惡性腫瘤與血栓馬軍

惡性腫瘤與血栓馬軍第1頁(yè)/共70頁(yè)

靜脈血栓與惡性腫瘤

1865年Trousseau即報(bào)道靜脈血栓出現(xiàn)于惡性腫瘤無(wú)癥狀時(shí)。1965年MDAnderson首先發(fā)現(xiàn)子宮頸癌術(shù)后發(fā)生PE。1982年MDAnderson開(kāi)始應(yīng)用肝素預(yù)防惡性腫瘤術(shù)后及化療后DVT和PE。第2頁(yè)/共70頁(yè)惡性腫瘤10～30%在疾病過(guò)程中發(fā)生各種類型血栓，腫瘤死因血栓占第二位。JAMA2005第3頁(yè)/共70頁(yè)血栓是惡性腫瘤患者的常見(jiàn)并發(fā)癥，以靜脈血栓為主，VTE發(fā)生率為2.74%～12.10%，死亡率增加2-8倍。MartinoMA,GynecolOncol2005,98第4頁(yè)/共70頁(yè)

PE和DVT發(fā)生率逐年上升，美國(guó)2007年統(tǒng)計(jì)上升了3倍,日本2008年統(tǒng)計(jì)上升了3.5倍。惡性腫瘤患者的PE和DVT比非腫瘤人群高出6倍。第5頁(yè)/共70頁(yè)

日本婦產(chǎn)科學(xué)會(huì)統(tǒng)計(jì)19912007年十五年中子宮切除患者PE增加了6.5倍，DVT增加了3.5倍。而惡性腫瘤患者的PE發(fā)生率為7倍，高出良性疾病16倍。~第6頁(yè)/共70頁(yè)惡性腫瘤相關(guān)血栓栓塞類型血栓類型比率%DVTPE游離血栓V炎4%

非細(xì)菌性血栓性心內(nèi)膜炎2%

門V血栓（PVT)3%DIC常見(jiàn)占90%第7頁(yè)/共70頁(yè)

臨床上易形成血栓的惡性腫瘤各種惡性腫瘤的血栓發(fā)生率有明顯不同。惡性腦腫瘤、卵巢惡性腫瘤、胰腺癌、大腸癌患者發(fā)生率最高，肺癌近年也有所增加,肝癌發(fā)生率最低。

日本ACCP資料10,2008第8頁(yè)/共70頁(yè)惡性腫瘤手術(shù)切除發(fā)生PE是非癌癥患者的3倍以上。子宮體癌、卵巢癌由于清除造成骨盆內(nèi)靜脈壓迫和擠壓易發(fā)生PE和DVT。第9頁(yè)/共70頁(yè)抗癌藥物

鉑類、烷化劑、蒽環(huán)類、紫杉類等細(xì)胞因子

GM-CSF，G-CSF，M-CSF，EPO,

TPO第10頁(yè)/共70頁(yè)中心靜脈導(dǎo)管由于金黃葡萄菌感染也易發(fā)生血栓。第11頁(yè)/共70頁(yè)病例，男，46歲，主要為低熱、咳血兩周。經(jīng)CT及支氣管鏡診斷為非小細(xì)胞肺癌（NSCLC)。給予健澤及順泊化療（GC方案）共進(jìn)行二個(gè)療程。停療后四天突然發(fā)生胸痛、呼吸困難。經(jīng)上呼吸機(jī)治療無(wú)效死亡。第12頁(yè)/共70頁(yè)第13頁(yè)/共70頁(yè)第14頁(yè)/共70頁(yè)

臨床診斷：化療后肺感染，左心衰竭。

第15頁(yè)/共70頁(yè)第16頁(yè)/共70頁(yè)第17頁(yè)/共70頁(yè)第18頁(yè)/共70頁(yè)

進(jìn)行局部解剖死因：肺靜脈栓塞。第19頁(yè)/共70頁(yè)

癌癥發(fā)生血栓基礎(chǔ)原因單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)的宿主細(xì)胞和癌細(xì)胞互相作用，釋放細(xì)胞因子，造成血管內(nèi)皮損傷而產(chǎn)生血栓。腫瘤細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞相互作用活化了血小板、X因子、Ⅶ因子，形成凝血活酶而產(chǎn)生血栓。

第20頁(yè)/共70頁(yè)腫瘤細(xì)胞表達(dá)組織因子促進(jìn)血栓形成。腺癌細(xì)胞的顆粒凝血活酶部分產(chǎn)生促進(jìn)X因子活化而易產(chǎn)生血栓。

第21頁(yè)/共70頁(yè)

癌癥對(duì)凝血的影響組織因子的表達(dá)凝血機(jī)制通路激活第22頁(yè)/共70頁(yè)凝血因子上調(diào)（Ⅷ因子、纖維蛋白原↑）血小板增多纖維蛋白溶解減弱第23頁(yè)/共70頁(yè)增加內(nèi)皮的致血栓性減少生理抑制物下調(diào)凝血酶調(diào)節(jié)蛋白第24頁(yè)/共70頁(yè)“高?！钡亩xVTE危險(xiǎn)評(píng)分≥4Points:

癌癥

3(ICDcodes)

曾患

VTE

3(ICDcodes)

易栓癥

3(FVLeiden;ACLA)

大手術(shù)

2(>60minutes)

臥床

1(‘bedrest’order)

高齡

4(>70years)

肥胖

1(BMI>29Kg/m2)HRT/OC

1(orderentry)KucheN,etal.NEnglJMed,2005;352第25頁(yè)/共70頁(yè)癌細(xì)胞和炎癥細(xì)胞的相互作用和血栓形成癌細(xì)胞炎癥性細(xì)胞因子(TNF-α,IL-1)血小板激活·凝集TF-FⅦa-FXa活化血管內(nèi)皮細(xì)胞活化TNF-α,IL-1白細(xì)胞堆積PARPAR纖維蛋白網(wǎng)凝血酶P-selectinIL-8vWF釋放PAR凝血酶和PAR活化第26頁(yè)/共70頁(yè)癌細(xì)胞和炎癥細(xì)胞的相互作用和血栓形成補(bǔ)體，PAF，LT，IL-8白細(xì)胞活化堆積補(bǔ)體活化凝血酶白三烯癌

CD11/CD18，VLA-4，SLX，L-selectinP-selectin，ICAM-1，ELAM-1，VCAM-1癌炎癥性細(xì)胞因子IL-1，TNF，IFN補(bǔ)體、活性酸素和微循環(huán)障礙游走血管內(nèi)皮細(xì)胞活化活化活性酶iNOS破壞血栓紅細(xì)胞破壞血紅素活性酸素第27頁(yè)/共70頁(yè)血管新生增殖因子血小板活化血管新生抑制因子血液凝固系統(tǒng)和血管增生F2F1+2aaATAT凝血酶凝血酶原

VEGFreceptor表達(dá)血管生成素產(chǎn)生（內(nèi)皮細(xì)胞）

VEGF游離（血小板）內(nèi)皮細(xì)胞的通透性增強(qiáng)血管平滑肌的PDGF，TGFb產(chǎn)生FibrinogenbFGF游離（內(nèi)皮細(xì)胞）

PA，PAI游離（內(nèi)皮細(xì)胞）

ProMMP2活化內(nèi)皮細(xì)胞的增殖基質(zhì)、基底膜的分解Fibrin

F1+2:prothrombinfragment1+2，F(xiàn)2:prothrombinfragment2，AT:antithrombin，aaAT:antianglogenicantithrombin(ThrombosisandCirculationVol13，p23，2005）凝血酶第28頁(yè)/共70頁(yè)血液血管新生Vol.18,No.10,2008CancercellMonocyte/M?FibrinClotDICDVTDIC/MOFMicrothrombiFormation→Microcirculation↓↓ATⅢ↓(Liver)TcellFibrinClotECsdamageFⅡaFⅡIL-6↑PAI-Ⅰ↑↑FXFXaFVFⅦFⅦaoxgenfreeradicalelastaseTM↓TF↑TF↑TF↑TM↓TF↑FXFⅡaFⅡFXaFVTFTFTFIL-1,TNFTFCancercellTFTFTFTumorantigenImmunecomplexG-CSF,TNFTFTFECsPMN第29頁(yè)/共70頁(yè)日本惡性腫瘤婦產(chǎn)外科手術(shù)和

術(shù)后發(fā)生肺栓塞（PE)的頻率（日本［2000～2004.4］）病例數(shù)（N）

發(fā)生病例數(shù)

(N)頻度（%）子宮體癌胰腺癌食道癌肺癌直腸癌胃癌大腸癌

1,421

78

745

102

3051,251

1,243

68

3

24

3

5

16

6

4.79

3.85

3.22

2.94

1.641.280.48最高高高高中中中第30頁(yè)/共70頁(yè)劉XX，女，43歲，卵巢癌，做卵巢及部分宮體切除，掃蕩盆腔淋巴結(jié)手術(shù)，術(shù)前血液學(xué)、凝血項(xiàng)及纖溶檢查正常。未進(jìn)行血栓預(yù)防治療。第31頁(yè)/共70頁(yè)術(shù)中順利，輸血400ml，血漿400ml，術(shù)后六小時(shí)清醒，在術(shù)后監(jiān)護(hù)室監(jiān)護(hù)，血壓、呼吸、心率、血?dú)?、血離子均正常，PT正常，APTT較對(duì)照縮短10”（12”），F(xiàn)DP724，蛋白C下降。第32頁(yè)/共70頁(yè)術(shù)后八小時(shí)病人突然出現(xiàn)煩躁不安，口渴，血壓40mmHg，心率160次/分，咳血,呼吸急促，血氧下降，立即給予上呼吸機(jī)、升壓藥、膠體，立即排胸片、CT、凝血項(xiàng)，PT、APTT縮短。第33頁(yè)/共70頁(yè)第34頁(yè)/共70頁(yè)第35頁(yè)/共70頁(yè)第36頁(yè)/共70頁(yè)第37頁(yè)/共70頁(yè)第38頁(yè)/共70頁(yè)診斷：肺栓塞？立即給予若寶思泰，肝素抗凝治療，病人未見(jiàn)好轉(zhuǎn)，大約搶救30分鐘后死亡。第39頁(yè)/共70頁(yè)第40頁(yè)/共70頁(yè)第41頁(yè)/共70頁(yè)病理：局部肺解剖診斷：肺栓塞所致心肺衰竭第42頁(yè)/共70頁(yè)消化系統(tǒng)癌癥患者發(fā)生頻率（未預(yù)防治療）文獻(xiàn)循證（%）循證（%）子宮體癌

食道癌

胃癌4.62

3.22

1.11

6.2

–

0.16

胰腺癌

結(jié)腸癌

直腸癌

肝囊癌

肝臟癌

3.85

0.57

1.55

–

–

5.8

1.63

2.78

2.5

0.91

合計(jì)

1.50

1.53第43頁(yè)/共70頁(yè)消化系統(tǒng)癌VTE主要病因血流滯留長(zhǎng)期臥床（術(shù)后、再發(fā)時(shí)）腹水所致血管壓迫血管內(nèi)皮細(xì)胞障礙抗癌劑治療、放射線治療血管新生抑制劑手術(shù)、廓清操作癌細(xì)胞所致血管內(nèi)皮細(xì)胞的抗血栓性能低下凝血系統(tǒng)亢進(jìn)術(shù)后的高凝狀態(tài)癌細(xì)胞使血小板的激活

Tumorprocoagulant(tissuefactor等）細(xì)胞因子（Ⅱ-1，TNF，VEGF）第44頁(yè)/共70頁(yè)各種惡性腫瘤患者VTE比例患者特點(diǎn)危險(xiǎn)評(píng)分子宮體癌卵巢癌胃癌胰腺癌2肺淋巴瘤1睪丸癌1血小板計(jì)數(shù)≥350×109/L

1血紅蛋白<100g/L

1白細(xì)胞計(jì)數(shù)>11×109/L

1體重指數(shù)≥35Kg/m2

1AdaptedfromKhorana,etal.Blood2008,111:4902-4907第45頁(yè)/共70頁(yè)急性靜脈血栓栓塞（VTE）深靜脈血栓(DVT)

肺

栓

塞(PE)第46頁(yè)/共70頁(yè)確診血栓形成的治療腫瘤患者一旦發(fā)生血栓，其治療上與普通的血栓治療相比存在以下特殊性：（1）惡性腫瘤并發(fā)血栓形成如果應(yīng)用溶栓治療，可能增加腫瘤細(xì)胞發(fā)生侵襲和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，需十分慎重；（2）惡性腫瘤病灶處易發(fā)生出血，如進(jìn)行抗凝治療，發(fā)生出血的可能性將增大，因此抗凝治療需加強(qiáng)實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)；第47頁(yè)/共70頁(yè)（3）化療藥物對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞造成損害，可能進(jìn)一步加劇血栓形成，因而腫瘤患者在治療原發(fā)病的同時(shí)也應(yīng)兼顧血栓的治療；（4）腫瘤患者呈持續(xù)性高凝狀態(tài)，血栓易復(fù)發(fā)，其抗凝治療需長(zhǎng)期維持。第48頁(yè)/共70頁(yè)（1）上肢DVT：沒(méi)有抗凝治療禁忌證者，首先考慮抗凝治療，巨大DVT可考慮導(dǎo)管內(nèi)溶栓，如有抗凝治療禁忌證者，則應(yīng)解除禁忌證后或出現(xiàn)DVT進(jìn)展時(shí)進(jìn)行溶栓治療，并應(yīng)重新評(píng)估抗凝治療的風(fēng)險(xiǎn)和利益。第49頁(yè)/共70頁(yè)（2）小腿DVT:無(wú)抗凝治療禁忌證者，抗凝治療；有抗凝治療禁忌證者，根據(jù)DVT發(fā)生1周內(nèi)的進(jìn)展情況，無(wú)進(jìn)展者，可繼續(xù)觀察，有進(jìn)展者如不存在抗凝治療禁忌證，應(yīng)進(jìn)行抗凝治療，有進(jìn)展者而又存在抗凝治療禁忌證的，則要考慮放置下腔靜脈濾器（ⅣC）。第50頁(yè)/共70頁(yè)（3）上腔靜脈和（或）盆腔、髂、下腔靜脈和（或）腘、股靜脈：無(wú)抗凝治療禁忌證者，進(jìn)行抗凝治療，巨大DVT可應(yīng)用導(dǎo)管內(nèi)溶栓治療；有抗凝治療禁忌證者，應(yīng)積極放置下腔靜脈濾器（ⅣC），而后，如抗凝治療禁忌證消除，應(yīng)進(jìn)行抗凝治療，如抗凝治療禁忌證持續(xù)存在，再根據(jù)臨床狀況判斷進(jìn)一步治療。第51頁(yè)/共70頁(yè)VTE治療指南（AHS2008年12月）

起始治療

皮下注射肝素

逐與VK拮抗劑重疊

再過(guò)渡到二級(jí)預(yù)防治療

通常需治療3-12個(gè)月。

低分子量肝素未級(jí)分肝素磺達(dá)肝癸鈉（安卓）第52頁(yè)/共70頁(yè)NCCN2008年指南推薦的腫瘤并發(fā)血栓的藥物及治療方法用法安法明(dalteparin)依諾肝素（enoxaparine)亭扎肝素（tinzaparin)普通肝素（unfractionatedheparin)戊聚糖鈉（foudaparinux)每12h1次，100U/kg，皮下注射每12h1次，1mg/kg，皮下注射175U/(kg·h)，皮下注射首劑量80U/kg，以后為18U/(kg·h)，皮下注射5mg/d(<50kg體重）或7.5mg/d(50~100kg體重）或10mg/d(>100kg體重），皮下注射第53頁(yè)/共70頁(yè)VTE抗凝治療的監(jiān)測(cè)（1）應(yīng)用普通肝素時(shí)：血小板計(jì)數(shù)<50×109/L時(shí)需停用肝素或輸注血小板；抗凝血酶活性（AT:A)測(cè)定維持AT:A在80%以上。（2）應(yīng)用LMWHs時(shí)：APTT、PT、抗凝血酶復(fù)合物（TAT）等試驗(yàn)與LMWH的劑量、臨床療效和血栓形成之間均無(wú)明顯相關(guān)性，一般無(wú)需進(jìn)行監(jiān)測(cè)；可監(jiān)測(cè)heptest、抗因子X(jué)a活性。第54頁(yè)/共70頁(yè)（3）華法林治療監(jiān)測(cè)方案：維持NR在2.0～3.0，第1～3天應(yīng)每日監(jiān)測(cè)至NR達(dá)治療范圍，應(yīng)用第1周時(shí)每周應(yīng)監(jiān)測(cè)3次，第2周時(shí)每周監(jiān)測(cè)2次；至華法林治療第3周后，應(yīng)每周監(jiān)測(cè)1次，共4周；以后再改為每2周1次，共2個(gè)月，最后維持每個(gè)月監(jiān)測(cè)1次即可。第55頁(yè)/共70頁(yè)新的抗凝血藥的藥代動(dòng)力學(xué)特性藥物代謝半衰期劑量監(jiān)測(cè)阿加曲班100%肝45min0.75μg/kg/min

1.5-3.baselinePTT

比伐盧定75%蛋白25min0.125mg/kgbolus1.5-2.5.baselinePTT25%腎水解0.125mg/kg/hr磺達(dá)肝癸鈉100%腎18hrs0.1mg/kgoncedaily

0.5-1mg/L4hourspost-dose

第56頁(yè)/共70頁(yè)不同腫瘤或不同治療方式的血栓發(fā)生率血栓發(fā)生率（%）惡性腦膜瘤（n=75）24.0宮頸癌（n=75）（DDP+EPO+放療）22.6前列腺癌（n=30）17.0宮頸癌（n=53）（DDP+EPO+放療）13.0卵巢癌（n=47）10.6生殖細(xì)胞腫瘤（n=179）8.4非霍奇金淋巴瘤（n=93）6.6霍奇金?。╪=177)6.0肺癌（n=537）4.4宮頸癌（n=72）（DDP+放療）2.7

注：上述腫瘤患者皆為接受化療者第57頁(yè)/共70頁(yè)最常見(jiàn)的血栓及其診斷的實(shí)驗(yàn)室研究血栓實(shí)驗(yàn)一線檢查因子ⅤLeiden突變PCR或凝血試驗(yàn)篩查凝血酶原突變20210PCR

抗凝血酶缺乏癥顯色或凝血試驗(yàn)蛋白C缺乏顯色或凝血試驗(yàn)

蛋白S缺乏凝血試驗(yàn)或游離和總蛋白

S抗原的免疫吸附試驗(yàn)高同型半胱氨酸血癥空腹同型半胱氨酸高脂蛋白（a）酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)抗磷脂抗體磷脂為基礎(chǔ)的凝血試驗(yàn)，（PTT、DRVVT或者StaclotLA）使用外源性磷脂驗(yàn)證試驗(yàn)的抗體酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法檢測(cè)針對(duì)心臟和β2糖蛋白的IgG及IgM

因子Ⅷ增高一步凝血試驗(yàn)，顯色法二線檢查*纖維蛋白原異常血癥凝血試驗(yàn)（Clauss法），免疫監(jiān)測(cè)，凝血酶時(shí)間

因子Ⅸ、Ⅺ增高一步凝血試驗(yàn)*如果高度懷疑易栓癥且一線檢查正常第58頁(yè)/共70頁(yè)癌癥手術(shù)患者治療計(jì)劃高齡女性患者進(jìn)行骨盆內(nèi)手術(shù)后易發(fā)生血栓。肝素在癌癥術(shù)后預(yù)防血栓治療發(fā)生PE減少。低分子肝素和肝素預(yù)防同樣有預(yù)防血栓的作用。第59頁(yè)/共70頁(yè)子宮體癌及卵巢癌患者術(shù)前及術(shù)后可應(yīng)用肝素一日三次或一日二次，兩者無(wú)差別。第60頁(yè)/共70頁(yè)一般癌癥外科手術(shù)可給予低分子肝素5000單位，一日一次即可以。2500單位也有效。第61頁(yè)/共70頁(yè)婦科領(lǐng)域靜脈血栓癥預(yù)防指南婦產(chǎn)科領(lǐng)域預(yù)防法低危險(xiǎn)度30分以內(nèi)的小手術(shù)早期離床、積極活動(dòng)中危險(xiǎn)度激素療法中患者良性疾患手術(shù)（開(kāi)腹，腹腔鏡）彈力襪（ES)間歇性空氣壓迫法（IPC）高危險(xiǎn)度骨盆內(nèi)惡性腫瘤根治術(shù)靜脈血栓塞栓癥或者既往有血栓性因素的良性疾患手術(shù)肝素或低分子肝素（LDH)最高危險(xiǎn)度靜脈血栓栓塞癥血栓性因素的惡性腫瘤手術(shù)IPC+LDH或ES+LDH第62頁(yè)/共70頁(yè)關(guān)于日本癥狀性肺塞栓癥·致死性肺塞栓癥的頻度（未預(yù)防治療）癥狀性肺塞栓癥（%）致死性肺塞栓癥（%）婦產(chǎn)科領(lǐng)域胸部外科領(lǐng)域腹部外科領(lǐng)域胸·腹部外科領(lǐng)域

3.721.150.320.18

1.10.340.030.07第63頁(yè)/共70頁(yè)惡性腫瘤化療后預(yù)防VTE指南腦、脊髓手術(shù)和出血有活動(dòng)性出血血小板減少（<50×109/L）血小板功能低下近期大手術(shù)（有出血可能）凝血障礙硬膜外麻醉NOYES肝素

5000IUSC3次/日低分子肝素

5000IUSC/日IPCES第64頁(yè)/共70頁(yè)術(shù)后、化療后VTE初次治療指南術(shù)后出血腦出血血小板（<50×109/L)血小板功能低下凝血功能低下