婦科腫瘤標志物的臨床應(yīng)用

腫瘤標志物的定義腫瘤標志物（tumormarkers,TM）

是指在腫瘤發(fā)生和增殖過程中，由腫瘤細胞合成、釋放，或者是宿主對腫瘤反應(yīng)產(chǎn)生的一類生化物質(zhì)。在血液、體液及組織中腫瘤標志物的定量或定性檢測可以作為腫瘤篩查、鑒別診斷、治療后病情監(jiān)測及預(yù)后判斷的標志與依據(jù)。*現(xiàn)在是1頁\一共有39頁\編輯于星期三婦科腫瘤標志物的分類一、按腫瘤標志物的來源與檢測：有胎兒胎盤蛋白、糖蛋白相關(guān)抗原、激素、激素受體、酶及同工酶、癌基因及其產(chǎn)物等。二、按不同婦科腫瘤相關(guān)的腫瘤標志物：如滋養(yǎng)細胞腫瘤、卵巢腫瘤、子宮內(nèi)膜癌及子宮頸癌等。*現(xiàn)在是2頁\一共有39頁\編輯于星期三胚胎、胎盤性腫瘤標志物

當組織發(fā)生癌變后，胚胎或胎盤時產(chǎn)生的物質(zhì)又可重新表達，故可作為腫瘤標志物。常用的有甲胎蛋白(AFP)、癌胚抗原(CEA)、絨毛膜促性腺激素(hCG)、妊娠性糖蛋白(SP1)及堿性胎蛋白(basicfetoprotein,BFP)。AFP是卵巢內(nèi)胚竇瘤及含有內(nèi)胚竇瘤成分的生殖細胞腫瘤標志物。CEA在卵巢粘液性囊腺癌、宮頸粘液性腺癌可以升高。hCG、SP1在滋養(yǎng)葉細胞腫瘤的診斷、治療及隨訪中具有重要意義。hCG還是原發(fā)卵巢絨癌以及卵巢混合性生殖細胞腫瘤標志物。

*現(xiàn)在是3頁\一共有39頁\編輯于星期三糖鏈抗原腫瘤標志物

糖鏈有糖脂及糖蛋白兩大類，婦科常用的糖鏈抗原為糖蛋白，如CA125、CA19-9、CA54/61、CA15-3、OCA(ovariancancerantigen)、OCAA(ovariancystadenocarcinomaassociatedantigen)、鱗狀細胞癌抗原(squamouscellcarcinomaantigen,SCCA)、NB/70K及人乳脂球蛋白抗原(humanmilkfatglobin,HMFG2)。*現(xiàn)在是4頁\一共有39頁\編輯于星期三酶及同功酶腫瘤標志物

婦科常用酶標志物有堿性磷酸酶(alkalinephosphatase,ALP)、酸性磷酸酶(acidphosphatase,ACP)、乳酸脫氫酶(lactatedehydrogenase,LDH)、谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶(glutathiones-transferase,GST)、核糖核酸酶(ribonuclease,Rnase)、神經(jīng)元特異性烯醇酶(neuron-specificenolase,NSE)等。*現(xiàn)在是5頁\一共有39頁\編輯于星期三激素及激素受體腫瘤標志物腫瘤分泌的激素有原位激素及異位激素。

分泌原位激素的婦科腫瘤主要有卵巢特異性間質(zhì)細胞腫瘤，包括分泌雌激素的卵泡膜細胞瘤、顆粒細胞瘤以及分泌雄激素的Sertoli-Leydig細胞瘤。異位激素主要有宮頸小細胞癌分泌的促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)，子宮肌瘤分泌的促紅細胞生成素。

*現(xiàn)在是6頁\一共有39頁\編輯于星期三激素受體：

常用的激素受體有雌激素受體(ER)及孕激素受體(PR)，雌激素受體及孕激素受體可作為分化好、對激素治療敏感的子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、乳腺癌的指標。

*現(xiàn)在是7頁\一共有39頁\編輯于星期三腫瘤相關(guān)物質(zhì)標志物

脂類唾液酸：可用作卵巢腺癌的標志物，與CA125聯(lián)合應(yīng)用效果較好。

組織多肽抗原：是廣譜性的腫瘤增殖標志物，在卵巢癌、乳腺癌、消化道腫瘤、胰腺癌、肺癌均可升高。

免疫抑制酸性蛋白：為卵巢癌及宮頸癌的標志物。*現(xiàn)在是8頁\一共有39頁\編輯于星期三病毒標志物

人乳頭瘤病毒（HPV）：HPV與宮頸癌的發(fā)生有關(guān)，其中以HPV16、18、31、33、35與CIN及宮頸癌的關(guān)系最為密切。

皰疹病毒（HSV）其它病毒*現(xiàn)在是9頁\一共有39頁\編輯于星期三生長因子

表皮生長因子(epidermalgrowthfactor,EGF)轉(zhuǎn)化生長因子(transforminggrowthfactor,TGF)成纖維細胞生長因子(fibroblasticgrowthfactor,FGF)胰島素樣生長因子(insulin-likegrowthfactor,IGF)*現(xiàn)在是10頁\一共有39頁\編輯于星期三基因標志物

腫瘤的基因標志物包括癌基因、抑癌基因及其表達產(chǎn)物。

癌基因只有經(jīng)過激活以后才變成致癌基因，癌基因的激活方式主要有基因突變、基因擴增和重排。

抑癌基因通過基因缺失、突變而失去正常的抑癌功能。*現(xiàn)在是11頁\一共有39頁\編輯于星期三腫瘤標志物的功能與作用普查診斷處理及預(yù)后監(jiān)測*現(xiàn)在是12頁\一共有39頁\編輯于星期三普查用于普查的標志物應(yīng)有癌瘤特異性和高度敏感性及有效的陽性預(yù)測值，并且方法與費用易于被接受和實施。因此一個理想的標志物不僅要表明腫瘤的存在，也能提示其所在部位。然而一般的TM不適宜對無癥狀的人群進行普查。但某些TM可用于高危人群的普查。如在乙型肝炎表面抗原(HBsAg)攜帶者和肝硬化患者中檢測甲胎蛋白（AFP）。

*現(xiàn)在是13頁\一共有39頁\編輯于星期三用TM進行普查應(yīng)考慮下列原則

（1）應(yīng)十分清楚該腫瘤的發(fā)病率;（2）該腫瘤標志物應(yīng)能檢測早期腫瘤;（3）該腫瘤的早期治療應(yīng)比晚期治療更經(jīng)濟有效;（4）測定方法的靈敏度、特異性和重復性良好;（5）普查所需費用能被接受。*現(xiàn)在是14頁\一共有39頁\編輯于星期三診斷

一個適用的腫瘤標志物，可以用于解釋癥狀，判斷腫瘤的存在，或除外癌瘤及鑒別診斷。

由于TM無足夠的靈敏度，不能排除假陰性結(jié)果，同時還有假陽性的可能，因此，通常不能單憑TM進行確診。但AFP、β-人絨毛膜促性腺激素（HCG）等有助于確診。

*現(xiàn)在是15頁\一共有39頁\編輯于星期三處理及預(yù)后

腫瘤標志物作為治療干預(yù)的重要指標，手術(shù)或放療、化療后是否繼續(xù)治療，以及亞臨床疾病時的治療選擇。也是預(yù)測治療效果的重要指標。如卵巢癌腫瘤細胞減滅術(shù)后4周血清CA125水平下降不滿意(不及術(shù)前50%)，或術(shù)后2月未降至正常，均提示預(yù)后不良。*現(xiàn)在是16頁\一共有39頁\編輯于星期三療效監(jiān)測

TM最重要的價值，是能明確手術(shù)、放療或藥物治療是否有效。有的TM可反映腫瘤殘存量，這種定量關(guān)系十分重要。

用HCG監(jiān)測絨毛膜癌的療效、檢測抗藥性和推斷“零腫瘤細胞”(檢測極限以下)，以決定何時停止治療。*現(xiàn)在是17頁\一共有39頁\編輯于星期三TM評價療效的指標

Beastall等提出的方案：無效：TM濃度與治療前相比下降＜50%；改善：TM濃度與治療前相比下降＞50%；有效：TM濃度與治療前相比下降＞90%；顯效：TM濃度下降至非惡性腫瘤的參考值內(nèi)。*現(xiàn)在是18頁\一共有39頁\編輯于星期三推薦腫瘤病人監(jiān)測參考時間表*現(xiàn)在是19頁\一共有39頁\編輯于星期三如何判斷一個理想的腫瘤標志物

⑴靈敏度100%；⑵特異性100%；⑶器官特異性；⑷與腫瘤的大小或分期有關(guān)；⑸與預(yù)后有關(guān)；⑹監(jiān)測腫瘤的復發(fā);

⑺可靠的預(yù)測價值

。

然而目前所應(yīng)用的腫瘤標志物均未達到上述要求，但如正確合理使用，仍有很大臨床價值，關(guān)鍵是要正確評價腫瘤標志物檢測的臨床意義。*現(xiàn)在是20頁\一共有39頁\編輯于星期三理想的腫瘤標志物關(guān)鍵性標準只從腫瘤組織內(nèi)釋放能及早檢測具有器官特異性能特異性給出腫瘤類型(大小/分期)靈敏度陽性/陰性預(yù)見值特異性精密度理想的腫瘤標志物:PSA(ProstateSpecificAntigen)*現(xiàn)在是21頁\一共有39頁\編輯于星期三CA125診斷卵巢癌的評價

評價指標評價參數(shù)>35U/L>65U/L>194U/L敏感性100%93%80%特異性60%80%95%陽性預(yù)測值33%48%75%*現(xiàn)在是22頁\一共有39頁\編輯于星期三常用婦科腫瘤標志物

TM腫瘤組織來源β-hCG滋養(yǎng)細胞腫瘤，某些生殖細胞腫瘤AFP生殖細胞腫瘤，肝癌estrogen顆粒細胞、泡膜細胞瘤testosteroneSertoli-Leyding細胞瘤CA125、CA15-3卵巢及其他腺癌，卵巢癌?乳癌?子宮內(nèi)膜癌CEA腸癌乳癌卵巢粘液性癌LASA卵巢癌子宮頸及子宮內(nèi)膜癌SCCA子宮頸癌外陰癌OSA卵巢癌*現(xiàn)在是23頁\一共有39頁\編輯于星期三預(yù)示無殘瘤腫瘤1.監(jiān)測卵巢癌病人的治療。2.結(jié)合其他臨床方法，檢測病人CA125的值，用于監(jiān)測卵巢癌病人的治療。臨床應(yīng)用:CA125

CUT-OFFvalue:35U/mL預(yù)示有殘留腫瘤CA125assayvalues用于卵巢癌婦女患者進行一線治療的依據(jù)預(yù)示無殘瘤腫瘤*現(xiàn)在是24頁\一共有39頁\編輯于星期三CA125是現(xiàn)今研究與應(yīng)用最多的婦科腫瘤標志物，是卵巢非粘液性上皮癌的重要標志，敏感性為80%～96.7%，特異性為75%～89%。但尚難用于篩查和早期診斷，Ⅰ期卵巢癌僅有一半病人不正常。在婦科腫瘤中，子宮內(nèi)膜癌的敏感性差別較大，從11%到90%，差別與期別、分級的關(guān)系尚不明確。此外，子宮內(nèi)膜異位癥患者平均CA125水平在80kU/L左右。約1%的健康婦女、3%的良性卵巢疾患、6%的非腫瘤者(早孕、炎癥、結(jié)核等)均可使血清CA

125升高。

*現(xiàn)在是25頁\一共有39頁\編輯于星期三預(yù)示有殘留分化的腫瘤CA15-3assayvalues所測值用于乳腺癌婦女患者一線治療的情況和監(jiān)測.預(yù)示情況轉(zhuǎn)好或無殘留腫瘤

協(xié)助管理II期和III期乳腺癌病人結(jié)合其他臨床方法，檢測病人CA153的值，用于監(jiān)測乳腺癌病人的治療臨床應(yīng)用:CA15-3CUT-OFFvalue:31.33U/mL*現(xiàn)在是26頁\一共有39頁\編輯于星期三

乳腺癌患者30%~50%CA15-3增高，出現(xiàn)轉(zhuǎn)移者增高可達80%，CA15-3>100U/ml可認為有轉(zhuǎn)移可能。有報道在120例乳腺癌術(shù)后無復發(fā)病例中CA15-3真陰性為98%，而進展期乳腺癌CA15-3陽性率為70%。*現(xiàn)在是27頁\一共有39頁\編輯于星期三幫助選擇治療類型:

每3個月患者血清SCC值可幫助決定選擇放射療法或手術(shù)治療預(yù)后價值:

在診斷IB和IIA期的腫瘤時，如果SCCAg的值高，那么復發(fā)的風險就增高3倍，這和腫瘤的直徑、分級和淋巴轉(zhuǎn)移無關(guān).

治療前高SCC值可作為高風險患者選擇輔助治療的依據(jù).監(jiān)測/復發(fā):

血清SCC的值可監(jiān)測治療的有效性。2次連續(xù)的SCC升高預(yù)示76%的腫瘤惡化或復發(fā).

SCC是我們所能得到的較少的一種子宮頸癌抗原標志物，37%～90%的子宮頸癌患者血清SCC升高，且和癌的分期呈正相關(guān)。亦可作為無癌、癌前病變(CIN)及浸潤癌判斷之參考。

臨床應(yīng)用：SCC（鱗狀細胞癌抗原）有80%-90%宮頸癌為鱗狀細胞癌*現(xiàn)在是28頁\一共有39頁\編輯于星期三

EGTMGuidelines

歐洲腫瘤標志物專家組對宮頸癌的

指南和推薦

EGTM=EuropeanGrouponTumorMarkers歐州腫瘤標志物專家組

對于鱗狀細胞癌，

SCCisthemarkerofchoice!Basedoncurrentlyavailableevidence,theuseofCEA,TPA,CYFRA21.1,hCG,hCG?cfforcervicalcancerisnotrecommended.*現(xiàn)在是29頁\一共有39頁\編輯于星期三臨床應(yīng)用：HPV

與宮頸癌相關(guān)的高危HPV有13中：16，18，31，33，35，39，45，51，52，56，58，59，68。HPV52、58在中國婦女的檢出率比較高。高危型引起宮頸癌及宮頸上皮內(nèi)高度病變。HPV16型在宮頸鱗狀上皮細胞癌（51%）占主要地位；18型在宮頸腺狀上皮細胞癌（56）和腺鱗細胞癌（39%）中占主要地位。*現(xiàn)在是30頁\一共有39頁\編輯于星期三腫瘤標志物測定的影響因素

體內(nèi)因素：肝、腎功能異常和膽汁淤滯等均可造成TM濃度增高，如CEA、AFP。風濕病時CA19-9濃度可增高。強烈的治療作用(手術(shù)、放療、化療)和連續(xù)的細胞死亡、腫瘤部位供血障礙等均可導致TM濃度變化。某些藥物會影響TM的濃度，如前列腺癌抗雄激素治療可抑制PSA產(chǎn)生。另外，已發(fā)現(xiàn)屢次進行直腸檢查后，PSA和PAP值可升高，因此采血前不應(yīng)進行直腸檢查。

*現(xiàn)在是31頁\一共有39頁\編輯于星期三體外因素：

血清是測定腫瘤標志物最常用的樣品，但由于血液的稀釋作用，檢測的陽性率有一定的局限性，若能直接收集腫瘤組織或其附近組織分泌的體液進行測定，可提高檢測靈敏度和特異性。例如，經(jīng)內(nèi)窺鏡采集胰液測定CA19-9、CA72-4含量，可明顯提高胰腺癌的檢出率。同樣，如用乳汁作為CA15-3和CEA的測定樣品，則乳腺癌的陽性檢出率也比用血樣品大大提高。

*現(xiàn)在是32頁\一共有39頁\編輯于星期三

其它因素：

汗液、唾液和其他體液中均含有鱗狀上皮細胞癌抗原(SCC)，因此，檢測SCC抗原時，如污染上述體液可造成假性升高結(jié)果。紅細胞、漿細胞和血小板中存在神經(jīng)特異性烯醇化酶(NSE)，因此樣本在離心前放置一段時間(60～90min)，血液中NSE濃度可能增高。另外，血清保存于室溫中，PAP可因抗原不穩(wěn)定而在幾小時內(nèi)降解。有些TM如CA15-3對蛋白酶和神經(jīng)酰胺酶很敏感，因此，血清樣本應(yīng)避免微生物污染，以免影響測定結(jié)果。*現(xiàn)在是33頁\一共有39頁\編輯于星期三腫瘤標志物的合理應(yīng)用及注意事項動態(tài)記錄TM的濃度變化

TM測定的臨床價值在于動態(tài)觀察，有時即使在參考值范圍內(nèi)的濃度變化，可能也是有價值的。某些腫瘤如術(shù)后CEA濃度快速增高(每6個月＞4μg/L)表示骨和肝轉(zhuǎn)移，而術(shù)后CEA濃度緩慢增加(每6個月2～4μg/L)表示腦、軟組織和皮膚轉(zhuǎn)移。因此，每個患者總有最佳的自身對照。但為了保證結(jié)果的可靠性，當測得的TM濃度增加時，應(yīng)在短期內(nèi)(14～30d)進行重復測定。

*現(xiàn)在是34頁\一共有39頁\編輯于星期三定期測定TM濃度:應(yīng)根據(jù)不同的患者，不同的腫瘤制定不同的測定時間表。一般而言，治療前應(yīng)測定每個患者TM的原始值，治療后第1～2年，應(yīng)每月測定(測定時間應(yīng)根據(jù)TM的半衰期，通常在2～14d完成)，至TM濃度明顯下降后，每3個月測定1次。第3～5年，應(yīng)每年測定1～2次。第6年