心房顫動抗凝治療策略

背景知識房顫是卒中的獨立危險因素

Wolfetal.1991Riskratio4.8第一頁，共51頁。背景知識房顫患者卒中發(fā)生風(fēng)險隨年齡增長驟增Framingham心臟病研究(N=5,070)Wolfetal.Stroke1991第二頁，共51頁。背景知識年卒中率與房顫類型無關(guān)JAmCollCardiol2000;35:183第三頁，共51頁。背景知識有癥狀/無癥狀A(yù)F死亡率和臨床事件發(fā)生率相當(dāng)臨床事件：死亡、致殘性卒中、CNS出血、心臟驟停AmHeartJ2005;149:657第四頁，共51頁。背景知識房顫使卒中的死亡率增加1倍第五頁，共51頁。背景知識房顫導(dǎo)致卒中致殘率顯著增加

Linetal.stroke1996第六頁，共51頁。背景知識房顫顯著增加卒中復(fù)發(fā)的危險

Marinietal.stroke2005;

Penadoetal.AmJMed2003第七頁，共51頁?？鼓委熓欠款澒芾淼氖滓呗訡ammAJ,etal.EurHeartJ.2010;31(1):2369-2429合并疾病的“上游”治療抗凝節(jié)律控制

抗心律失常藥物消融AF首次記錄無癥狀陣發(fā)性持續(xù)性長期持續(xù)性永久性心臟復(fù)律第八頁，共51頁。CHADS2可用于評估房顫患者的卒中風(fēng)險DatafromGageBFetal.JAMA2001;285:2864–70各點分值范圍=95%CI卒中年發(fā)生率(%)CHADS2

評分3002345605101520251評分得分越高，相應(yīng)的卒中年發(fā)生率就越高第九頁，共51頁。背景知識患者卒中或體循環(huán)栓塞風(fēng)險評估CHADS2評分慢性心衰或左室功能不全EF<40%（1分）高血壓（1分）年齡≥75歲（1分）糖尿?。?分）腦卒中/TIA/體循環(huán)栓塞（2分）卒中或體循環(huán)栓塞風(fēng)險0分–低危(1.2-3.0strokesper100patientyears)1-2分–中危(2.8-4.0strokesper100patientyears)>3分–高危(5.9-18.2strokesper100patientyears)建議CHADS2評分≥2,建議口服抗凝藥，如華法林（INR:2-3）CHADS2評分<2,CHADS2-VASc評分進一步評估第十頁，共51頁。背景知識患者卒中或體循環(huán)栓塞風(fēng)險評估CHADS2-VAS評分慢性心衰或左室功能不全EF<40%（1分）高血壓（1分）年齡≥75歲（2分）糖尿?。?分）腦卒中/TIA/體循環(huán)栓塞（2分）血管疾病（1分）年齡在65-74歲（1分）女性（1分）建議CHADS2-VAS評分≥2分，建議口服抗凝藥CHADS2-VAS評分=1分，建議口服抗凝藥或阿司匹林CHADS2-VAS評分=0分，建議服用阿司匹林或不服用任何抗凝藥第十一頁，共51頁。背景知識患者出血風(fēng)險評估HASBLED評分

高血壓：SBP>160mmHg（1分）肝功能不全：慢性肝病史或ALT、AST

≥正常上限3倍（1分）腎功能不全：透析、腎移植后、Cr

≥200μmol/L（1分）腦卒中（1分）出血史（1分）INR不穩(wěn)定（1分）老齡（>65歲）（1分）嗜酒（1分）藥物（正在使用抗血小板藥物或非甾體類消炎藥）（1分）提示HASBLED評分≥3分，提示患者為出血高風(fēng)險者

第十二頁，共51頁。2012年AHA/ASA非瓣膜性AF患者

口服抗凝治療預(yù)防卒中推薦推薦推薦級別證據(jù)級別對于有陣發(fā)性或永久性AF的缺血性卒中或TIA患者，推薦使用維生素K拮抗劑進行抗凝治療(INR目標(biāo)值2.5；范圍2.0-3.0)IA對于不能服用口服抗凝藥者，推薦單獨使用阿司匹林IA氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林與華法林的出血風(fēng)險相似，因此不推薦用于有華法林出血禁忌證的患者ⅢB適合用于非瓣膜性房顫患者的卒中一級預(yù)防和二級預(yù)防的藥物：華法林IA達比加群IB阿哌沙班

IB利伐沙班IIaBFurieKLetal.Stroke.2012;43:3442-3453第十三頁，共51頁。2012ESCAF指南更新

新型口服抗凝藥物推薦*尚未批準;BID=一天兩次;INR=國際標(biāo)準化比值;NOAC=新型口服抗凝藥;

VKA=vitaminKantagonist;CammAJetal.EurHeartJdoi:10.1093/eurheartj/ehs253推薦推薦級別證據(jù)級別當(dāng)AF患者因為難以將INR維持在治療范圍，出現(xiàn)VKA的副作用或者無法監(jiān)測INR，導(dǎo)致無法使用經(jīng)劑量調(diào)整的VKA(INR2–3)時,推薦給予以下新型口服抗凝藥物:直接凝血酶抑制劑(達比加群);或口服Xa因子抑制劑(如：利伐沙班、阿哌沙班*)IB基于患者的臨床凈獲益，與劑量調(diào)整的VKA(INR2–3)相比，大部分非瓣膜性房顫患者應(yīng)該優(yōu)先考慮以下新型口服抗凝藥物：直接凝血酶抑制劑(達比加群);或口服Xa因子抑制劑(如：利伐沙班、阿哌沙班*)IIaA第十四頁，共51頁。實線：最佳選擇虛線：替代選擇2012年ESC指南更新：抗凝選擇ASA＋氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療或單用ASA抗血小板治療有效性有限，故應(yīng)只考慮用于拒絕接受OAC治療或者由于非出血原因而不耐受OAC治療的患者。如果患者有OAC或抗血小板治療的禁忌征，可以考慮左心耳封堵或切除是房顫瓣膜性房顫*年齡<65歲、孤立性房顫(包括女性)評估卒中風(fēng)險（CHA2DS2-VASc評分）無抗栓治療新型口服抗凝藥VKA01否(如：非瓣膜性)是否口服抗凝治療評估出血風(fēng)險(HAS-BLED評分)

結(jié)合患者的特征≥2CammAJetal.EurHeartJdoi:10.1093/eurheartj/ehs253第十五頁，共51頁。2014AHA/ACC/HRS房顫指南:

四大更新推薦1、采用栓塞風(fēng)險分層方法CHA2DS2-VASc評分來評估患者的卒中風(fēng)險2、ASA在卒中預(yù)防中的地位被削弱3、

推薦三種新型抗凝藥物（達比加群、利伐沙班、阿哌沙班）用于非瓣膜性房顫的抗凝治療4、

射頻消融在房顫治療中的地位上升ASA=乙酰水楊酸JanuaryCTetal.Circulation2014;doi:10.1161/CIR.0000000000000041“除SPAF-1試驗以外，沒有研究顯示ASA單藥治療在房顫患者的卒中預(yù)防中有任何益處

”以往華法林是唯一被推薦的抗凝藥第十六頁，共51頁。房顫治療與卒中預(yù)防---中國在行動2011《老年人心房顫動的診治中國專家建議》

中華醫(yī)學(xué)會老年醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會122012《心房顫動：目前的認識和專家建議》

中華醫(yī)學(xué)會心電生理和起搏學(xué)分會122012《房顫患者抗凝藥物治療中國專家共識》

中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會、

中華醫(yī)學(xué)會心電生理和起搏學(xué)分會、

中

國老年病學(xué)會心腦血管病專業(yè)委員會、

中國生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)會心律分會、

中國醫(yī)師協(xié)會循證醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會、

中國房顫聯(lián)盟聯(lián)合

2013中國房顫聯(lián)盟成立，設(shè)立“中國房顫日”中華老年醫(yī)學(xué)雜志.2011;30(11):894-908中華心律失常學(xué)雜志.2012;16(4):246-289中華內(nèi)科雜志.2012;51(11):916-921第十七頁，共51頁。心房顫動抗凝治療中國專家共識旨在促進與規(guī)范房顫患者的抗凝治療降低卒中等血栓栓塞性并發(fā)癥的發(fā)生率中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會中國老年學(xué)學(xué)會心腦血管病專業(yè)委員會中國生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)會心律分會中國醫(yī)師協(xié)會循證醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會心律失常聯(lián)盟（中國）中華醫(yī)學(xué)會心電生理和起搏學(xué)分會CHADS2評分風(fēng)險分層預(yù)防策略≥2高危OAC1中危OAC>ASA0低危無需治療>ASA第十八頁，共51頁。房顫抗凝治療藥物選擇

華法林

新型口服抗凝藥達比加群利伐沙班阿哌沙班第十九頁，共51頁。華法林的歷史1941年--雙香豆素正式作為藥物使用，主要為滅鼠藥1948年--雙香豆素類似物華法林獲得生產(chǎn)專利1951年--因使用VitK治愈華法林中毒患者，開啟華法林抗凝治療研究1955年--華法林第一次在心臟病的患者中使用第二十頁，共51頁。抑制維生素K依賴性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的活化華法林作用機制第二十一頁，共51頁。華法林作用機制抑制維生素K依賴性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的活化

第二十二頁，共51頁。華法林PT-INR檢測

凝血酶原時間（PT）

PT的測定是在血漿中加入外源性的凝血活酶，在體外激活外源性凝血系統(tǒng)，計算血漿發(fā)生凝固的時間。每一個批次的凝血活酶的致凝活性都不同，這樣即便同一份血漿，使用不同的試劑測得的PT不同，無法比較國際標(biāo)準化比值（INR：）標(biāo)準化的PTINR=PTR×ISI，ISI為國際敏感指數(shù)，代表凝血活酶的促凝活性（敏感性）；PTR為受試者PT與正常血漿PT的比值第二十三頁，共51頁。華法林治療窗狹窄INR幾率比（95%CI）1.72.0（1.6-2.4）1.53.3（2.4-4.6）1.36.0（3.6-9.8）>4時出血危險性增加>5時危險性急劇增加第二十四頁，共51頁。2023/4/3第二十五頁，共51頁。INR目標(biāo)值

一般情況：年齡>70歲,

冠心病三聯(lián)用藥時，

以機械瓣膜的類型和位置為基礎(chǔ)二尖瓣INR至少維持在2.5主動脈瓣INR至少應(yīng)維持2.0房顫患者服用華法林的預(yù)后部分取決于維持在治療范圍INR的時間（TTR）≥75%第二十六頁，共51頁。華法林抗凝注意事項

起效需2-7天如需快速抗凝，可同時予肝素，INR達到目標(biāo)范圍后停用肝素

增減的劑量在5-20%

過量后處理方案

INR3-5，無出血，無需手術(shù)，減少劑量INR5-9，無出血，停藥INR>9，停藥及給予口服維生素K

急診手術(shù)和拔牙時，可口服維生素K1（2-5mg）,INR將在24小時內(nèi)降低有嚴重出血或華法林過量（INR>20）時，可根據(jù)情況應(yīng)用維生素K1（10mg），新鮮血漿和凝血酶原濃縮物緩慢靜脈輸注。每12小時可重復(fù)給予維生素K1第二十七頁，共51頁。進口國產(chǎn)第二十八頁，共51頁。影響華法林藥效的因素

藥物食物

伴隨疾病

遺傳因素

第二十九頁，共51頁。華法林與西藥的相互影響增強華法林抗凝作用的西藥減弱華法林抗凝作用的西藥胺碘酮普羅帕酮利福平氯噻酮奎尼丁普萘洛爾巴比妥類螺內(nèi)酯紅霉素撲熱息痛口服避孕藥撲痛酮氯霉素吲哚美辛雌激素皮質(zhì)激素甲硝唑水合氯醛考來烯胺消膽胺咪康唑異煙肼保泰松奧美拉唑別嘌呤醇西米替丁阿司匹林右旋甲狀腺素高劑量青霉素二代、三代頭孢菌素第三十頁，共51頁。華法林與中藥的相互影響增強華法林抗凝作用的中藥減弱華法林抗凝作用的中藥銀杏姜黃人參蒲黃當(dāng)歸莪術(shù)西洋參白芨小白菊水蛭地榆血余炭甘草肉桂小薊藕節(jié)丹參乳香側(cè)柏龍牙草川穹延胡索仙鶴草棕櫚紅花郁金茜草苧草桃仁虎杖白茅根槐角益母草荊三棱刺兒菜雞血藤赤芍王不留行第三十一頁，共51頁。華法林與食物的相互影響增強華法林抗凝作用的食物減弱華法林抗凝作用的食物香蕉蘿卜綠葉蔬菜橄欖油芒果南瓜西蘭花豆油花菜豆類酸奶酪魚油蔥青椒動物肝臟秋葵大蒜蘑菇蛋黃馬齒莧生姜甜薯海帶香菜番茄豌豆紫菜萵苣土豆西柚人參豆奶肉、魚西洋參鱷梨胡蘿卜綠茶固定飲食結(jié)構(gòu)如飲食結(jié)構(gòu)有改變或未能進食，需更嚴密監(jiān)測INR第三十二頁，共51頁。伴隨疾病對華法林藥效的影響

肝功能異常凝血因子合成減少，華法林作用加強

發(fā)熱、甲亢等高代謝狀態(tài)時華法林作用增強

腹瀉、嘔吐可影響藥物吸收第三十三頁，共51頁。特殊情況下的華法林抗凝進行具有出血風(fēng)險的外科手術(shù)或診斷性操作時沒有機械心臟瓣膜或非血栓栓塞高危的患者應(yīng)考慮暫停OAC(使用INR低于治療范圍達48h)

不用肝素過渡機械心臟瓣膜或血栓栓塞高危的房顫患者停用OAC期間，應(yīng)考慮應(yīng)用肝素來過渡第三十四頁，共51頁。冠心病合并房顫患者的抗凝策略房顫合并CAD的抗凝房顫合并穩(wěn)定性冠心病房顫患者擇期PCI房顫患者合并ACS第三十五頁，共51頁。第三十六頁，共51頁。注意事項

藥物涂層支架只能在特殊情況下植入(如：長病變、小血管、糖尿病，因為在這些情況下藥物涂層支架效果明顯優(yōu)于裸支架)藥物涂層支架植入后，三聯(lián)治療時間要長于裸支架當(dāng)華法林與氯吡格雷和/或阿司匹林一起聯(lián)用時，必須嚴密監(jiān)測INR，將INR控制在

酌情使用胃粘膜保護劑第三十七頁，共51頁。特殊情況下的華法林抗凝急性卒中或TIA的患者在開始抗栓治療前，應(yīng)控制高血壓進行CT或磁共振成像來排除腦出血如果存在出血，不應(yīng)給予抗凝劑在無出血的情況下，可在卒中后約2周開始OAC治療大面積腦梗死有轉(zhuǎn)化為出血的風(fēng)險，開始抗凝的時間應(yīng)該推后如不存在腦梗死或出血，應(yīng)盡快考慮OAC治療第三十八頁，共51頁。華法林的優(yōu)點已有60余年的使用歷史價格便宜

可用INR檢測藥效

有拮抗藥物

腎功能不全者可以使用第三十九頁，共51頁。華法林的缺點起效慢，停藥可逆性慢需定期檢測劑量反應(yīng)難以預(yù)測

治療劑量范圍窄多種藥物及食物的影響亞洲人群藥效是西方人50%，但出血風(fēng)險是其2倍第四十頁，共51頁。新型口服抗凝藥（NOAC）達比加群：直接凝血酶抑制劑

利伐沙班、阿哌沙班：Xa因子抑制劑第四十一頁，共51頁。新型口服抗凝藥在凝血級聯(lián)反應(yīng)中的治療靶點

1.AdaptedfromTurpieAG.EurHeartJ2008;29:155–65;2.EllisDJetal.

Circulation2009;22:120:1029–35;3.

BousserMGetal.Lancet2008;371:315–21;4.LopesRDetal.AmHeartJ2010;159:331–9;5.EikelboomJWetal.AmHeartJ2010;159:348–53;6.ROCKET-AFStudyInvestigators.AmHeartJ2010;159:340–47;7.NCT00781391;availableatwww.ClinicalT;accessedSept09;10.ConnollySJetal.NEnglJMed2009;361:1139–51;1璜達肝葵鈉3第四十二頁，共51頁。新型口服抗凝藥（NOAC）達比加群利伐沙班阿哌沙班生物利用度6%60-80%50%達峰時間3小時3小時3小時半衰期12-17小時5-9小時9-14小時清除80%經(jīng)腎1/3經(jīng)腎，2/3經(jīng)肝25%經(jīng)腎，75%糞便劑量150mgbid20mgqd5mgbid腎功能不全劑量110mgbid15mgqd2.5mgbid第四十三頁，共51頁。RE-LY,ROCKET-AF,ARISTOTLE和ENGAGEAF-TIMI48

研究結(jié)果RELY1、2ROCKETAF3ARISTOTLE4ENGAGEAF-TIMI485劑量150mgbid110mgbid20mgod5mgbid 60mg30mgTTR(mean)64%55%62%68.4%結(jié)果(ITT分析)卒中或SSE優(yōu)效↓35%(P<0.001)非劣效性↓10%(P=0.29)非劣效性↓12%(P=0.12)優(yōu)效↓21%(P=0.01)非劣效性↓13%(P=0.08)非劣效性↑13%(P=0.10)缺血性或未分類優(yōu)效↓24%(P=0.03)NS↑11%(P=0.35)NS↓6%(P=0.58)NS↓8%(P=0.42)NS(P=0.97)劣效↓41%(P<0.001)出血性優(yōu)效↓74%(P<0.001)優(yōu)效↓69%(P<0.001)優(yōu)效↓41%(P=0.024)優(yōu)效↓49%(P<0.001)優(yōu)效↓46%(P<0.001)優(yōu)效↓67%(P<0.001)出血大出血↓7%(P=0.31)↓20%(P=0.003)↑4%(P=0.58)↓31%(P<0.001)↓20%(P<0.001)↓53%(P<0.001)顱內(nèi)↓59%(P<0.001)↓70%(P<0.001)↓33%(P=0.02)↓58%(P<0.001)↓53%(P<0.001)↓70%(P<0.001)ConnollySJ,etal.NEnglJMed.2009;361:1139-51.ConnollySJ,etal.NEnglJMed.2010;363:1875-1876.PatelM,etal.NEnglJMed.2011Sep8;365(10):883-91.GrangerCB,etal.NEnglJMed.2011;365(11):981-92.GiuglianoRP,etal.NEnglJMed.2013;369:2093-2104第四十四頁，共51頁。達比加群酯的應(yīng)用指征用于CHADS2評分≥1的非瓣膜病房顫患者（以下危險因素至少一項者）：——心力衰竭，NYHA心功能≥II級；——高血壓；——年齡≥75歲；——糖尿?。弧惹霸凶渲?、短暫性腦缺血發(fā)作或全身性栓塞。以下情況禁忌應(yīng)用：重度腎功能不全（CrCl不足30ml/min)臨床活動性出血或合并大出血風(fēng)險的疾病合并禁忌藥物者（具體見后）人工瓣膜第四十五頁，共51頁。達比加群酯的藥物相互作用達比加群不通過細胞色素P450代謝，而且對人細胞色素P450酶無體外作用；作為外流轉(zhuǎn)體P-gp的底物，聯(lián)用強效P-gp抑制劑、誘導(dǎo)劑時會出現(xiàn)相互作用禁忌合用需