選擇性COX-2抑制劑在泌尿外科應(yīng)用

主要內(nèi)容選擇性COX-2抑制劑在慢性前列腺炎中的應(yīng)用選擇性COX-2抑制劑在尿石癥中的應(yīng)用選擇性COX-2抑制劑的安全性第一頁，共41頁。主要內(nèi)容選擇性COX-2抑制劑在慢性前列腺炎中的應(yīng)用選擇性COX-2抑制劑在尿石癥中的應(yīng)用選擇性COX-2抑制劑的安全性第二頁，共41頁。概念前列腺炎是指在病原體和/或某些非感染因素作用下，患者出現(xiàn)以骨盆區(qū)域疼痛或不適、排尿異常等癥狀為特征的一組疾病臨床癥狀I(lǐng)型：常突然發(fā)病，表現(xiàn)為寒戰(zhàn)、發(fā)熱、疲乏無力等全身癥狀，伴有會(huì)陰部和恥骨上疼痛，尿路刺激癥狀和排尿困難，甚至急性尿潴留II型和III型：臨床癥狀相似，多有疼痛和排尿異常等。II型可表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的下尿路感染。III型主要表現(xiàn)為骨盆區(qū)域疼痛，可見于會(huì)陰，陰莖、肛周部、尿道、恥骨部、腰骶部等部位。排尿異?？杀憩F(xiàn)為尿急、尿頻、尿痛、夜尿增多等。由于慢性疼痛久治不愈，患者生活質(zhì)量下降，并可能有性功能障礙，焦慮、抑郁、失眠、記憶力下降等疼痛不適是前列腺炎主要癥狀之一中華醫(yī)學(xué)信息導(dǎo)報(bào)，2006:21(20)前列腺炎癥狀評(píng)分推薦應(yīng)用NIH-CPSI進(jìn)行癥狀評(píng)估。NIH-CPSI主要包括三部分內(nèi)容，有9個(gè)問題(0-43分)。第一部分評(píng)估疼痛部位、頻率和嚴(yán)重程度，由問題1-4組成(0-21分)疼痛不適是指南中主要臨床表現(xiàn)前列腺炎診斷治療指南2009版疼痛不適難言之苦NIH-CPSI：國(guó)立衛(wèi)生研究院慢性前列腺炎癥狀指數(shù)疼痛不適是癥狀評(píng)分的首要內(nèi)容第三頁，共41頁。前列腺炎眾多癥狀都屬于疼痛感受世界衛(wèi)生組織(WHO,1979年)和國(guó)際疼痛研究協(xié)會(huì)(IASP,1986年)為疼痛所下的定義1：“疼痛是組織損傷或潛在組織損傷所引起的不愉快感覺和情感體驗(yàn)”1.孫燕等，麻醉藥品臨床使用與規(guī)范化管理培訓(xùn)教材,2004:22.亓興亮，山東中醫(yī)雜志，2007;26(2):106-1073.朱萬云等，中國(guó)蜂業(yè)，2009;60(1):36-37前列腺炎患者之痛，不僅僅局限于患者主訴的疼痛……前列腺炎其他與疼痛相關(guān)的癥狀2,3小腹墜脹會(huì)陰墜脹腰骶區(qū)酸脹排尿不適感與燒灼感第四頁，共41頁。緩解慢性前列腺炎疼痛不適是主要治療目標(biāo)緩解疼痛是前列腺炎首要治療目標(biāo)4.1治療原則：慢性前列腺炎的治療目標(biāo)主要是：緩解疼痛、改善排尿癥狀和提高生活質(zhì)量，療效評(píng)價(jià)應(yīng)以癥狀改善為主前列腺炎臨床實(shí)踐的誤區(qū)僅關(guān)注抗生素用藥III型(慢性前列腺炎/慢性骨盆疼痛綜合征)是前列腺炎中最常見的類型，占90%以上主要表現(xiàn)為長(zhǎng)期、反復(fù)的骨盆區(qū)域疼痛或不適，持續(xù)時(shí)間超過3個(gè)月目前，在治療前列腺炎的臨床實(shí)踐中，最常用的一線藥物是抗生素，但是只有約5%的慢性前列炎患者有明確的細(xì)菌感染中華醫(yī)學(xué)信息導(dǎo)報(bào)，2006:21(19,21)前列腺炎診斷治療指南2009版第五頁，共41頁。NSAIDs被指南推薦用于

眾多不同分型的前列腺炎治療指南推薦的慢性前列腺炎診斷治療流程骨盆區(qū)域疼痛和排尿異常IIIA型病史、體格檢查(包括直腸指檢)、尿液和EPS常規(guī)檢查、NIH-CPSI、推薦“兩杯法”/“四杯法”；以排尿癥狀為主的患者，推薦尿流率及殘余尿測(cè)定II型IIIB型WBC(+)培養(yǎng)(+)WBC(+)培養(yǎng)(-)WBC(-)培養(yǎng)(-)一般治療：戒酒、忌辛辣食物；避免憋尿、久坐，注意保暖，體育鍛煉、熱水坐浴等推薦a-受體阻滯劑(12周)，非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥、植物制劑和M-受體阻滯劑等?？蛇x用中醫(yī)藥。必要時(shí)可選用抗抑郁藥/焦慮藥及心理治療。前列腺按摩、物理治療為輔助治療中華醫(yī)學(xué)信息導(dǎo)報(bào)

.2006:21(22)EPS：前列腺按摩液抗生素試驗(yàn)治療2-4周，推薦使用a-受體阻滯劑(12周)，非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥，植物制劑和M-受體阻滯劑等。可選用中醫(yī)藥。前列腺按摩、物理治療為輔助治療以敏感抗生素為主(4-6周)，可選用a-受體阻滯劑、植物制劑、非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥、M-受體阻滯劑和中醫(yī)藥等第六頁，共41頁。前列腺素抗炎、鎮(zhèn)痛花生四烯酸主要為生理性主要為病理性

消化道損傷血小板功能抑制抗炎、鎮(zhèn)痛花生四烯酸COX-1主要為生理性

保護(hù)胃腸調(diào)節(jié)血小板聚集××選擇性NSAIDsCOX-2前列腺素非選擇性NSAIDsCOX-1COX-2前列腺素前列腺素主要為病理性×選擇性COX-2抑制劑是抗炎鎮(zhèn)痛的優(yōu)選徐建國(guó)等，疼痛藥物治療學(xué)，2007:132,154,156第七頁，共41頁。指南明確指出：非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥主要目的是緩解疼痛和不適臨床對(duì)照研究證實(shí)塞來昔布對(duì)改善IIIA型前列腺炎患者的疼痛等癥狀有效指南指出：

塞來昔布有效改善前列腺炎患者疼痛前列腺炎診斷治療指南2009版第八頁，共41頁。文獻(xiàn)報(bào)道一曾曉勇,葉章群,楊為民等.中華男科學(xué)，2004;10(4)：278-281研究目的：評(píng)價(jià)塞來昔布治療炎癥性(IIIA型)慢性非細(xì)菌性前列腺炎/慢性盆腔疼痛綜合征(CP/CPPS)的有效性及安全性第九頁，共41頁。塞來昔布顯著緩解前列腺炎患者疼痛基線終點(diǎn)塞來昔布(200mg,qd)N=28基線終點(diǎn)塞來昔布(200mg,bid)N=29**?*NIH-CPSI疼痛評(píng)分*P<0.05，VS基線**P<0.01，VS基線?P<0.05，終點(diǎn)時(shí)，組間比較塞來昔布顯著改善NIH-CPSI疼痛評(píng)分，且200mg

bid組改善更顯著6周的隨機(jī)對(duì)照研究曾曉勇,葉章群,楊為民等.中華男科學(xué)，2004;10(4)：278-281第十頁，共41頁。塞來昔布顯著改善前列腺炎患者癥狀基線終點(diǎn)塞來昔布(200mg,qd)N=28基線終點(diǎn)塞來昔布(200mg,bid)N=29*?*NIH-CPSI總分*P<0.05，VS基線?P<0.05，終點(diǎn)時(shí)，組間比較塞來昔布顯著改善NIH-CPSI總分，且200mg,bid組改善更顯著6周的隨機(jī)對(duì)照研究曾曉勇,葉章群,楊為民等.中華男科學(xué)，2004;10(4)：278-281第十一頁，共41頁。平均WBC/EPS評(píng)分時(shí)間(周)塞來昔布(200mg,qd)組塞來昔布(200mg,bid)組塞來昔布顯著改善前列腺炎炎癥塞來昔布顯著改善平均WBC/EPS評(píng)分總分，且200mg,bid組改善更顯著***?*P<0.05,VS基線；**P<0.01,VS基線；?P<0.05，終點(diǎn)時(shí)，組間比較WBC/EPS：EPS的WBC記分；即進(jìn)行EPS常規(guī)鏡檢，記錄高倍視野下白細(xì)胞數(shù)，估計(jì)炎癥的嚴(yán)重程度6周的隨機(jī)對(duì)照研究N=28N=29曾曉勇,葉章群,楊為民等.中華男科學(xué)，2004;10(4)：278-281第十二頁，共41頁。文獻(xiàn)報(bào)道二研究目的：觀察IIIB型CP/CPPS患者服用塞來昔布前、后前列腺液（EPS）中細(xì)胞因子TNF-α、IL-1β和IL-6水平的變化及對(duì)疼痛治療的效果第十三頁，共41頁。塞來昔布對(duì)ⅢB型前列腺炎患者前列腺液中細(xì)胞因子的影響及臨床評(píng)估IIIB型CP/CPPS患者EPS中TNF-α、IL-6均高于正常對(duì)照組（P＜0.05）。TNF-α：塞來昔布治療后前列腺液中TNF-α下降，但與治療前比較無顯著性差異（P＞0.05）IL-6：較治療前上升，結(jié)果有顯著性差異（P＜0.05）IL-1β：治療前后EPS中均未檢測(cè)到NIH-CPSI中疼痛評(píng)分與總分治療后均有明顯下降研究結(jié)果惠繼紅,單玉喜

楊為民等.中國(guó)男科學(xué)，200721(10）：278-281第十四頁，共41頁。塞來昔布對(duì)ⅢB型前列腺炎患者前列腺液中細(xì)胞因子的影響及臨床評(píng)估研究結(jié)論TNF-α、IL-6在IIIB型CP/CPPS患者EPS中升高，兩者可能在其病程中起重要作用；塞來昔布可以明顯升高IIIB型CP/CPPS患者EPS中IL-6水平；小劑量塞來昔布緩解IIIB型CP/CPPS疼痛癥狀有效、安全惠繼紅,單玉喜

楊為民等.中國(guó)男科學(xué)，200721(10）：278-281第十五頁，共41頁。文獻(xiàn)報(bào)道三塞來昔布減輕男性難治性慢性盆腔疼痛綜合癥（IIIA型）癥狀的療效觀察W.P.Zhao,etal.BrazilianJournalofMedicalandBiologicalResearch2009；42:963-967第十六頁，共41頁。塞來昔布顯著緩解前列腺炎患者疼痛8周的隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照研究*t檢驗(yàn)，P<0.05,塞來昔布VS安慰劑NIH-CPSI疼痛亞量表評(píng)分塞來昔布組(200mg,qd)***時(shí)間(周)安慰劑組塞來昔布顯著改善NIH-CPSI疼痛亞量表評(píng)分N=32N=32W.P.Zhao,etal.BrazilianJournalofMedicalandBiologicalResearch2009；42:963-967第十七頁，共41頁。塞來昔布顯著改善前列腺炎患者癥狀8周的隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照研究*t檢驗(yàn)，P<0.05，塞來昔布VS安慰劑塞來昔布顯著改善NIH-CPSI總分NIH-CPSI總分***時(shí)間(周)塞來昔布組(200mg,qd)安慰劑組N=32N=32W.P.Zhao,etal.BrazilianJournalofMedicalandBiologicalResearch2009;42:963-967第十八頁，共41頁。塞來昔布顯著改善前列腺炎患者生活質(zhì)量8周的隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照研究NIH-CPSI生活質(zhì)量亞量表評(píng)分安慰劑組****t檢驗(yàn)，P<0.05，塞來昔布VS安慰劑時(shí)間(周)塞來昔布顯著改善NIH-CPSI生活質(zhì)量亞量表評(píng)分N=32N=32W.P.Zhao,etal.BrazilianJournalofMedicalandBiologicalResearch2009;42:963-967塞來昔布組(200mg,qd)第十九頁，共41頁。塞來昔布減輕男性

難治性慢性盆腔疼痛綜合癥（IIIA型）癥狀W.P.Zhao,etal.BrazilianJournalofMedicalandBiologicalResearch2009；42:963-967塞來昔布可顯著減輕難治性慢性盆腔疼痛綜合癥（IIIA型）患者的臨床癥狀，藥物耐受性良好。研究結(jié)論第二十頁，共41頁。小結(jié)：塞來昔布與慢性前列腺炎疼痛不適是前列腺炎的主要癥狀之一，前列腺炎眾多癥狀都屬于疼痛感受緩解慢性前列腺炎疼痛不適是主要治療目標(biāo)研究指出塞來昔布有效改善前列腺炎疼痛等癥狀塞來昔布顯著改善前列腺炎患者癥狀，200mg

bid用藥療效可能更佳，且藥物耐受性良好緩解患者疼痛改善患者癥狀改善患者炎癥改善患者生活質(zhì)量第二十一頁，共41頁。主要內(nèi)容選擇性COX-2抑制劑在慢性前列腺炎中的應(yīng)用選擇性COX-2抑制劑在尿石癥中的應(yīng)用選擇性COX-2抑制劑的安全性第二十二頁，共41頁?！赌蚴Y診療指南》腎絞痛治療（鎮(zhèn)痛，排石）對(duì)首次發(fā)作的腎絞痛治療應(yīng)該從非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥開始，如果疼痛持續(xù)，可合用阿片類藥物。嗎啡和其他阿片類藥物應(yīng)該與阿托品等解痙藥一起聯(lián)合使用。預(yù)計(jì)輸尿管結(jié)石有自行排出的可能時(shí)，可給予非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥治療，6～10天。針灸刺激腎俞、京門、三陰交或阿是穴也有解痙止痛的效果。藥物治療方案：第二十三頁，共41頁。《尿石癥診療指南》－鎮(zhèn)痛治療

1.非甾體類鎮(zhèn)痛抗炎藥物：

選擇性COX－２抑制劑(塞來昔布）非選擇性NSAIDs2.鎮(zhèn)痛藥：?jiǎn)岱?、杜冷丁、?qiáng)痛定、曲馬多3.解痙藥

M型膽堿受體阻斷劑：阿托品、654-2黃體酮鈣阻滯劑（心痛定）

α受體阻滯劑（坦索羅辛）第二十四頁，共41頁?！赌蚴Y診療指南》－排石治療1、每日飲水2000-3000ml2、非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥（推薦級(jí)別A1）能夠減輕輸尿管水腫，減少疼痛發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)，促進(jìn)結(jié)石排出，推薦應(yīng)用于輸尿管結(jié)石。3、口服a-受體阻滯劑（坦索羅辛）或鈣離子通道拮抗劑（推薦級(jí)別B）4、中醫(yī)中藥5、溶石療法：尿酸結(jié)石、胱氨酸結(jié)石6、適度運(yùn)動(dòng)（體位排石）第二十五頁，共41頁。26西樂葆?

400mg治療急性疼痛28分鐘起效1推薦劑量為第1天首劑400mg，必要時(shí)可再服200mg；隨后根據(jù)需要，每日2次，每次200mg1.CheungR,etal.ClinTher.2007;29:2498-2510塞來昔布唯一被FDA，SFDA批準(zhǔn)用于急性疼痛的NSAIDs處方藥塞來昔布中樞外周雙重鎮(zhèn)痛，止痛作用確切，可有效緩解腎絞痛，而且消炎的作用明顯，更有利于排石。第二十六頁，共41頁。西樂葆與ESWL研究進(jìn)展西樂葆在ESWL中能起到保護(hù)腎小管的功能第二十七頁，共41頁。研究設(shè)計(jì)SD大鼠（20只）↓手術(shù)隨機(jī)分組：1）假手術(shù)組（4只）2）對(duì)照組（8只）3）COX-2組（8只）↓2周后

對(duì)照組：胃管生理鹽水1ml/次、每日一次*1周COX-2組：經(jīng)口塞來昔布（10mg/kg）1ml/次、每日一次*1周↓1周后SWL：對(duì)照組、COX-2組（SWL前后收集24h尿分析）實(shí)驗(yàn)思路：第二十八頁，共41頁。SWL術(shù)后，三組腎功能均維持近正常水平（肌酐清除率較SWL前無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異）；實(shí)驗(yàn)結(jié)果-尿生化及酶學(xué)指標(biāo)第二十九頁，共41頁。*P<0.05versuscontrolpost-SWLgroupSWL后，COX-2組NAG水平低于對(duì)照組

SWL后，COX-2組β2微球蛋白水平低于對(duì)照組實(shí)驗(yàn)結(jié)果-尿生化及酶學(xué)指標(biāo)第三十頁，共41頁。實(shí)驗(yàn)結(jié)果-COX-2基因表達(dá)假手術(shù)組：COX-2基因表達(dá)無變化；對(duì)照組：COX-2基因表達(dá)明顯增加；COX-2組：COX-2基因表達(dá)無變化；第三十一頁，共41頁。研究討論SWL后，對(duì)照組、COX-2組NAG、β2微球蛋白水平增加，提示腎小管損傷，而CCr(肌酐清除率)與假手術(shù)組相比均無明顯變化，考慮為對(duì)側(cè)腎臟的代償效應(yīng)。SWL后COX-2基因表達(dá)水平增加，導(dǎo)致花生四烯酸級(jí)聯(lián)活化，引起缺血再灌注損傷，因而產(chǎn)生SWL引起的腎臟損傷效應(yīng)。第三十二頁，共41頁。研究結(jié)論COX-2抑制劑塞來昔布對(duì)于SWL(沖擊波碎石術(shù))中的腎小管損傷具有保護(hù)效應(yīng)。第三十三頁，共41頁。主要內(nèi)容選擇性COX-2抑制劑在慢性前列腺炎中的應(yīng)用選擇性COX-2抑制劑在尿石癥中的應(yīng)用選擇性COX-2抑制劑的安全性第三十四頁，共41頁。主要內(nèi)容選擇性COX-2抑制劑在慢性前列腺炎中的應(yīng)用選擇性COX-2抑制劑在尿石癥中的應(yīng)用選擇性COX-2抑制劑的安全性第三十五頁，共41頁。塞來昔布在治療劑量下選擇性抑制COX-2，不抑制COX-1的生理功能徐建國(guó)等，《疼痛藥物治療學(xué)》,2007:132,154,156選擇性COX-2抑制劑獨(dú)特作用機(jī)制第三十六頁，共41頁。發(fā)生上/下胃腸道不良事件的患者比例(%)20/223881/2246塞來昔布雙氯芬酸+

奧美拉唑>4倍P＜0.0001接受雙氯芬酸加奧美拉唑治療組患者具有臨床意義的上和下胃腸道不良事件發(fā)生率，是接受塞來昔布治療組患者的4倍ChanFK,etal.Lancet.2010Jul17;376(9736):173-9.ITT人群主要終點(diǎn)塞來昔布顯著降低患者上和下胃腸道不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)劑量塞來昔布200mg,bid雙氯芬酸75mg,bid奧美拉唑20mg,qd第三十七頁，共41頁。Yu-MinHuangetal.BMCMusculoskeletalDisorders2008;9(77):1-6.塞來昔布不影響術(shù)中和術(shù)后出血出血