(7)-02-臨床試驗(yàn)看新冠肺炎臨床試驗(yàn)開(kāi)展亂象

截至2月28日10時(shí)，已經(jīng)有累計(jì)277項(xiàng)COVID-19相關(guān)臨床研究注冊(cè)開(kāi)展，其中有164項(xiàng)為干預(yù)性研究。非常時(shí)期，各類手段被紛紛注冊(cè)為干預(yù)性研究，探究對(duì)COVID-19的治療效果。很快，大量研究被發(fā)現(xiàn)存在干預(yù)措施依據(jù)不足、研究樣本量過(guò)小等問(wèn)題。其中有一個(gè)格外受人關(guān)注的「大豆水提取物對(duì)新型冠狀病毒肺炎的臨床療效研究」。

大豆水提取物對(duì)COVID-19臨床治療的研究啥是大豆水提取物？從試驗(yàn)的具體描述來(lái)看，就是「豆?jié){」。

目前，這個(gè)試驗(yàn)此前的網(wǎng)傳版本在臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心的網(wǎng)站上已經(jīng)檢索不到了。不過(guò)，有一個(gè)同單位、試驗(yàn)設(shè)計(jì)非常相似的臨床試驗(yàn)還能檢索得到。

這個(gè)研究到底靠不靠譜？就讓我們用開(kāi)展臨床試驗(yàn)的思路來(lái)分析一下。豆?jié){是個(gè)好的干預(yù)措施嗎？首先，有科學(xué)證據(jù)表明住院營(yíng)養(yǎng)支持可以改善患者預(yù)后，這也是為什么圍繞這一話題誕生了「臨床營(yíng)養(yǎng)學(xué)」這門(mén)學(xué)科。所以研究讓病人保證營(yíng)養(yǎng)、補(bǔ)好身體能不能讓他好得更快，并不是不可以。人體大量組織結(jié)構(gòu)需要由蛋白質(zhì)參與建設(shè)。在人體感染新冠病毒的疾病狀態(tài)下，病毒會(huì)在肺部燒殺搶掠，破壞蛋白質(zhì)參與搭建的細(xì)胞組織，此時(shí)，機(jī)體需要使用比平時(shí)更多的各類氨基酸、脂質(zhì)等營(yíng)養(yǎng)素合成新的組織結(jié)構(gòu)，修復(fù)疾病造成的損傷。人民衛(wèi)生出版社《醫(yī)療膳食學(xué)》中關(guān)于肺炎的治療膳食的章節(jié)就提到：「肺炎……其病理改變和臨床特征均提示機(jī)體能量和蛋白質(zhì)消耗增加」。所以，為患者保證結(jié)構(gòu)合理、種類多樣的均衡膳食，或使用特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品，或?qū)οδ軣o(wú)法支撐合理腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)的病人使用靜脈輸注腸外營(yíng)養(yǎng)液都是有助于臨床治療的。但是，合理營(yíng)養(yǎng)能改善預(yù)后，并不意味著我們可以隨便挑選一種食物作為干預(yù)措施，開(kāi)展臨床試驗(yàn)。干預(yù)措施的設(shè)計(jì)，應(yīng)該符合目前的科學(xué)進(jìn)展。豆?jié){確實(shí)富含大豆蛋白，但豆?jié){所含的大豆蛋白是半完全蛋白質(zhì)，需要和能夠補(bǔ)上其氨基酸短板的谷類食物混合食用，才能最大化利用其蛋白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)價(jià)值，為病人的康復(fù)提供良好的蛋白質(zhì)供給。如果沒(méi)有這些輔助的食物幫忙堵上氨基酸短板，那么豆?jié){的補(bǔ)充蛋白質(zhì)的作用就會(huì)有限，很多氨基酸會(huì)被脫掉氨基當(dāng)柴燒，活活浪費(fèi)。換句話說(shuō)，從營(yíng)養(yǎng)學(xué)的角度來(lái)看，這里的豆?jié){干預(yù)效果依賴于其他變量，而這個(gè)其他變量在小樣本、不對(duì)受試者設(shè)盲、無(wú)飲食管理的組內(nèi)很可能分布不均，造成混雜偏倚。事實(shí)上，如果醫(yī)院有營(yíng)養(yǎng)科且患者消化功能正常，干預(yù)措施可以是直接讓營(yíng)養(yǎng)科的臨床營(yíng)養(yǎng)師根據(jù)病人病情設(shè)計(jì)搭配好的盒飯；如果醫(yī)院沒(méi)有營(yíng)養(yǎng)科，或者患者消化能力不足，也可以用特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品甚至腸外營(yíng)養(yǎng)液。無(wú)論選擇哪一種，都比用豆?jié){這種營(yíng)養(yǎng)素組成有短板的單一食物干預(yù)要好得多。不過(guò)，疫情之下，也有可能存在醫(yī)院營(yíng)養(yǎng)科沒(méi)有開(kāi)工條件、醫(yī)院食堂暫未復(fù)工的情況；或者也可能存在醫(yī)院物資經(jīng)費(fèi)不足、武漢封城、快遞停工等原因，導(dǎo)致無(wú)法購(gòu)買特醫(yī)食品和腸外營(yíng)養(yǎng)液的情況。這種情況下，如果試驗(yàn)設(shè)計(jì)選擇如最初網(wǎng)絡(luò)流傳版本那樣，用高濃度豆?jié){代替以上措施來(lái)給病人補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)，假設(shè)每個(gè)病人都還在堅(jiān)持每天吃足量米面，那么豆?jié){干預(yù)也許還可以勉強(qiáng)看作一種困難條件下的務(wù)實(shí)做法。但事情并沒(méi)有這么簡(jiǎn)單。在這個(gè)試驗(yàn)研究目的中，非但一個(gè)字也沒(méi)有提營(yíng)養(yǎng)相關(guān)的內(nèi)容，反而還出現(xiàn)了一個(gè)詞「煙草胺」。豆?jié){「煙草胺」的立論靠譜嗎？豆?jié){試驗(yàn)的「研究目的」一欄是這樣寫(xiě)的：「大豆水提取物含有的天然產(chǎn)物煙草胺，已被證明能夠抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2(ACE2)，IC50為76nM。ACE2是非典型肺炎SARS和COVID-19與宿主細(xì)胞融合的關(guān)鍵因素。我們假設(shè)大豆水提取物可能為抗COVID-19感染的主要療法，因此我們提出大豆水提取物用作抗病毒療法，并將其用于臨床試驗(yàn)?！?/p>

讓我們來(lái)復(fù)習(xí)一下循證醫(yī)學(xué)證據(jù)等級(jí)分級(jí)。牛津醫(yī)學(xué)證據(jù)分級(jí)一共5級(jí)，證據(jù)效力最高的是1a級(jí)，最低的是5級(jí)。高質(zhì)量RCT

大約能有1b級(jí)效力，低質(zhì)量RCT最低也能有2b級(jí)；體外試驗(yàn)則是墊底的5級(jí)。在這個(gè)研究的立論中，「ACE2活性抑制」現(xiàn)有證據(jù)仍處于體外試驗(yàn)階段，證據(jù)等級(jí)極低，處于第5級(jí)。

牛津醫(yī)學(xué)證據(jù)分級(jí)也許是試驗(yàn)設(shè)計(jì)者希望觀察豆?jié){是否能幫助患者痊愈，但又擔(dān)心在他人眼里豆?jié){看起來(lái)太普通，所以選了ACE2作為支持。但事實(shí)上，在PubMed上用pneumoniaproteinintake一搜就能搜到一大把RCT證據(jù)，如果我們通過(guò)蛋白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)這條理由建立研究假設(shè)，這個(gè)試驗(yàn)的現(xiàn)有依據(jù)至少能排進(jìn)循證金字塔2a～2b級(jí)，比這個(gè)臨時(shí)拉出來(lái)背書(shū)的第5級(jí)的ACE2要靠譜得多。

pubmed搜索結(jié)果除了立論依據(jù)非常不靠譜之外，這個(gè)試驗(yàn)的盲法也讓人迷惑。在第一次提交版本中，試驗(yàn)設(shè)計(jì)者在隨機(jī)方法中表示豆?jié){干預(yù)「對(duì)受試者、醫(yī)療人員、研究工作人員均設(shè)盲」——這是當(dāng)大家都沒(méi)喝過(guò)豆?jié){，不知道豆?jié){的滋味是什么嗎？

不過(guò)，試驗(yàn)最新版本已經(jīng)對(duì)這段進(jìn)行更正，去掉了這個(gè)完全不可能的盲法敘述。也許在初版的描述中，是試驗(yàn)設(shè)計(jì)者一時(shí)疏忽誤寫(xiě)了吧。情況緊急，不能成為踐踏循證的理由。為什么我們要在這里談?wù)摱節(jié){療效研究的科學(xué)依據(jù)？當(dāng)我們看到一哄而上開(kāi)展的兩百多種臨床試驗(yàn)時(shí)，我們需要明確一件事：臨床試驗(yàn)通常是排他的。也就是說(shuō)，如果一個(gè)新冠肺炎患者參加了一項(xiàng)干預(yù)試驗(yàn)，那么，TA就不能再參加其他的干預(yù)新冠肺炎的試驗(yàn)。而臨床試驗(yàn)往往都需要足夠的樣本量才能得到結(jié)論，因此，如果研究者無(wú)法招募足夠的患者參與試驗(yàn)，就會(huì)遲遲無(wú)法得到結(jié)論。目前，新冠肺炎患者資源極其寶貴，如果這些患者都被支持證據(jù)很少、成功可能性非常低的試驗(yàn)搶走了，那么就會(huì)耽擱真正有科學(xué)意義的試驗(yàn)招募病人的進(jìn)度，這些試驗(yàn)得到結(jié)論的時(shí)間就會(huì)被延后。這樣一來(lái)，「真正可能救命的藥物」能拿到「確實(shí)能救命」的試驗(yàn)結(jié)果證明療效的時(shí)間就會(huì)被拖延，這就有可能耽擱全球患者的治療。2月24日晚，在世界衛(wèi)組織北京新聞發(fā)布會(huì)上，BruceAylward博士就談到：「我們向全球提出的最后一點(diǎn)建議是……研究項(xiàng)目應(yīng)該有優(yōu)先次重，以便快速地掌握知識(shí)以進(jìn)一步阻斷病毒傳播，進(jìn)一步降低重癥率及病死率。目前只有一種藥可能有效，就是瑞德西韋。比如我見(jiàn)到研究人員曹彬說(shuō)現(xiàn)在招募病人變難了，不僅是因?yàn)椴±郎p少，而是同時(shí)還在開(kāi)展其他實(shí)驗(yàn)研究，而這些并未見(jiàn)得有多么大的希望。所以我們需要開(kāi)始優(yōu)先那些可能幫助我們更快挽救生命的研究項(xiàng)目。這不是中國(guó)獨(dú)有的問(wèn)題，也是全球的問(wèn)題?！怪袊?guó)科技部社會(huì)發(fā)展科技司司長(zhǎng)吳遠(yuǎn)彬于2月28日表示，太多的藥物試驗(yàn)可能浪費(fèi)資源，甚至影響患者治療。此外，「豆?jié){」作為一種食物，好歹還算無(wú)毒無(wú)害，但對(duì)于那些本就可能有副作用的處方藥物，如果在缺乏足夠嚴(yán)謹(jǐn)假設(shè)前就貿(mào)然投入臨床試驗(yàn)，還可能導(dǎo)致入組的病患不僅得不到有效治療，還可能受到傷害。所以，強(qiáng)調(diào)基于循證思想盡可能提出靠譜的研究假設(shè)，嚴(yán)謹(jǐn)科學(xué)地設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)，絕不是自縛手腳，而是對(duì)全國(guó)乃至全球病人的健康負(fù)責(zé)任。此前，一批衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)與流行病學(xué)專家曾共同發(fā)布《關(guān)于科學(xué)、規(guī)范、有序