吡格列酮再認識

十年風波受牽連，歷盡磨難迎曙光----再談吡格列酮用藥地位1現(xiàn)在是1頁\一共有66頁\編輯于星期四TZDs的用藥地位2006年羅格列酮全球總銷售額超30億美元全新降糖理念：選擇性激活過氧化物酶體增殖激活受體γ(PPAR-γ)，增加胰島素作用的敏感性，降糖效果明顯，成為當時最時髦或最時尚的降糖藥物。1999~2007年：TZDs初露鋒芒構(gòu)筑輝煌初露鋒芒1999年羅格列酮、吡格列酮先后經(jīng)FDA批準在美國上市。高歌猛進2007年吡格列酮全球總銷售額超30億美元2現(xiàn)在是2頁\一共有66頁\編輯于星期四2007年風波乍起：TZDs藥物的心血管風波3現(xiàn)在是3頁\一共有66頁\編輯于星期四2007年5月21日：文迪雅事件StevenE.Nissen在美國廣播公司播出的電視節(jié)目中，Nissen博士預計，文迪雅導致的死亡事件可能使“9.11”恐怖事件相形見絀。Nissen；NEnglJMed27

843例2型糖尿病患者的42項雙盲、隨機分組、對照臨床試驗進行的系統(tǒng)性回顧分析發(fā)現(xiàn)：與服用安慰劑或其他降糖藥物的對照組相比，服用羅格列酮組心肌梗死(MI)比值比為1.43(95%可信區(qū)間為1.03~1.98,P=0.03)心血管性死亡比值比為1.64(95%可信區(qū)間為0.98~2.74,P=0.06)“大言”惑眾？NissenSE,etal.NEnglJMed.2007,356:2457-2471.4現(xiàn)在是4頁\一共有66頁\編輯于星期四2007年7月30日：FDA專家咨詢委員會投票20∶3確認羅格列酮可能會增加心臟病患病幾率22∶1允許羅格列酮繼續(xù)銷售！FDA認為羅格列酮是否真的增加患者長期服藥后的心臟病風險還有待于長期臨床試驗提供更多的數(shù)據(jù)，但有必要提醒有心臟疾病的患者謹慎使用該藥物。5現(xiàn)在是5頁\一共有66頁\編輯于星期四2009年RECORD研究

羅格列酮不增加心血管總發(fā)病率或死亡率風險

Kaplan-Meierplotsoftimetotheprimaryendpoint(心血管死亡、心血管住院)HomePD,PocockSJ,Beck-NielsenH,etal.Lancet.2009,373:2125-2135.

Kaplan-Meierplotsforcomponentsoftheprimaryendpoint(心血管死亡、心梗、卒中)6現(xiàn)在是6頁\一共有66頁\編輯于星期四2010年6月同一作者的重復薈萃分析StevenE.NissenMI的風險增加程度比以前更小，且無CV死亡率增加的風險Nissen

2010.6.28，ArchInternMed35531例2型糖尿病患者的56項隨機分組、對照臨床試驗進行的系統(tǒng)性回顧分析發(fā)現(xiàn)：與服用安慰劑或其他降糖藥物的對照組相比，服用羅格列酮組心肌梗死(MI)比值比為1.28(95%可信區(qū)間為1.02~1.63,P=0.04)心血管性死亡比值比為1.03(95%可信區(qū)間為0.78~1.36,P=0.86)NissenSE,etal.

ArchInternMed.2010,170:1191-1201.7現(xiàn)在是7頁\一共有66頁\編輯于星期四歐洲藥品管理局(EMA)同日聲明：

“歐洲藥品管理局今天決定，建議暫停文迪雅的銷售?！薄斑@些藥物（包括兩種含有羅格列酮的藥物）將在今后數(shù)月內(nèi)退出歐洲市場”。“現(xiàn)在正在服用這些藥物的患者應與醫(yī)生討論替代治療方案。”2010年9月波瀾再起：文迪雅事件進展2010年9月23日美國FDA宣布：

將嚴格限制抗糖尿病藥文迪雅(羅格列酮)的使用，僅用于那些其他藥品不能控制病情的2型糖尿病患者。2010年11月中國SFDA聲明：

要求加強羅格列酮及其復方制劑的使用管理。8現(xiàn)在是8頁\一共有66頁\編輯于星期四

FDA要求重審RECORD研究完整分析發(fā)表于2013年8月《美國心臟雜志》主要終點（第一次因心血管或不明原因、心?；蛑酗L而出現(xiàn)死亡的時間）重新審查的風險比是0.95最初試驗的風險比是0.93無明顯差別！9現(xiàn)在是9頁\一共有66頁\編輯于星期四2013年11月FDA為TZD正名：

TZD并無心血管風險

FDA11月25日發(fā)布安全公告，稱經(jīng)過審查后認定，與二甲雙胍和磺脲類藥物相比，含羅格列酮藥物（如GSK的降糖藥文迪雅、Avandamet、Avandaryl及相關(guān)仿制藥），不會增加心臟病發(fā)作風險，因此將取消對這類藥物在處方和配藥方面的限制FDA于2013年11月25日發(fā)布：解除降糖藥文迪雅限制10現(xiàn)在是10頁\一共有66頁\編輯于星期四吡格列酮與羅格列酮的區(qū)別雖同屬TZDS，但二者分子結(jié)構(gòu)在支鏈上存在顯著差異吡格列酮羅格列酮由于支鏈結(jié)構(gòu)不同導致吡格列酮和羅格列酮在體內(nèi)對作用靶點的選擇性有所不同：（1）羅格列酮對PPARγ受體的選擇性較強（2）吡格列酮可同時激活PPARα、PPARγ受體直接導致降脂效果有顯著差異SakamotoJ,etal.BiochemBiophysResCommun,2000,278(3):704-711.11現(xiàn)在是11頁\一共有66頁\編輯于星期四CHICARGO研究：

吡格列酮可顯著延緩頸動脈內(nèi)膜中層厚度增長MazzoneT,etal.JAMA.2006;296:2572-2581.0.012-0.001-0.0050.0000.0050.015格列美脲吡格列酮0.010后壁頸動脈內(nèi)膜中層厚度與基線相比平均變化(mm)格列美脲P=0.002(P<0.001,vs.基線)-0.16%0.20.0-0.2-0.4吡格列酮(P=0.44,vs.基線)P=0.02動脈粥樣斑塊體積自基線變化(%)PERISCOPE研究：

吡格列酮顯著延緩動脈粥樣硬化進展NissenSE,etal.JAMA.2008Apr2;299(13):1561-73.吡格列酮顯著改善脂代謝0.73%12現(xiàn)在是12頁\一共有66頁\編輯于星期四吡格列酮對肥胖分布的影響肌內(nèi)脂肪肝內(nèi)脂肪皮下脂肪腹內(nèi)脂肪吡格列酮高甘油三酯高游離脂肪酸↓高甘油三酯↓高游離脂肪酸吡格列酮促進體脂轉(zhuǎn)換BaysH,etal.JClinEndocrinolMetab.2004Feb;89(2):463-78.13現(xiàn)在是13頁\一共有66頁\編輯于星期四重新審視循證證據(jù)，強烈支持吡格列酮是具有心血管獲益的降糖藥物！吡格列酮具有心血管收益“Giventhatre-examinationoftheevidencestronglysupportspioglitazoneasanagentofcardiovascularbenefit.”——RyderRE.DiabetMed.2015,32(3):305-313.現(xiàn)在是14頁\一共有66頁\編輯于星期四PROactive研究：吡格列酮顯著降低大血管事件風險Erdmann,etal.VascHealthandRiskMgt,2007,3(4):355-370.p=0.0085p=0.045p=0.034**減少2型糖尿病高?；颊呷蛩劳?、非致死性心梗和中風發(fā)生率15現(xiàn)在是15頁\一共有66頁\編輯于星期四嚴重心衰后時間(月)安慰劑(37/108)吡格列酮(40/149)Kaplan-Meier事件發(fā)生率0.000.020.056301218240.040360.010.03HR0.71[95%CI0.454–1.111];P=0.1338)N=5238例2型糖尿病患者，入選時排除II–IV心衰患者0.000.020.066301218240.04036Kaplan-Meier事件發(fā)生率嚴重心衰后時間(月)安慰劑(51/108)吡格列酮(52/149)HR0.64[95%CI0.436–0.946];P=0.025)36%N=5238例2型糖尿病患者，入選時排除II–IV心衰患者心衰后全因死亡率心衰后次要終點事件風險29%Proactive研究證實：盡管吡格列酮嚴重心衰風險比安慰劑高，但并不會增加心衰后死亡率，反而可顯著降低包括全因死亡、非致死性MI及卒中在內(nèi)的主要次要終點事件風險。ErdmannEetal.DiabetesCare2007;30:2773–2778.PROactive研究:吡格列酮不增加嚴重心衰后死亡率，降低事件風險現(xiàn)在是16頁\一共有66頁\編輯于星期四-24%-51%2016年：卒中后胰島素抵抗干預試驗（IRIS）研究IRIS的結(jié)果于2016年2月17日呈現(xiàn)在2016年國際卒中大會（ISC2016）上，并在線發(fā)表于《NEJM》雜志。雙盲、安慰劑對照、隨機臨床試驗；3876例6個月內(nèi)新發(fā)缺血性卒中或TIA，且伴有胰島素抵抗的患者，參與者被隨機分配至吡格列酮組（45mg/d）或安慰劑組。平均觀察4.8年。主要終點為出現(xiàn)致命/非致命性卒中或心肌梗死。次要終點包括全因死亡率，新發(fā)糖尿病以及認知下降。WNKernan,etal.NEnglJMed,2016,374(14):1321-1331.

17現(xiàn)在是17頁\一共有66頁\編輯于星期四P=0.007P<0.001IRIS研究：吡格列酮顯著降低伴胰島素抵抗的非糖尿病患者卒中/心肌梗死及糖尿病發(fā)病風險。-24%-51%WNKernan,etal.NEnglJMed,2016,374(14):1321-1331.

18現(xiàn)在是18頁\一共有66頁\編輯于星期四IRIS研究：骨折風險相對風險增加（%）4.9%6.9%P=0.008WNKernan,etal.NEnglJMed,2016,374(14):1321-1331.

19現(xiàn)在是19頁\一共有66頁\編輯于星期四Defronzo教授研究：

吡格列酮組與安慰劑組骨折風險相當骨折發(fā)生率（%）2.6%3.0%隨機、雙盲、多中心、安慰劑對照研究，入選602例葡萄糖耐量降低的患者，隨機接受吡格列酮或安慰劑治療，中位隨訪時間為2.4年，觀察2型糖尿病的發(fā)病率。骨折發(fā)生率：吡格列酮組3.0%（9/303）與安慰劑組2.5%（8/299）RADefronzo,etal.NEnglJMed.2011,364(12):1104-1115.P>0.0520現(xiàn)在是20頁\一共有66頁\編輯于星期四吡格列酮使用1年以上對BMD及骨轉(zhuǎn)換

不產(chǎn)生持續(xù)影響-0.7%-0.5%隨機、雙盲、安慰劑對照研究，入選IGT或T2DM患者86例，隨機接受吡格列酮或安慰劑治療1年，觀察骨密度及骨轉(zhuǎn)換的變化。腰椎全身GreyA,etal.EurJEndocrinol.2013,170(2):255-262.21現(xiàn)在是21頁\一共有66頁\編輯于星期四PROactive研究:吡格列酮僅增加女性患者骨折風險，且非承重骨骨折女性患者骨折發(fā)生率：吡格列酮組（5.1%）較安慰劑組（2.5%）增加。女性患者所發(fā)生骨折為非椎骨骨折，主要為下肢和遠端上肢男性患者骨折發(fā)生率骨折發(fā)生率：吡格列酮組（1.7%)較安慰劑組（2.1%）相當骨折發(fā)生率（%）2.5%5.1%2.1%1.7%安慰劑吡格列酮前瞻性、隨機雙盲、多中心、安慰劑對照研究，入選5238例2型糖尿病合并大血管病變患者，在標準治療基礎上加用吡格列酮或安慰劑治療，平均34.5月。DormandyJ,etal.DrugSaf.2009,32(3):187-202.女性骨折事件發(fā)生率現(xiàn)在是22頁\一共有66頁\編輯于星期四老年人常見骨折部位吡格列酮僅增加女性患者下肢和遠端上肢骨折風險23現(xiàn)在是23頁\一共有66頁\編輯于星期四臨床中髖部和椎體骨折危害最大髖部脆性骨折患者1年內(nèi)致殘率高達50%2，死亡率高達15%-33%3發(fā)生髖部骨折的患者中，28%的女性和37%的男性將在第2年之內(nèi)死亡41.HanleyDA,etal.JAMA.2001,285(3):320-3.2.中華醫(yī)學會骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會.原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診治指南.中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志.2011,4(1):2-17.3.Ekman,EF.JAmAcadOrthopSurg.2010,18:278-285.4.JiangHX,etal.JBoneMinerRes2005,20(3):494‐500.椎體骨折1年內(nèi)再發(fā)骨折風險為19.2%1現(xiàn)在是24頁\一共有66頁\編輯于星期四吡格列酮骨折風險的預防措施鑒別和避免骨折高危人群

高危人群：絕經(jīng)后女性

雙能X線（DXA）檢測骨密度

-合并骨量低下（骨密度:-2.5<T值<-1.0）患者使用時可增加鈣劑、VitD等治療，并注意監(jiān)測骨密度情況-

合并骨質(zhì)疏松（骨密度:T值<-2.5）患者盡量避免使用*嚴重骨質(zhì)疏松：世界衛(wèi)生組織推薦的基于DXA測定的診斷標準：骨密度降低程度符合骨質(zhì)疏松癥診斷標準，同時伴有一處或多處骨折時為嚴重骨質(zhì)疏松癥中國2型糖尿病防治指南（2013版）.中華醫(yī)學會骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會.原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診治指南(2011年).2013年中國2型糖尿病防治指南：嚴重骨質(zhì)疏松*患者禁用噻唑烷二酮類藥物（TZDs）有骨折病史的患者禁用噻唑烷二酮類藥物（TZDs）現(xiàn)在是25頁\一共有66頁\編輯于星期四羅格列酮無心血管風險123TZDs對心血管的影響需要被重新認識吡格列酮具有心血管收益吡格列酮可改善脂代謝，降低內(nèi)臟脂肪，促進體脂轉(zhuǎn)換26現(xiàn)在是26頁\一共有66頁\編輯于星期四一波未平一波又起膀胱癌風險27現(xiàn)在是27頁\一共有66頁\編輯于星期四時間機構(gòu)事件結(jié)果2011年6月9日法國衛(wèi)生安全和健康產(chǎn)品委員會宣布暫停使用含吡格列酮藥物法國成為唯一將吡格列酮撤出市場的歐洲國家法國CNAMTS研究顯示吡格列酮有膀胱癌風險CNAMTS研究:對2006-2009年法國數(shù)據(jù)庫資料進行回顧性隊列分析，評估膀胱癌與吡格列酮

的相關(guān)性。此回顧性分析納入共1,491,060例2型糖尿病患者法國政府依據(jù)此研究禁用了吡格列酮法國CNAMTS研究存在嚴重缺陷：回顧性研究，循證證據(jù)等級低，且納入年限較短(2006-2009)；未校正吸煙等膀胱癌高危風險因子NeumannA,

etal.Diabetologia.

2012,55(7):1953-1962.

起源：法國CNAMTS吡格列酮研究現(xiàn)在是28頁\一共有66頁\編輯于星期四6月9日法國宣布：暫停吡格列酮在法國的銷售（包括艾可拓及其合劑）。6月10日德國宣布：不建議在新診斷的糖尿病人中使用含吡格列酮的藥物6月15日FDA網(wǎng)站發(fā)文：吡格列酮（艾可拓）使用超過1年可能增加膀胱癌的發(fā)生，要求武田公司將此警告增加至艾可拓說明書中。2011年膀胱癌事件進展29現(xiàn)在是29頁\一共有66頁\編輯于星期四吡格列酮銷量斷崖式下降ThomsonReutersCortellis:pioglitazone.

21-Dec-201630現(xiàn)在是30頁\一共有66頁\編輯于星期四2014年4月美國聯(lián)邦法院判決艾可拓隱瞞致癌風險

武田制藥在美被罰60億美元

2014年04月，因涉嫌隱瞞旗下糖尿病藥物艾可拓（Actos）致癌風險，日本最大制藥商武田制藥近日被美國聯(lián)邦法院陪審團處以60億美元的懲罰性賠償。作為合作推廣方，美國禮來制藥以第二被告身份同時被處以30億美元罰金。31現(xiàn)在是31頁\一共有66頁\編輯于星期四2014年5月武田糖尿病藥物案件勝訴美國伊利諾伊州迪爾菲爾德報道，武田美國股份有限公司5月22日宣布，陪審團對BerthaTriana和DeloresCipriano訴武田等一案（案件號No.6:12-cv-00064）作出判決，武田勝訴。此案件于3月10日在內(nèi)華達州法院開庭，由法官KerryEarley審理?？夏崴?格雷斯曼武田美國股份有限公司總法律顧問兼高級副總裁“武田對艾可拓的療效和其對治療2型糖尿病的重要性充滿信心，并將繼續(xù)積極地就此類案件進行辯護?！边@一裁決標志著武田在六起艾可拓（鹽酸吡格列酮）案件審理中共取得了五次勝訴。武田目前正在盡力改變唯一未獲勝訴案件的裁決結(jié)果。32現(xiàn)在是32頁\一共有66頁\編輯于星期四臺灣人群：吡格列酮使用與膀胱癌發(fā)生無顯著相關(guān)性《DiabetesCare》2012年第1期封面文章：使用吡格列酮和未使用吡格列酮患者，膀胱癌的發(fā)生率分別為0.39%（10例）和0.30%（155例），兩組無顯著性差異（P=0.4424）。膀胱癌發(fā)生率(%)使用吡格列酮(N=2,545)未使用吡格列酮(N=52,383)P=0.4424CHTseng.DiabetesCare.2012,35(2):278–280.33現(xiàn)在是33頁\一共有66頁\編輯于星期四KPNC&CNAMTS研究的比較KPNCCNAMTS方法學前瞻性回顧性時間長短（年）104規(guī)模（千計）1931,491全面量化了吡格列酮治療時間是否按吸煙情況校正了結(jié)局指標部分否按基線

A1c、糖尿病病程校正是否診斷時針對膀胱癌進行分期是否主要分析中使用的患者群年齡范圍（歲）>4040-79膀胱癌終點所有膀胱癌（包括原位癌）不包括原位癌KPNC研究背景：全名KaiserPermanenteNorthCalifornia，由美國賓夕法尼亞大學和美國北加州凱澤永久醫(yī)療集團（KPNC）糖尿病研究部聯(lián)合進行，評價使用吡格列酮與膀胱癌發(fā)生風險的相關(guān)性(2002-2012)NeumammAetal.Diabetologia2012;55:1953-62.LewisJDetal.DiabetesCare2011;34:916-22.現(xiàn)在是34頁\一共有66頁\編輯于星期四KPNC十年內(nèi)分析結(jié)果已公開發(fā)布的KPNC中期分析結(jié)果：曾使用吡格列酮患者的膀胱癌風險未升高現(xiàn)在是35頁\一共有66頁\編輯于星期四在193099例成人糖尿病患者中，隨訪期間，有34181例患者在接受吡格列酮治療，1261(0.65%)例患者診斷為膀胱癌。使用吡格列酮和不使用吡格列酮的糖尿病患者的膀胱癌發(fā)病率分別為89.8/萬人年和75.910/萬人年，除去潛在的混淆因素外，兩者的危險比為1.06，無明顯差別。2015年7月公布吡格列酮KPNC研究結(jié)果（10年分析）

吡格列酮vs.其他降糖藥物，未明顯增加膀胱癌風險LewisJD,etal.JAMA.2015,314(3):265-277.36現(xiàn)在是36頁\一共有66頁\編輯于星期四之前一直認為TZDs尤其是吡格列酮與膀胱癌的發(fā)生有關(guān)，欣喜的是，越來越新證據(jù)減少了這種擔憂EASD/ADA：2015年2型糖尿病管理指南37現(xiàn)在是37頁\一共有66頁\編輯于星期四2016年12月FDA放寬對吡格列酮的使用限制2014年2016年FDA12月發(fā)文要求武田更新吡格列酮類藥品標簽，添加最新的研究結(jié)果從提示使用/長期使用吡格列酮增加膀胱癌風險到簡短說明可能增加膀胱癌風險38現(xiàn)在是38頁\一共有66頁\編輯于星期四2017年AACE/ACE

2型糖尿病綜合管理指南吡格列酮的膀胱癌風險已經(jīng)在很大程度上被否定！GarberAJ,etal.EndocrPract.2017Jan17.39現(xiàn)在是39頁\一共有66頁\編輯于星期四Nature：格列酮類藥物幫助對抗血癌注：STAT5B、BCLx、BCL2、PIMI、CIS為慢性粒細胞白血病相關(guān)基因同時接受吡格列酮及標準藥物伊馬替尼（Imatinib）治療的慢性粒細胞白血?。–ML）患者可以在長達近5年的時間內(nèi)疾病不復發(fā)。伊馬替尼伊馬替尼+吡格列酮吡格列酮伊馬替尼ProstS,

etal.Nature,2015,525(7569):380-383.40現(xiàn)在是40頁\一共有66頁\編輯于星期四PNAS(美國科學院院報):吡格列酮治療乳腺癌注：使用mitoSOX指示劑測定線粒體活性氧的含量吡格列酮可促進線粒體鐵離子和活性氧的累積，降低細胞對氧化應激的耐受，從而減小腫瘤體積。未聯(lián)用吡格列酮組聯(lián)用吡格列酮組Darash-YahanaM,

etal.PNAS,2016,113(39):10890-10895.41現(xiàn)在是41頁\一共有66頁\編輯于星期四二甲雙胍最新抗癌機制二甲雙胍對抗癌癥的作用依賴于單個遺傳通路的兩個元件：1）核孔復合物（NPC）2）ACAD10酶二甲雙胍能抑制線粒體活性，從而減少細胞能量，限制分子（具體為RagA-RagCGTPase異質(zhì)二聚體）通過核孔運輸。這一過程抑制了一個重要細胞生長分子—mTORC1，導致ACAD10激活，抑制生長，降低癌細胞生存能力?！?016年12月15日，發(fā)表在Cell雜志上LWu，Cell.2016,167(7):1705-1718.42現(xiàn)在是42頁\一共有66頁\編輯于星期四第三篇章：吡格列酮——不可或缺的降糖地位43現(xiàn)在是43頁\一共有66頁\編輯于星期四如何對待有缺陷的藥物?完全拋棄--利弊全無避開高危群體

--棄弊留利44現(xiàn)在是44頁\一共有66頁\編輯于星期四吡格列酮：獲益>風險強效持久控糖改善血脂代謝延緩AS進展降低CVD風險成本效果獲益抑制炎癥水腫心衰骨折NYHA分級Ⅲ~Ⅳ級，禁用加用利尿劑嚴重骨質(zhì)疏松、骨折病史，禁用療效

不良反應現(xiàn)在是45頁\一共有66頁\編輯于星期四KendallDM,etal.EurJInternMed.2009,20Suppl2:S329-S339.糖尿病進程（年）胰島素抵抗胰島素抵抗使降血糖治療如此艱難!迄今沒有其他藥物能取TZD而代之!TZD,老九不能走!胰島素增敏劑直擊糖尿病核心250200150100500-10-15-5051015252030胰島素水平胰島素作用β細胞功能正常糖代謝受損糖尿病血糖失控、多種并發(fā)癥(%)胰島素功能46現(xiàn)在是46頁\一共有66頁\編輯于星期四單藥治療兩藥聯(lián)合三藥聯(lián)合2015年ADA/EASD國際治療指南：血糖控制方案藥物聯(lián)合胰島素國際指南始終沒有放棄TZD2015年AACE/ACE國際治療指南：血糖控制方案47現(xiàn)在是47頁\一共有66頁\編輯于星期四2017版最新醫(yī)保目錄：

取消吡格列酮用藥限制——藥物安全性得到平反的表現(xiàn)2009版醫(yī)保目錄：2017版醫(yī)保目錄：取消使用限定范圍48現(xiàn)在是48頁\一共有66頁\編輯于星期四吡格列酮的適用人群（請楊教授修改指正）適宜人群：1、IGT/早期T2DM患者2、存在CVD高危及伴有CVD病史的T2DM患者3、伴有腰圍增加、HDL-C降低、脂肪肝的胰島素抵抗患者雖然有很多新藥上市，但是作為強效胰島素增敏劑的吡格列酮用藥地位不可或缺！49現(xiàn)在是49頁\一共有66頁\編輯于星期四一個神藥必須經(jīng)歷時間和臨床的考驗2016年FDA放寬對吡格列酮的使用限制；IRIS研究：吡格列酮具有心血管收益1999年吡格列酮經(jīng)FDA批準在美國上市2013年FDA為TZD正名：TZD并無心血管風險2014年美國聯(lián)邦法院判決艾可拓隱瞞致癌風險，罰60億美元；武田糖尿病藥物案件勝訴。2015年吡格列酮KPNC研究結(jié)果：未明顯增加膀胱癌風險2009年RECORD研究：不增加心血管總發(fā)病率或死亡風險2006年吡格列酮全球總銷售額達20億美元2007年文迪雅事件心血管風波2011年法國CNAMTS吡格列酮研究：膀胱癌風險50現(xiàn)在是50頁\一共有66頁\編輯于星期四1950196019701980199020002010醫(yī)生支持率臨床首次使用1957糖尿病預防計劃（DPP）2002格華止在美國批準上市1995乳酸酸中毒美國停用苯乙雙胍1978美國“大學聯(lián)合糖尿病研究計劃”（UGDP）關(guān)于苯乙雙胍的研究結(jié)果

19682006EASD/ADA共識：格華止貫穿治療全程用藥19982005IDF指南2007ADA指南UKPDS：格華止治療后死亡率／致殘率↓二甲雙胍的歷史51現(xiàn)在是51頁\一共有66頁\編輯于星期四與二甲雙胍是最優(yōu)組合：長期獲益2016年2月英國醫(yī)學期刊（BMJ）：一項長達10年（2007年至2015）的開放型隊列研究，研究人員將469,688名T2DM患者納入研究：Hippisley-CoxJ,etal.BMJ.2016Jul12;354.52現(xiàn)在是52頁\一共有66頁\編輯于星期四

基于病理生理的治療生活方式+三藥聯(lián)合:TZD+二甲雙胍+GLP-1HBA1c<6.0%——DeFranzo教授53現(xiàn)在是53頁\一共有66頁\編輯于星期四第四篇章：卡雙平上市前臨床研究54現(xiàn)在是54頁\一共有66頁\編輯于星期四卡雙平?上市前Ⅱ期臨床研究Text天津醫(yī)科大學總醫(yī)院衛(wèi)生部中日友好醫(yī)院安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院第四軍醫(yī)大學附屬西京醫(yī)院Tex南京醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院Text浙江大學附屬第一醫(yī)院北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院蘇州大學附屬第二醫(yī)院臨床研究負責單位臨床試驗參加單位：55現(xiàn)在是55頁\一共有66頁\編輯于星期四1對照組:單藥聯(lián)合治療2試驗組:復方制劑Text試驗方法隨機、雙盲、雙模式對照試驗，12周觀察N=101N=10156現(xiàn)在是56頁\一共有66頁\編輯于星期四試驗組療效