神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的免疫治療前景

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤免疫治療前景中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院生物治療研究中心張曉實(shí)2012-11-061NET是潛在免疫治療敏感腫瘤1.零星報(bào)告IL-2和IFN對(duì)NET有效2.NET表達(dá)癌-睪丸抗原2為什么要發(fā)展免疫治療-黑色素瘤的經(jīng)驗(yàn)免疫治療：延遲反應(yīng)，有效率低；療效持久靶向治療：有效率高，容易耐藥化療：有效率低，療效短暫生物化療：有效率高，毒性大，部分患者療效持久3腫瘤免疫治療的三個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)：1）誘導(dǎo)腫瘤抗原特異性細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞（CTL）2）CTL浸潤(rùn)腫瘤組織3）CTL在腫瘤微環(huán)境中發(fā)揮細(xì)胞毒性作用（1）（2）（3）41.腫瘤疫苗

抗原：肽、蛋白質(zhì)、細(xì)胞、核酸佐劑：明礬、BCG、NDV細(xì)胞因子－GM-CSFAPC－DC蛋白質(zhì)：HSP5治療性腫瘤疫苗不能縮小病灶，“無效”RosenbergSA,NatMed2004;10(9):9096前列腺癌疫苗ProvengeProvenge（Sipuleucel-T，APC8015）：前列腺酸性磷酸酶和GM-CSF的融合蛋白為抗原，體外負(fù)載自體樹突細(xì)胞（美國(guó)DendreonCorporation）入組標(biāo)準(zhǔn)：去勢(shì)治療失敗的轉(zhuǎn)移性前列腺癌，PS0-1，無內(nèi)臟轉(zhuǎn)移方案：Sipuleucel-T，IV，1、3、5周KantoffPW.NEnglJMed2010;363:411-22

72010年4月美國(guó)FDA批準(zhǔn)Sipuleucel-T上市Sipuleucel-T安慰劑N341171OS25.8m21.7mTTP3.7m3.6m8近年可能上市一批治療性腫瘤疫苗92.靶向CTLA-4的單抗-Ipilimumab原理：1）降低對(duì)自身抗原的外周耐受，活化T細(xì)胞2）對(duì)CD4＋CD25＋Treg細(xì)胞無影響Ipilimumab（MDX-010orMDX-101），Bristol-MyersSquibb/Medarex.tremelimumab(CP-675206），Pfizer10Ipilimumab治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤DTICDTIC+IpilimumabNSCLC（化療）中位生存（月）9.111.28-101年生存率（%）36.347.330-402年生存率（%）17.928.510-153年生存率（%）12.220.8

11部分患者經(jīng)Ipilimumab治療后長(zhǎng)期生存-治愈123.解除腫瘤微環(huán)境的免疫抑制13靶向PD-1和PD-L1抗體的臨床療效有效：-NSCLC-黑色素瘤-大腸癌-腎細(xì)胞癌-卵巢癌-胰腺癌無效：-胃癌-乳腺癌144.免疫重建：

淋巴細(xì)胞祛除聯(lián)合CTL治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤1.從TIL制備高親和力CTL克隆

2.免疫刪除：CTX60mg/kg,d1,d2＋Fludarabine25mg/m2,d3-7（祛除淋巴細(xì)胞，尤其是Tr）3.免疫重建：當(dāng)外周血淋巴細(xì)胞<20/mm3,輸入CTL,并聯(lián)合高劑量IL-2（維持CTL活性）Dudley

ME.Science，2002；298,850–85415療效NPR％CR％OR％NoTBI4339.59.348.82GyTBI25448524GyTBI25561672注：所有患者接受CTX60mg/kg×2天，F(xiàn)ludarabine25mg×5天

TBI:totalbodyirradiationCR者長(zhǎng)期CRRosenbergSA,NatRevCancer,2008;8:299

1617

29%患者生存>5年RosenbergSA.ClinCancerRes.2011;17(13):4550-718過繼性細(xì)胞免疫治療的評(píng)價(jià)1.成功的關(guān)鍵因素：

淋巴細(xì)胞刪除+多克隆CTL+HDI2.技術(shù)復(fù)雜，設(shè)備條件要求高3.CTL準(zhǔn)備成功率30%-50%，難于推廣

19過繼性細(xì)胞免疫治療：

目前治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤最有效的方法20過繼性細(xì)胞免疫治療可能推廣到其他實(shí)體瘤嗎？21需要多少種腫瘤抗原特異性CTL？22癌-睪丸抗原在腫瘤的表達(dá)23將來的過繼性免疫細(xì)胞治療流程24免疫治療正在從黑色素瘤和腎細(xì)胞癌向常見實(shí)體瘤拓展一、疫苗1.Cervarix（宮頸癌預(yù)防性疫苗）2009（美國(guó)）2.Provenge（前列腺癌治療性疫苗）2010（美國(guó)）3.CIMAvaxEGF（肺癌治療性疫苗）2009（古巴）4.Oncophage(腎癌治療性疫苗）2009（俄羅斯）二、抗體Ipilimumab