影像遺傳學(xué)研究進(jìn)展

影像遺傳學(xué)研究進(jìn)展第1頁(yè)/共30頁(yè)定義發(fā)展史及研究進(jìn)展研究原則及存在不足展望第2頁(yè)/共30頁(yè)影像學(xué)的發(fā)展從宏觀到微觀水平，從組織細(xì)胞進(jìn)入到分子基因水平基因組學(xué)是遺傳學(xué)發(fā)展的新領(lǐng)域，正影響著醫(yī)學(xué)的很多其它學(xué)科第3頁(yè)/共30頁(yè)長(zhǎng)期以來(lái)，這兩個(gè)領(lǐng)域之間并沒(méi)有什么交集，影像學(xué)研究中沒(méi)有考慮到被試的遺傳學(xué)背景，而一些重要的遺傳學(xué)研究也僅僅局限在行為層面。而將兩個(gè)領(lǐng)域相結(jié)合，就產(chǎn)生了一門新的學(xué)科---影像遺傳學(xué)（ImagingGenetics）第4頁(yè)/共30頁(yè)定義影像遺傳學(xué)是指用影像學(xué)方法來(lái)研究遺傳對(duì)不同個(gè)體所產(chǎn)生影響；是影像學(xué)和遺傳學(xué)的有機(jī)結(jié)合而形成的新興的分支學(xué)科。神經(jīng)影像遺傳學(xué)即結(jié)合多模態(tài)影像學(xué)和遺傳學(xué)方法，檢測(cè)腦結(jié)構(gòu)及與神經(jīng)精神疾病、認(rèn)知和情緒調(diào)節(jié)等行為相關(guān)腦功能的遺傳變異研究。主要內(nèi)容包括結(jié)構(gòu)和功能兩方面第5頁(yè)/共30頁(yè)常用影像學(xué)方法fMRI（應(yīng)用最多，包括BLOD、VBM、DTI、MRS，DKI）PET/CTSPECT腦磁圖(Magnetoencephalography)

MEG—無(wú)創(chuàng)傷地探測(cè)大腦電磁生理信號(hào)的一種腦功能檢測(cè)技術(shù)第6頁(yè)/共30頁(yè)幾個(gè)遺傳學(xué)基本概念候選基因（candidategene）單核苷酸多態(tài)性（SNP）上位效應(yīng)表型第7頁(yè)/共30頁(yè)

候選基因

對(duì)主基因進(jìn)行檢測(cè)中并具有已知生物學(xué)功能的基因?？赡苁墙Y(jié)構(gòu)基因,調(diào)節(jié)基因或是在生化代謝途徑中影響性狀表達(dá)的基因與大腦結(jié)構(gòu)功能或者行為相關(guān)的基因

如神經(jīng)傳遞的基因，大腦形態(tài)和神經(jīng)發(fā)育的基因

第8頁(yè)/共30頁(yè)研究較多的候選基因5-HTTLPR：5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白基因（抑郁癥）APOE4：載脂蛋白E4（AD）BDNF：腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（神經(jīng)發(fā)育）COMT：兒茶酚鄰位甲基轉(zhuǎn)移酶，代謝主要是多巴胺（精分癥）第9頁(yè)/共30頁(yè)單核苷酸多態(tài)性主要是指在基因組水平上由單個(gè)核苷酸變異所引起的DNA序列多態(tài)性人類可遺傳的變異中最常見(jiàn)的一種。占已知多態(tài)性的90%以上。每500～1000：1，估計(jì)其總數(shù)可達(dá)300萬(wàn)個(gè)甚至更多第10頁(yè)/共30頁(yè)上位效應(yīng)影響同一性狀的兩對(duì)非等位基因，其中一對(duì)基因(顯性或隱性的)抑制(或掩蓋)另一對(duì)顯性基因的作用時(shí)所表現(xiàn)的遺傳效應(yīng)可能是疊加的，也可能是交互的第11頁(yè)/共30頁(yè)表型又稱性狀，是基因型和環(huán)境共同作用的結(jié)果外表行為表現(xiàn)和具有的行為模式指?jìng)€(gè)體形態(tài)、功能等各方面的表現(xiàn)第12頁(yè)/共30頁(yè)發(fā)展史及臨床研究SPECTandSLC6A3(Heinz

A,etal.2000).多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白基因（DATgene）的功能變異與紋狀體多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的利用率有關(guān).

HeinzAetal.Neuropsychopharmacology,

2000.第一次應(yīng)用現(xiàn)代影像學(xué)方法測(cè)量作為表型變異研究第13頁(yè)/共30頁(yè)fMRIandAPOE（海馬、頂葉、額前區(qū)激活強(qiáng)度↑）Bookheimer

SY,etal.

N

Engl

J

Med

2000.第14頁(yè)/共30頁(yè)fMRIand5-HTTLPR(shortVSlong)第一次基于fMRI神經(jīng)影像遺傳學(xué)研究，檢測(cè)受試者遺傳變異是否導(dǎo)致腦活性的差異Haririetal.science.2002第15頁(yè)/共30頁(yè)fMRI與COMT第一次應(yīng)用影像遺傳學(xué)驗(yàn)證某一基因單體型的生物學(xué)效應(yīng)Meyer-Lindenbergetal.Molphychiatry.2006rs4680genotypers2907603-rs4680genotype第16頁(yè)/共30頁(yè)VBM與BDNF+5-HTTLPR第一次應(yīng)用神經(jīng)影像學(xué)來(lái)確定基因的上位效應(yīng)Pezawasetal.Molphychiatry.2008第17頁(yè)/共30頁(yè)fMRI與GWA（全基因組關(guān)聯(lián)分析，Genome-wideassociation）第一次將全基因組關(guān)聯(lián)分析和神經(jīng)影像學(xué)結(jié)合來(lái)發(fā)現(xiàn)目標(biāo)基因Potkinetal.Molphychiatry.2009第18頁(yè)/共30頁(yè)NRG1(神經(jīng)調(diào)節(jié)素1)

/ERBB4（二乙基溴乙酰胺4）/AKT1（絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶1）第一次應(yīng)用神經(jīng)影像遺傳學(xué)研究3個(gè)基因的相互作用Nicodemusetal.Humgenet,2010.第19頁(yè)/共30頁(yè)成癮障礙與多巴胺傳導(dǎo)通路DATMaggieMetal.DrugAlcoholDepend.2012第20頁(yè)/共30頁(yè)強(qiáng)迫性精神障礙與5-HTTLPR

、COMT及SLC1A1（谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體）

green（前額區(qū)底部）

blue（前扣帶回丘腦）

red（殼核）

EGrunblattetal.ProgressinNeurobiology，2014，inpress.第21頁(yè)/共30頁(yè)臨床應(yīng)用精神疾病精神分裂癥抑郁癥成癮障礙強(qiáng)迫性精神障礙神經(jīng)退行性疾病

AD（MCI）

PD腫瘤

第22頁(yè)/共30頁(yè)研究原則及存在不足樣本量探索性的、無(wú)后續(xù)的測(cè)試缺少長(zhǎng)期的臨床相互關(guān)系研究一、選擇合理候選基因二、合理控制非遺傳因素三、選擇與感興趣基因有聯(lián)系的任務(wù)范例第23頁(yè)/共30頁(yè)展望發(fā)病機(jī)制個(gè)體化治療預(yù)測(cè)治療效果及復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)延長(zhǎng)大腦壽命和提高精神健康第24頁(yè)/共30頁(yè)謝謝!第25頁(yè)/共30頁(yè)精神分裂癥全腦和灰質(zhì)體積下降、腦室體積擴(kuò)大（Wrightetal.）海馬、丘腦、左勾回/杏仁核區(qū)、雙側(cè)腦島和前扣帶回體積下降（Ellison-Wrightetal.）候選基因：DISC1，參與海馬的發(fā)育過(guò)程N(yùn)RG1，對(duì)神經(jīng)發(fā)育有一定的作用BDNF，影響神經(jīng)發(fā)育和神經(jīng)元活動(dòng)COMT，影響多巴胺代謝RGS4，影響神經(jīng)遞質(zhì)通路

第26頁(yè)/共30頁(yè)抑郁癥額葉、海馬、杏仁核、扣帶回皮質(zhì)體積的減小（Almeida

etal.）候選基因：5-HTTLPR，與5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)BDNF