動物免疫學第五章細胞因子

動物免疫學第五章細胞因子

第一節(jié)細胞因子概述

一、概念

細胞因子(cytokine，CK)是由細胞（免疫細胞、非免疫細胞）合成和分泌、具有生物活性的低分子量蛋白質(zhì)。

2020/11/32

二、細胞因子的共同特性

1．多數(shù)為低分子量的多肽或糖蛋白

（1）分子量：一般為6～60ku,小于200個氨基酸殘基（2）存在形式：分泌型（3）組成①單體大多數(shù)，如IL-2、IL-3、IL-5、IFN-α②二聚體同二聚體：IFN-、IL-10異二聚體：IL-12③三聚體TNF

2020/11/33

2．合成和分泌特性（1）多源性；（2）短時自限性分泌；

（3）自分泌和旁分泌

2020/11/342020/11/35

3．作用特性

(1)高效性10-12mol/L；

(2)主要為自分泌、旁分泌效應；

(3)

非特異性、多效性及重疊性；

(4)拮抗性；

(5)細胞因子與激素、神經(jīng)肽和神經(jīng)遞質(zhì)共同組成細胞間信號分子系統(tǒng)。

2020/11/36

第二節(jié)細胞因子的種類與功能

白細胞介素interleukins，IL干擾素interferon，IFN腫瘤壞死因子tumornecrosisfactor，TNF集落刺激因子Colony-stimulatingfactor，CSF趨化因子chemokines生長因子growthfactor，GF按功能分為如下六大類2020/11/37一、白細胞介素（interleukins，ILs）能夠介導白細胞間及其他細胞間相互作用的細胞因子。（一）IL-1(又稱淋巴細胞刺激因子)

1.細胞來源主要由活化的單核-巨噬細胞產(chǎn)生。2.存在形式IL-1α和IL-1β。

3.主要生物學功能（1）局部低濃度－－免疫調(diào)節(jié)：協(xié)同刺激APC和T細胞的活化，促進B細胞增殖和分泌抗體。

（2）大量產(chǎn)生－－內(nèi)分泌效應：誘導肝臟合成急性期蛋白；引起發(fā)熱和惡病質(zhì)。2020/11/38（二）IL-2(又稱T細胞生長因子)

1.細胞來源主要由T細胞產(chǎn)生。2.作用方式以自分泌和旁分泌方式發(fā)揮效應。3.主要生物學功能

（1）活化T細胞，促進細胞因子產(chǎn)生；

（2）刺激NK細胞增殖，增強NK殺傷活性及產(chǎn)生

細胞因子，誘導LAK細胞產(chǎn)生；

（3）促進B細胞增殖和分泌抗體；

（4）激活巨噬細胞。2020/11/39（三）IL-41.細胞來源主要由Th2細胞、肥大細胞及嗜堿性粒細胞產(chǎn)生。2.主要功能（1）促進Ｂ細胞增殖、分化；（2）誘導IgG1和IgE產(chǎn)生；（3）促進Th0細胞向Th2細胞分化；（4）抑制Th1細胞活化及分泌細胞因子；（5）協(xié)同IL-3刺激肥大細胞增殖等。2020/11/310

（四）IL-6

1.

細胞來源主要由單核巨噬細胞、Th2細胞、

血管內(nèi)皮細胞、成纖維細胞產(chǎn)生。2.主要功能

（1）刺激活化Ｂ細胞增殖，分泌抗體；

（2）刺激Ｔ細胞增殖及CTL活化；

（3）刺激肝細胞合成急性期蛋白，參與炎癥反應；

（4）促進血細胞發(fā)育。2020/11/311

（五）IL-101.細胞來源主要由Th2細胞和單核巨噬細胞產(chǎn)生。

2.主要功能

（1）抑制前炎癥細胞因子產(chǎn)生；

（2）抑制MHC-II類分子和B-7分子的表達；

（3）抑制T細胞合成IL-2、IFN-等細胞因子；

（4）可促進B細胞分化增殖。2020/11/312

（六）IL-12

1.細胞來源主要由單核-巨噬細胞、B細胞產(chǎn)生。2.主要功能

（1）激活和增強NK細胞殺傷活性及IFN-產(chǎn)生；

（2）促進Th0向Th1細胞分化，分泌IL-2、IFN-；

（3）增強CD8+

CTL細胞殺傷活性；

（4）可協(xié)同IL-2誘生LAK細胞；

（5）抑制Th0細胞向Th2細胞分化和IgE合成。2020/11/313

二、干擾素(interferon,IFN)

（一）分型(根據(jù)其來源、結(jié)構(gòu)及生物學性質(zhì))

1.I型：IFN-α、IFN-β（1）細胞來源

①IFN-α白細胞（主要為單核-吞噬細胞）產(chǎn)生；②IFN-β成纖維細胞產(chǎn)生（二者結(jié)合相同受體）；

（2）主要誘生劑：病毒，polyI-C(人工合成雙股RNA)。

2.II型：IFN-（1）主要細胞來源：活化的Th1細胞、CD8+CTL和NK細胞；（2）主要誘生劑：抗原或有絲分裂原。

2020/11/314（二）主要生物學活性

1.Ⅰ型干擾素（1）抗病毒和抗腫瘤①誘導宿主細胞產(chǎn)生抗病毒蛋白，干擾病毒復制；

②增強NK細胞對病毒感染細胞和腫瘤細胞殺傷；

③促進MHC-Ⅰ類分子表達，增強CTL對病毒感染

細胞和腫瘤等靶細胞的殺傷。（2）免疫調(diào)節(jié)：

與Ⅱ型干擾素類似。2020/11/315

2.Ⅱ型干擾素（1）主要起免疫調(diào)節(jié)作用

①活化巨噬細胞；

②促進APC(s)表達MHC-Ⅱ類分子，提高抗原遞呈能力；

③促進MHC-Ⅰ類分子表達和增強CTL細胞的殺傷活性；

④增強NK細胞的殺傷活性；

⑤促進B細胞分化、增殖；

⑥抑制Th2細胞分化及細胞因子合成。（2）抗病毒和抗腫瘤作用(與Ⅰ型干擾素類似)。2020/11/316名稱氨基酸數(shù)受體產(chǎn)生細胞功能IFN-α166CD118白細胞抗病毒，促進MHCI類分子的表達IFN-β166CD118成纖維細胞抗病毒，促進MHCI類分子的表達IFN-143CD119T細胞、NK細胞激活巨噬細胞，促進MHC分子表達和抗原提呈，抑制Th2細胞干擾素

表12020/11/317三、腫瘤壞死因子(tumornecrosisfactor，TNF)

根據(jù)來源和結(jié)構(gòu)不同，可分為TNF-α、TNF-β（一）TNF-α1.組成及分子量同源三聚體,51Ku。2.細胞來源單核-巨噬細胞（主要）；T細胞、NK細胞和肥大細胞。

2020/11/3183.主要功能(1)

低濃度---自分泌、旁分泌效應①誘導炎癥反應使血管內(nèi)皮細胞表達ICAM-1，促白細胞聚集于炎癥局部；刺激單核巨噬細胞等合成、分泌細胞因子(如IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α等)，導致炎性細胞浸潤和增強吞噬細胞的殺傷功能。②促進MHC-I類分子表達，增強CTL對靶細胞(如病毒感染細胞)的殺傷。

③殺傷腫瘤細胞直接殺傷，引起組織出血壞死。2020/11/319

(2)

高濃度---內(nèi)分泌效應

①引起發(fā)熱；

②協(xié)同IL-1、IL-6誘導肝細胞合成急性期蛋白；

③抑制骨髓造血干細胞的分裂；

④引起代謝紊亂，導致惡液質(zhì)；

⑤介導內(nèi)毒素致感染性休克。2020/11/320（二）TNF-β

又稱淋巴毒素（lymphotoxin，LT），與TNF-α的氨基酸序列有28%同源性，二者結(jié)合同一受體。

1.細胞來源激活的T細胞。2.生物學功能（1）與TNF-α相似，在局部發(fā)揮效應；（2）與細胞表面LT-β形成復合物，發(fā)揮作用。2020/11/321腫瘤壞死家族細胞因子名稱氨基酸數(shù)受體產(chǎn)生細胞功能TNF-α157CD120aCD120b巨噬細胞NK細胞T細胞局部炎癥激活內(nèi)皮細胞TNF-β171CD120aCD120bT細胞B細胞殺傷激活內(nèi)皮細胞CD40L261CD40T細胞肥大細胞B細胞激活類別轉(zhuǎn)換FasL278CD95T細胞誘導細胞凋亡表22020/11/322

四、集落刺激因子(colony-stimulatingfactor，CSF)

（一）總述

1.概念：選擇性地刺激造血干細胞，誘導其發(fā)育和分化為某一細胞譜系的細胞因子的統(tǒng)稱。2.包括：SCF、Flt3L、GM-CSF、G-CSF、M-CSF、EPO、TPO、IL-7、IL-3（multi-CSF）等。2020/11/323（二）分述1.干細胞因子（stemcellfactor，SCF，又稱c-Kit配體）（1）存在形式跨膜型和分泌型

（2）細胞來源骨髓基質(zhì)細胞（3）生物學功能

①刺激多能造血干細胞發(fā)育；

②

刺激肥大細胞增殖。2.Flt3配體（Flt3ligand，F(xiàn)L）（1）存在形式跨膜型、分泌型

（2）細胞來源骨髓基質(zhì)細胞（3）生物學功能刺激原始造血干細胞的增殖和分化。2020/11/3243.粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)（1）細胞來源活化的T細胞、單核-巨噬細胞、內(nèi)皮細胞、成纖維細胞等。（2）生物學功能

①刺激骨髓各系前體細胞生長和分化；

②刺激骨髓前體細胞向粒細胞和單核細胞分化。

4.粒細胞集落刺激因子(G-CSF)（1）細胞來源活化的T細胞、單核-巨噬細胞、內(nèi)皮細胞、成纖維細胞等。

（2）生物學功能

①刺激粒細胞前體細胞的分化成熟；

②增強成熟粒細胞的吞噬殺傷功能，延長其存活時間。2020/11/325

5.巨噬細胞集落刺激因子（M-CSF）(1)細胞來源單核-巨噬細胞、淋巴細胞、纖維母細胞內(nèi)皮細胞、上皮細胞等。(2)生物學功能①刺激單核-巨噬細胞增殖分化；

②延長單核-巨噬細胞存活時間，增強其功能。

6.紅細胞生成素（erythropoietin,EPO）(1)細胞來源腎小管周圍間質(zhì)細胞。(2)生物學功能促骨髓紅細胞前體分化為成熟紅細胞。7.血小板生成素(thrombopoietin,TPO)

(1)

細胞來源平滑肌細胞及內(nèi)皮細胞。(2)生物學功能刺激骨髓巨核細胞分化成熟為血小板。2020/11/326集落刺激因子名稱氨基酸數(shù)受體產(chǎn)生細胞功能GM－CSF127CD116巨噬細胞T細胞刺激髓樣單核細胞（esp樹突狀細胞）的增殖分化G－CSF177/174G-CSFR成纖維細胞單核細胞刺激中性粒細胞的發(fā)育和分化EPO165EPoR腎細胞肝細胞刺激紅細胞前體細胞的分化成熟TPO332平滑肌細胞刺激骨髓巨核細胞的分化成熟表32020/11/3272020/11/328細胞因子在B細胞的生長與分化中的功能2020/11/3292020/11/330

五、趨化因子（chemokines）（一）概念吸引白細胞向一定方向移行，也可刺激白細胞活化的小分子蛋白。（二）按照半胱氨酸殘基排列基序不同分亞族：

1.CXC亞族（α亞族）氨基端的兩個半胱氨酸被其它任一氨基酸分開。（1）白細胞介素-８（IL-8）---為代表

①細胞來源活化的單核-巨噬細胞、內(nèi)皮細胞、成纖維細胞和巨核細胞。

②主要功能中性粒細胞的趨化，介導炎癥反應。2020/11/3312020/11/332

2.CC亞族(β亞族)---氨基端的兩個半胱氨酸相鄰

以MCP-1(單核細胞趨化蛋白-1)為代表（1）細胞來源活化的T細胞。（2）主要功能趨化并活化單個核細胞（單核細胞和T細胞）。

3.C亞族(γ亞族)---氨基端只含有一個半胱氨酸。（1）成員lymphotactin-α和lymphotactin-β。（2）主要功能趨化淋巴細胞。

4.CX3C亞族（δ亞族）---兩個半胱氨酸被三個氨基

酸隔開。（1）成員

Fractalkine。（2）主要功能趨化淋巴細胞和巨噬細胞。2020/11/333

六、生長因子（growthfactor，GF）(一)

包括1.TGF-β(transforminggrowthfactor-β，

轉(zhuǎn)化生長因子-β)；2.EGF(epithelialgrowthfactor，

表皮生長因子)；3.FGF(fibroblastgrowthfactor，

成纖維細胞生長因子)；4.NGF(nervegrowthfactor，

神經(jīng)生長因子)；5.PDGF(platelet-derivedgrowthfactor，

血小板源性生長因子)；6.VEGF(vascularendothelialcellgrowthfactor，

血管內(nèi)皮細胞生長因子)等。2020/11/334(二)TGF-（TGF-1、TGF-2和TGF-3）

1.細胞來源T、B細胞、巨噬細胞及腫瘤細胞等。2.生物學功能（免疫抑制調(diào)節(jié)劑）(1)抑制T細胞增殖和細胞因子產(chǎn)生；(2)抑制B細胞增殖和T細胞依賴性多克隆抗體的產(chǎn)生；(3)抑制NK細胞活化和IL-2的LAK細胞誘導作用；(4)抑制Mφ活化和前炎性細胞因子產(chǎn)生；(5)抑制多種細胞增殖（如內(nèi)皮細胞、上皮細胞和平滑肌細胞），但促成纖維細胞增殖，加速傷口愈合；(6)某些腫瘤細胞分泌TGF-，可逃避免疫應答。2020/11/3352020/11/336第三節(jié)細胞因子受體家族及信號傳導機制

膜外區(qū)（細胞因子結(jié)合區(qū)）跨膜區(qū)（富含疏水性氨基酸區(qū)）胞質(zhì)區(qū)（信號轉(zhuǎn)導區(qū)）細胞因子受體（跨膜糖蛋白）2020/11/337（一）細胞因子受體家族——根據(jù)膜外區(qū)結(jié)構(gòu)特征分五類

1.免疫球蛋白超家族

(1)

結(jié)構(gòu)特點膜外區(qū)具有免疫球蛋白樣功能區(qū)。(2)

成員包括IL-1、IL-6、M-CSF、SCF的受體。2020/11/3382.Ⅰ型細胞因子受體家族

(造血因子受體家族)

（1）結(jié)構(gòu)特點膜外區(qū)近氨基端有二個不連續(xù)保守半胱氨酸殘基（C），其羧基端存在Trp色-Ser絲-X-Trp-Ser（WSXWS，X代表任一氨基酸）殘基序列。（2）成員包括IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-9、IL-11、IL-13、IL-15、GM-CSF、G-CSF的受體等。2020/11/3393.Ⅱ型細胞因子受體家族(干擾素受體家族)（1）結(jié)構(gòu)特點膜外區(qū)近氨基端含有四個不連續(xù)保守半胱氨酸殘基。（2）成員包括I型IFN、II型IFN的受體。4.Ⅲ型細胞因子受體家族(TNF/NGF受體家族)

（1）結(jié)構(gòu)特點膜外區(qū)富含半胱氨酸基序。（2）成員包括TNF受體、NGF受體、Fas蛋白及CD40分子。2020/11/340

5.趨化因子