前列腺癌內(nèi)科治療進(jìn)展

前列腺癌內(nèi)科治療進(jìn)展內(nèi)容概況內(nèi)分泌治療激素非依賴性或激素難治性前列腺癌間斷性雄激素剝奪（IAD)一、概況Estimatednewcases(incidence)anddeaths(mortality)worldwideforthe15mostcommoncancers,2000ThousandsLungBreastColon/rectumStomachLiverProstateCervixuteriOesophagusBladderNon-Hodgkin’slymphomaOralcavityLeukaemiaPancreasOvaryKidneyMalesFemales12001000800600400200Parkinetal2001Estimatedincidence EstimateddeathsMelanomaofskinOralcavity&pharynxLung&bronchusPancreasKidney&renalpelvisColon&rectumProstateUrinarybladderLeukemiaNon-Hodgkin’slymphomaAllothers4%3%28%2%3%10%29%6%3%5%19%EsophagusLung&bronchusPancreasLiver&intrahepaticbileductStomachColon&rectumProstateUrinarybladderLeukemiaNon-Hodgkin’slymphomaAllothers3%33%5%3%3%10%11%3%4%5%22%Malecancerstatistics2004發(fā)病情況我國前列腺癌發(fā)病率：五十年代0.2/10萬人口，九十年代1.2～3.4/10萬人口。北京、南京、上海報告前列腺增生手術(shù)標(biāo)本中，病理連續(xù)切片標(biāo)本前列腺癌的查出率為5％～20％。2005年，美國前列腺患者達(dá)232090例，死亡30350例。男性在其一生中可能發(fā)展為前列腺癌的機(jī)會為1/6即15.4%。從出生到39歲，發(fā)生前列腺癌的機(jī)率為1/10000；40～59歲為1/103；60～79歲為1/8。50歲以上的男性有42％的機(jī)率患前列腺癌，死于該病的概率為2.9%。有資料證實，在確診的局限期病例中，50歲以下的患者低于1％，50－60歲占10％，70－80歲占50％。國外有人常規(guī)尸檢發(fā)現(xiàn)隱匿性前列腺癌在50－60歲年齡組為10％，而在70－79年齡組為30％。前列腺癌的實際發(fā)病率高于文獻(xiàn)報道的數(shù)值。發(fā)病因素—種族與家族史在相近的飲食和環(huán)境條件下，美國黑人前列腺癌發(fā)病率遠(yuǎn)高于白人。美國亞特蘭大地區(qū)黑人前列腺癌發(fā)病率高達(dá)460/10萬男性人口，為世界上發(fā)病率最高的地區(qū)；發(fā)病率最低的地區(qū)為亞州和北非。移民至美國的中國人和日本人的前列腺癌發(fā)病率高于本國但低于當(dāng)?shù)匕兹?。?968例男性的研究，329例有前列腺癌家族史的男性中133例檢出前列腺癌，而2639例無前列腺癌家族史的男性中僅769例(29.1％)患癌，OR為1.7:1（P<0.001），OR與患者不同種群背景一致。流行病學(xué)的研究表明5％～10％前列腺癌具有遺傳易感性。三個與易感性有關(guān)的基因位點，分別定位于Xq27-28和1號染色體的兩個區(qū)：1q42.2及1q24-25。發(fā)病因素—飲食因素飲食因素中，研究較多的是脂肪尤其是動物脂肪的攝入量與前列腺癌發(fā)病的關(guān)系。傳統(tǒng)的亞洲飲食以谷物和蔬菜為主，除了動物脂肪攝入量低以外，谷物中蘊含豐富的所謂“植物雌激素”對預(yù)防前列腺癌的作用不容忽視。谷物和豆類富含有弱雌激素作用的黃酮類化合物，尤以黑麥和大豆為多。有學(xué)者在研究，前列腺癌的三個主要危險因素：高齡、黑色人種和居住在高緯度地區(qū)，均與血清1，25（OH）2維生素D（骨化三醇）濃度低有關(guān)。發(fā)病因素—內(nèi)分泌因素前列腺是一種雄激素依賴性器官，體內(nèi)較高的雄激素水平被認(rèn)為是前列腺癌的危險因素。前列腺組織學(xué)改變在20歲左右即已存在，而獲得診斷一般要在30～40年之后，這一事實提示前列腺癌的發(fā)生是一個依賴雄激素的多步驟過程。雄激素通過前列腺基質(zhì)細(xì)胞及其受體的作用，誘導(dǎo)合成各種生長因子，來調(diào)節(jié)腺上皮生長、分化。Bcl-2的過表達(dá)出現(xiàn)于高度惡性的前列腺癌患者中，且與雄激素抵抗和抗癌藥物的耐藥性有關(guān)。腫瘤抑制基因p53的突變見于前列腺上皮內(nèi)瘤（prostaticintraepithelial,PIN）和前列腺癌中，p53蛋白可作為前列腺癌的獨立預(yù)后指標(biāo)。發(fā)病因素—其他放射性物質(zhì)攝入的關(guān)系；輸精管結(jié)扎術(shù)的相關(guān)性；吸煙；年輕時過多的體育鍛煉之間的關(guān)系。

Gleason分級系統(tǒng)該系統(tǒng)是一個五級分類方案，按腫瘤的原發(fā)和繼發(fā)生長模式分別賦予1～5分的積分。評分相加后總積分為2～10分。積分越高，囊外轉(zhuǎn)移侵犯、結(jié)節(jié)形成和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的可能性越大。Gleason1級：單一、孤立、圓形和形態(tài)均勻的腺體密集，腫瘤邊界非常清晰。Gleason2級：腺體為單一、孤立、圓形結(jié)構(gòu)，但形態(tài)不均勻。內(nèi)由基質(zhì)間隔，腫瘤邊界欠清晰。Gleason3級：單一孤立、大小不一的不規(guī)則腺體（通常較小）。可以看到有篩孔的大腺體，腫瘤邊界不清。Gleason4級：腺體融合呈浸潤性索帶樣，可見乳頭樣的小腺體。Gleason5級：無腺樣結(jié)構(gòu)，僅可見成片的腫瘤細(xì)胞。ProstateCancer

TreatmentParadigmsClinicallyLocalizedHormoneRefractoryLocaltreatmentEndocrineChemotherapyRelapsedandNewlydiagnosedM+二、內(nèi)分泌治療根據(jù)激素敏感性將前列腺癌分類激素敏感性和雄激素依賴性前列腺癌

腫瘤在正常雄激素環(huán)境中增殖，去勢后凋亡

。激素敏感性和雄激素非依賴性前列腺癌

腫瘤去勢后增殖，二線激素治療可使腫瘤細(xì)胞凋亡。激素不敏感和雄激素非依賴性前列腺癌

任何激素治療無效，需非激素治療，屬傳統(tǒng)的激素難治型。

前列腺癌的內(nèi)分泌治療CharlesBrentonHuggins

在攻克前列腺癌的征途上，40年代開始的前列腺癌的內(nèi)分泌療法最引人注目，創(chuàng)建這一療法的是CharlesBrentonHuggins。他在動物實驗中首先發(fā)現(xiàn)，狗切除睪丸后前列腺液的分泌完全停止，他意識到一個重要現(xiàn)象：前列腺的功能依賴于雄激素的作用。進(jìn)一步實驗發(fā)現(xiàn)，睪丸切除或注射雌激素能使正常或增生的前列腺萎縮。這樣產(chǎn)生了一個大膽的設(shè)想，去勢或雌激素治療是否可用于前列腺癌的治療？1941年，Huggins首次使用人工合成的雌激素——乙烯雌酚治療前列腺癌患者，部分病人去勢治療，部分病人二者并用。很快，奇跡出現(xiàn)了，病人疼痛緩解，腫瘤縮小，轉(zhuǎn)移灶也縮小或消失，90%的患者獲得顯著療效。由于Huggins在前列腺癌的內(nèi)分泌治療研究領(lǐng)域中做出的開拓性貢獻(xiàn)，1966年他獲得了諾貝爾醫(yī)學(xué)獎。1952年，Huggins和Bergenstal在使用醋酸可的松替代治療的前提下，首先施行雙測腎上腺切除術(shù)治療播散性乳腺癌取得成功，部分前列腺癌患者也有緩解。最初治療的6例乳腺癌患者中2例明顯改善，1例輕度改善，3例沒有腫瘤緩解。腎上腺切除主要是對于骨及軟組織療效好，而對內(nèi)臟轉(zhuǎn)移如肺和肝轉(zhuǎn)移療效差。目前由于激素治療的應(yīng)用，已不再行腎上腺切除術(shù)治療乳腺癌和前列腺癌。促性腺釋放激素類似物（GnRHA）：

天然促性腺釋放激素（GnRH）為肽類激素，脈沖式作用于垂體前葉，使之分泌LH和促卵泡素（FSH）。LH作用于睪丸間質(zhì)細(xì)胞，使之分泌睪酮。FSH作用于睪丸支持細(xì)胞，使之產(chǎn)生雄激素結(jié)合蛋白。GnRHA與垂體的親和力強(qiáng)，LH的釋放量可比正常情況增加15～20倍。大劑量長期給予GnRHA可造成垂體促性腺激素耗竭，使GnRH受體調(diào)節(jié)功能降低，最后使血睪酮降至去勢水平，其作用可維持3年之久。①亮丙瑞林（Leuprolideacetate,lupron）:皮下注射7.5mg,每月1次。②戈舍瑞林（Goserelinacetate,zoladex）:皮下注射3.6mg,每月1次。③抑那通（Leuproselinacetate,enantone）:皮下注射3.75mg,每月1次。不良反應(yīng)有惡心、多汗、男性乳房增大，性欲低下、面部潮紅和蕁麻疹等。注射‘諾雷德’(戈舍瑞林)3.6mg或

睪丸切除術(shù)后平均血清睪酮濃度時間(周)048122436480248101214161820平均血清睪酮濃度

(nmol/L)‘諾雷德’(戈舍瑞林)3.6mg(n=148)睪丸切除術(shù)(n=144)AdaptedfromPeeling1987‘諾雷德’(戈舍瑞林)對睪酮的抑制作用去勢后的上限04812162024262832364044024681012141618‘諾雷德’(戈舍瑞林)3.6mg(n=42)‘諾雷德’(戈舍瑞林)10.8mg(n=38)時間(周)平均睪酮濃度

(nmol/L)Dijkmanetal1995緩解疾病癥狀諾雷德（戈舍瑞林）緩解疾病癥狀的效果與睪丸切除術(shù)相同在有癥狀的病人中，主觀有效率的病人比例相似‘諾雷德’(戈舍瑞林)組66%睪丸切除術(shù)組73%Kaisaryetal1991‘諾雷德’(戈舍瑞林)3.6mg和睪丸切除術(shù)比較:總體生存率睪丸切除術(shù)(n=144)‘諾雷德’(戈舍瑞林)3.6mg(n=148)024487296120144168192020406080100時間(周)生存病例%P=0.33Kaisaryetal1991‘諾雷德’(戈舍瑞林)3.6mg和

睪丸切除術(shù)比較:治療失敗時間Vogelzangetal1995隨機(jī)分組后時間(周)無失敗的比例0.00.81.00153045607590105120135150睪丸切除術(shù)(n=145)‘諾雷德’(戈舍瑞林)3.6mg(n=138)p=0.99‘諾雷德’(戈舍瑞林)和睪丸切除術(shù):

不同治療方法對生活質(zhì)量的影響‘諾雷德’(戈舍瑞林)3.6mg植入劑平均分?jǐn)?shù)

(分?jǐn)?shù)越高表示生活質(zhì)量越好)時間(月)**p<0.0001睪丸切除術(shù)Cassilethetal1992研究的結(jié)論是：‘諾雷德’3.6mg可改善QOL和心理狀態(tài)。結(jié)論促性腺釋放激素類似物（GnRHA）是經(jīng)臨床驗證,在激素敏感的晚期前列腺癌治療中與雙側(cè)睪丸切除術(shù)具有同等生存優(yōu)勢,從而可有效替代睪丸切除術(shù)。GnRHA輔助治療輔助治療的理論基礎(chǔ)激素作為放射治療和根治性前列腺切除術(shù)的輔助治療，治療的目標(biāo)是盆腔淋巴結(jié)中未被檢出的癌細(xì)胞，以及原始治療區(qū)域以外的潛在病變。前列腺膀胱盆腔淋巴結(jié)激素輔助治療前列腺腫瘤ECOG7887試驗:研究設(shè)計

根治性前列腺切除術(shù)

+淋巴結(jié)清除

(n=98)隨機(jī)分組立即采用激素治療

(70%‘諾雷德’[戈舍瑞林],

30%雙側(cè)睪丸切除術(shù))(n=47)Messingetal1999,2003觀察,直至疾病進(jìn)展(n=51)ECOG7887:無病生存率測定顯示7.1年時諾雷德輔助治療的病人有77％無病生存，而只接受了前列腺癌根治術(shù)的病人只有18%無病生存Messingetal(ECOG7887)study:無病生存率

KM曲線(MessingetalECOG7887)10090807060504030201000102030405060708090100110120130HR=9.795%CI4.5-21.0:p<0.001主研內(nèi)分泌治療(70%'Zoladex')

治療n=47延遲內(nèi)分泌治療n=51病人百分比月Messingetal,1999病人百分率

(%)中位隨訪期10年,所有病人在基線時均為高?；颊?T1-2,N+) Messingetal,2003p=0.025p=0.001根治性前列腺切除術(shù)+‘諾雷德’(戈舍瑞林)/睪丸切除術(shù)(n=47)只作根治性前列腺切除術(shù)(n=51)ECOG7887試驗:長期生存率

‘諾雷德’(戈舍瑞林)用于

根治性前列腺切除術(shù)的輔助治療:

結(jié)論可作為根治性前列腺切除術(shù)的有效輔助治療藥物顯著提高總生存率(72.4%對49%,中位隨訪時間10年)顯著提高無病生存率(77%對18%,中位隨訪時間7.1年)EORTC22863試驗:研究設(shè)計

局部晚期(T1-4,N0,M0)(n=415)隨機(jī)分組放射治療+‘諾雷德’(戈舍瑞林)

3.6mg治療36個月(n=207)單純放射治療(n=208)病情進(jìn)展時用激素治療Bollaetal1997,1999,2002EORTC22863:總體生存率5年生存率:62%(95%CI52,72%)5年生存率:78%(95%CI72,84%)病人百分率

(%)1008060402003050709010隨機(jī)分組后時間(年)012345678放療+‘諾雷德’(戈舍瑞林)(n=207)單純放療(n=208)Bollaetal2002在給定的時間內(nèi)（中位隨訪5.5年)，與諾雷德用于輔助放療相比，單獨放療使病人死亡的危險增加一倍RTOG85-31試驗:研究設(shè)計隨機(jī)分組放射治療+‘諾雷德’(戈舍瑞林)

3.6mg無限期治療(n=477)單純放射治療(n=468)Pilepichetal1997,2003局部晚期前列腺癌

(T1-2,N+;T3)(n=948)aa

入組和隨機(jī)分組病人數(shù)為977例，但只有945例符合研究標(biāo)準(zhǔn)病人百分率

(%)Pilepichetal2003RTOG85-31:預(yù)計10年生存率p<0.0001p<0.0001p<0.0043單純放療(n=468)放療+‘諾雷德’(戈舍瑞林)(n=477)局部失敗率遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移絕對死亡率中位隨訪時間是7.3年,所有病人在基線時均為高?；颊?/p>

(T3N0/1orT1-2N1)RTOG85-31:Gleason評分8-10病人的總生存率Pilepichetal1997100生存病例%012346750255075時間(年)放射治療+立即用

‘諾雷德’(戈舍瑞林)(n=139)單純放射治療(n=137)56%存活65%存活在預(yù)后差的一亞組中，諾雷德用于輔助放療有效提高前列腺癌病人的5年總生存率

(Gleasonscore8-10;65%vs56%alive,p=0.03,中位隨訪4.5年)‘諾雷德’(戈舍瑞林)

用于放療的輔助治療:

結(jié)論‘諾雷德’(戈舍瑞林)是放射治療后的有效輔助治療藥物可顯著提高總生存率，對預(yù)后不良的病人特別有用明顯提高無病生存率長期使用(>2年)可改善病人的生存預(yù)后GnRHA新輔助治療隨機(jī)分組‘諾雷德’(戈舍瑞林)

+氟他胺治療2個月放射治療(n=230)RTOG86-10:研究設(shè)計

局部晚期

(T2c,T3+T4)(n=456)放射治療(n=226)Pilepichetal1995RTOG86-10:無病生存率Pilepichetal2001隨機(jī)分組后時間(年)01234567890255075100病人百分率

(%)放療+‘諾雷德’(戈舍瑞林)+

氟他胺(n=226)單純放療(n=230)隨訪6.7年時,激素新輔助治療比單純放療可顯著延長無病生存率,p=0.004PSA進(jìn)展率無顯著差異

腫瘤臨床分期改善，腫瘤縮小臨床分期改善，手術(shù)切緣陽性率明顯降低

切緣陽性率明顯降低PSA失敗的危險降低Witjesetal1998Fourcadeetal1993

Montironietal1999

Bonoetal2001

PROSITMeyeretal1999‘諾雷德’(戈舍瑞林)作為根治性前列腺切除術(shù)的新輔助治療

抗雄激素類藥物類固醇類主要是孕激素類，這類藥物除有抗雄激素作用外，還可通過反饋作用于垂體和下丘腦，降低GnRH的水平，引起睪酮及雙氫睪酮減少。①醋酸環(huán)丙孕酮（Cyproteroneacetate；CPA）：口服每次100mg，每日2次，或肌注每次300mg，每周1次。②甲地孕酮（Megestrolacetate）：口服每次160mg,每日1次。③醋酸甲羥孕酮（Medroxyprogesteroneacetate；MPA安宮黃體酮）：具有中樞和外周抗雄激素作用。有效率為30％～35％，大多數(shù)患者給藥3周后，血清酸性磷酸酶水平恢復(fù)正常，骨痛迅速緩解，食欲改進(jìn)，體重增加?？诜看?00mg,每日1～2次，3個月后改維持量：每次500mg,每日1次。孕激素類藥物的不良反應(yīng)有男性乳房發(fā)育、疼痛?？剐奂に仡愃幬锓穷惞檀碱愡@類藥物的代謝產(chǎn)物與前列腺的雄激素受體結(jié)合，控制靶組織對睪酮的攝取，并在細(xì)胞水平上阻斷雙氫睪丸酮在細(xì)胞內(nèi)的活性形式與細(xì)胞核內(nèi)受體結(jié)合。單獨使用時由于有抗雄激素作用但沒有抗促性腺激素的作用，導(dǎo)致循環(huán)中的睪酮、雌二醇和促黃體激素水平升高，因而大多數(shù)患者保存生殖能力和性功能。①氟硝基丁酰胺（Flutamide；氟他米特，緩?fù)肆觯嚎诜看?50mg,每日3次，一般與促性腺激素類似物（GnRHA）聯(lián)合應(yīng)用。初治與經(jīng)雌激素治療后患者有效率分別為87.5％與62％。最常見的毒性時腹瀉，其他不良反應(yīng)有乳房增大、乏力、肝功能損害等。②尼魯米特（Nilutamide；安得樂）:結(jié)構(gòu)與作用機(jī)制與氟他米特類似，半衰期約40小時?？诜看?00mg,每日1次。除與氟他米特類似的不良反應(yīng)外，還可產(chǎn)生間質(zhì)性肺炎和夜盲現(xiàn)象。③卡索地司（Casodex；比卡米特）：為合成的抗雄激素藥物，作用機(jī)制與氟他米特類似，血漿半衰期約5～7日。口服每日50mg。胃腸道反應(yīng)較上述二藥輕?？凳康玫氖荏w結(jié)合力和代謝

康士得比氟他胺的抗雄激素活性強(qiáng)(臨床前研究)與前列腺細(xì)胞雄激素受體的結(jié)合力，比氟他胺強(qiáng)4倍與垂體細(xì)胞雄激素受體的結(jié)合力，比氟他胺要強(qiáng)10倍

康士得的代謝雜質(zhì)少，代謝產(chǎn)物無活性氟他胺在體內(nèi)的代謝產(chǎn)物復(fù)雜，可產(chǎn)生硝基苯胺，此類化合物能引起肝細(xì)胞功能喪失和肝細(xì)胞線粒體的破壞康士得的藥代動力學(xué)半衰期長(接近1周)

適合于每日一次給藥，在第一次給藥后就可以達(dá)到有效的血液濃度生物利用度不受食物,腎功能及年齡的影響廣泛的肝臟代謝經(jīng)尿液和膽汁排泌PCTCG薈萃分析最新的薈萃分析包括27項臨床試驗(n=8275)總的趨勢證明MAB有提高生存率的效果MAB亞組分析說明，提高生存率的結(jié)果與所選用的抗雄激素藥物有關(guān):合用非類固醇抗雄激素藥,氟他胺(2p=0.02)和尼魯米特,死亡危險降低8%合用類固醇抗雄激素藥CPA治療，病人的死亡危險升高13%(2p=0.04)PCTCG2000MAB和單純?nèi)葜委煹纳媛仕C萃分析風(fēng)險比和95%可信區(qū)間0.51.02.0MAB好

去勢療法好Bennett:氟他胺(n=4128)Debruyne:尼魯米特(n=1191)Klotz:NSAA(n=5015)Caubet:NSAA(n=2357)Caubet:NSAA(n=1978)Caubet:NSAAPCTCG(n=3732)PCTCG:CPA(n=1661)PCTCG:尼魯米特+氟他胺(n=6554)PCTCG:氟他胺(n=4803)PCTCG:尼魯米特(n=1751)PCTCG:總體(n=8215)***********Klotzetal,submitted*2p<0.05;**2p<0.001非類固醇類抗雄激素制劑和去勢治療聯(lián)合應(yīng)用，和單純?nèi)菹啾瓤娠@著改善5年生存率非類固醇類抗雄激素和去勢治療聯(lián)合應(yīng)用·

和單純?nèi)菹啾?，可顯著改善5年生存率（死亡風(fēng)險降低8%，95%CI：3%－13%，2p=0.004）類固醇類抗雄激素（醋酸環(huán)丙孕酮，CPA）和去勢療法聯(lián)合應(yīng)用·

和單純?nèi)菹啾龋?年生存率顯著降低（死亡風(fēng)險升高13%，95%CI：1%－27%，2p=0.04）

T3～4期前列腺癌患者激素治療治療失敗或轉(zhuǎn)移的高危因素Gleason8～10分，PSA＞15～20治療失敗或轉(zhuǎn)移的低危因素Gleason≤7分，PSA＜15每3～6個月測一次肌酐、PSA；每6個月一次骨掃描每6～12月測一次PSA、肌酐；每年作一次骨掃描無明顯改變考慮骨掃描和CT掃描骨掃描陽性者：二線激素治療、化療、研究性治療骨掃描陽性只有PSA的下降：只觀察，二線激素治療，化療，研究性治療PSA增加中圖2T3～4期前列腺癌患者的激素治療原則PSA值穩(wěn)定考慮行間歇治療PSA增加中，出現(xiàn)令人擔(dān)憂的癥狀考慮延長檢測間期至每9～12月一次考慮行早于計劃前的骨掃描轉(zhuǎn)

移

性

前

列

腺

癌

患

者激素治療分層：PSA＞65ng/ml，身體狀況差，Gleason積分

8～10分，有其他相關(guān)疾病PSA最小值＜1.0~2.0ng/mlPSA最小值＞2.0ng/ml每6個月測一次肌酐、PSA，作一次骨掃描每3個月測一次肌酐、PSA，作一次骨掃描

圖3

轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者的激素治療原則三、激素抵抗性前列腺癌

（Hormone-RefractoryProstateCancer,HRPC）

雄激素依賴性前列腺癌（Androgen-dependentProstateCancer,ADPCa）雄激素非依賴性前列腺癌（androgen-independentprostatecancer,AIPC）激素難治性前列腺癌（hormone-refractoryprostatecancer,HRPC）HRPC的自然病程PSA6months4months12monthsBonescanchangesPainDeathSurvivalwithhormone-refractoryprostatecancerHRPC定義傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)是繼續(xù)雄激素剝奪治療出現(xiàn)新的癥狀或影象學(xué)檢查出現(xiàn)新的病變。放射免疫檢測方法建立以后，HRPC的診斷加入了血清睪酮水平這一標(biāo)準(zhǔn)。一般認(rèn)為，只有其血清睪酮水平被抑制在去勢水平以下，且病變進(jìn)展才能稱之為HRPC。HRPC的診斷標(biāo)準(zhǔn)血清睪酮在去勢水平；病變進(jìn)展：（1）PSA水平升高>10ng/ml或較最低點增加50%以上；（2）骨掃描出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移；（3）軟組織病變；（4）出現(xiàn)新的癥狀。SartorO，RayfordV，F(xiàn)iggWD.Managementofmetastaticprostatecancer.InAtlasofclinicalurology(Cancerousdiseasesection).ScardinoPTed.Philadelphia.CurrentMedicineInc,1999,15.16HRPC的機(jī)制

基因改變，Bcl-2和P53；雄激素受體(AR)的變化；神經(jīng)內(nèi)分泌分化；前列腺癌細(xì)胞自分泌和旁分泌作用雄激素受體突變A:抗雄激素制劑可阻斷正常AR的作用B:抗雄激素制劑使突變AR活化EGFR/HER家族MendelsohnandBaselga.Oncogene.2000;19:6550.Olayioyeetal.EMBOJ.2000;19:3159.PrigentandLemoine.ProgGrowthFactorRes.1992;4:1.HarariandYarden.Oncogene.2000;19:6102.Earpetal.BreastCancerResTreat.1995;35:115.TyrosineKinaseLigandBindingEGFRHER1C-erbBHER2C-erbB2HER3HER4TGFalphaEGFEpiBTCHB-EGFARNRG1EpiHB-GFNRG1NRG2NRG3NRG4NRG2BTCHRPC的參考標(biāo)志物前列腺特異性膜抗原（PSMA）神經(jīng)內(nèi)分泌(NE)分化標(biāo)志物，嗜鉻蛋白A(ChromograninA,CgA)和神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)尿血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）尿VEGF≤28pg/ml其平均生存期為17個月，而尿VEGF≥28pg/ml者生存期僅為10個月（P=0.024）。HRPC的治療

停藥療法(withdrawaltherapy)；二線激素治療（secondaryhormonetherapies)；化學(xué)治療；轉(zhuǎn)移性骨痛的姑息治療；新的試驗治療。停藥療法1993年Kelly等報告；與雄激素受體相互作用的制劑均有停藥反應(yīng)；30%的病人腫瘤緩解或PSA水平下降，并且有放射性核素骨掃描、癌癥相關(guān)性貧血以及其它相關(guān)癥狀改善；中位有效時間3.5-5月，個別患者超過2年；停藥反應(yīng)動力學(xué)因不同制劑而異。

不同制劑撤退反應(yīng)的不同變化二線激素治療酮康唑通過抑制細(xì)胞色素P450，從而抑制睪丸和腎上腺雄激素的產(chǎn)生，也可能對前列腺癌細(xì)胞有直接的細(xì)胞毒作用。酮康唑用于晚期前列腺癌，其客觀有效率為10%，穩(wěn)定率為35%。以PSA下降50%為指標(biāo)，大劑量酮康唑（1200mg/d）加用氫化考的松的有效率為62.5%。CALGB9583研究

260例AIPC患者隨機(jī)分為抗雄激素撤退（AAWD）同時給與酮康唑或AAWD后PSA進(jìn)展再給予酮康唑。PSA的有效率分別為30%和13%，兩組之間有明顯差別（P<0.001）。聯(lián)合治療組的客觀有效率為14%。但兩組的生存期無明顯差別（16.7月和15.3月）。該研究還觀察到接受酮康唑治療后PSA下降50%以上的患者較PSA未下降的患者生存期延長（41月比13月，P<0.001），這說明二線激素治療PSA有效的患者有生存獲益。對酮康唑治療有效的患者可能比化療的中位生存期長。SmallEJ，etal.JClinOncol,2004,22:1025-1033.化療SymptomaticHRPCRandomizationModestPalliationImprovedPalliationPrednisonPrednisonMitoxantroneKantoffPW,etal.JClinOncol1999;17(8):2506-131。PR分別為4%，7%；2。生存期分別為12.6和12.3月；3。聯(lián)合組疼痛控制和生活質(zhì)量改善優(yōu)于單藥組。HPRCpatientsAdouble-blindplacebo-controlledrandomizedtrialSuramin+HCPlacebo+HC例數(shù)228230疼痛緩解率43%28%（P=.001)中位疼痛緩解時間240d69d（P=.0027)PSA下降50%比率33%16%（P=.01)總生存286d279d(NS)3度水腫,無力,貧血11%3%SmallEJ,etal.JClinOncol2000;18(7):1440-50雌二醇氮芥雌二醇氮芥是一種兼有激素治療和化療作用的藥物，與微管蛋白結(jié)合具有抗有絲分裂作用。由FDA批準(zhǔn)使用的治療復(fù)發(fā)性前列腺癌的藥物。8項II期單藥臨床試驗634例病人顯示，雌二醇氮芥可使19%的患者PSA下降50%以上。與其他藥物有協(xié)同作用，尤其是抗微管藥物。Estramustine+vinblastine61%Estramustine+vp1652%Estramustine+paclitaxel52%Estramustine+docetaxel62%CombinationPSADecline>50%Estramustine-basedChemotherapy以泰素蒂為基礎(chǔ)的化療與米托蒽醌加波尼松兩項III期臨床試驗的比較SWOG9916TAX327泰素蒂治療組PSA有效率（%）5045.4米托蒽醌治療組PSA有效率（%）2732泰素蒂治療組總生存（月）1818.9與米托蒽醌治療組比較生存期改善（月）22.5與米托蒽醌治療組比較風(fēng)險比（P值）0.8(0.01)0.76(0.009)SchemaRD/E*Docetaxel60mg/m2IVD2every21daysEstramustine280mgpoTID,D1-5Premedication:Dexamethasone20mgPOTIDstartingeveningofD1

M/PMitoxantrone12mg/m2IVevery21daysPrednisone5mgpoBIDcontinuously*PerprotocolamendmentJanuary15,2001:Coumadin2mgPOdaily+ASA325mgPOdailywasaddedDocetaxelandmitoxantronedosescouldbeincreasedto70mg/m2and14mg/m2,respectively,ifnograde3or4toxicitieswereseenincycle10%20%40%60%80%100%012243648MonthsD+EM+P#atRisk338336#ofDeaths217235MedianinMonths1816HR:0.80(95%CI0.67,0.97),p=0.01OverallSurvivalStratifiedbyTreatmentArm0%20%40%60%80%100%012243648Months

D+EM+P#atRisk324324#ofEvents297300MedianinMonths63HR:0.73(95%CI0.63,0.86),p<0.0001ProgressionFreeSurvivalPSAResponseRate50%27%0%10%20%30%40%50%Docetaxel/estramustinen=303Mitoxantrone/prednisonen=303%ofpatientswitha>50%decreaseinPSAp<0.0001ObjectiveResponseRate17%11%0%2%4%6%8%10%12%14%16%18%Docetaxel/estramustinen=103Mitoxantrone/prednisonen=93p=0.15%ofpatientsGrade>3toxicity10121416182002468PainNeurologicMetabolicInfectionHematologicGIFlu-likesymptomsCardiovascularD/EM/P%ofpatients-therewasnodifferenceintoxicdeathsbetweentreatmentarmsTAX327StudyDesign

Stratification:PainlevelPPI≥2orAS≥10vs.PPI<2orAS<10KPS≤70vs.≥80Docetaxel75mg/m2q3wks+Prednisone5mgbid

Mitoxantrone12mg/m2

q3wks+Prednisone5mgbid

RANDOMIZEDocetaxel30mg/m2wkly5of6wks+

Prednisone5mgbidTreatmentdurationinall3arms=30wksSurvivalinSubgroups

Docetaxel3WeeklyvsMitoxantrone0.811.21.4

IntenttoTreatAge<65Age≥65Age≥75PainnoPainyesKPS≥80KPS≤70

Hazardratioinfavorof:DocetaxelMitoxantroneDocetaxel

3wklyDocetaxelwkly

MitoxantronePainResponseRate* n,evaluable153154157 Responserate(%)353122 P-value(vs.mitoxantrone)0.010.07?PSAResponseRate* n,evaluable291282300 PSAresponserate(%)454832 P-value(vs.mitoxantrone)0.0005<0.0001?TumorResponseRate* n,evaluable141134137 Responserate(%)1287 P-value(vs.mitoxantrone)0.10.5?SecondaryObjectives

ResponseRates* DeterminedonlyforpatientswithpainorPSA20ormeasurablediseaseatbaseline,respectivelyQualityofLifeResponse

>16pointsFACT-Pscore

comparedtobaselineDocetaxel3-wklyDocetaxelwklyMitoxantroneEvaluablepatients278270267Response(%)(95%CI)22(17-27)23(18-28)13(9-18)P-value*0.0090.005*Comparedtomitoxantrone幾項米托蒽醌→泰素蒂或泰素蒂→米托蒽醌的臨床試驗結(jié)果研究者米托蒽醌→泰素蒂泰素蒂→米托蒽醌結(jié)果Michels等n3335支持一線泰素蒂，PR44%15%二線治療的療效總OS（月）1522和耐受性有限 二線OS(月)712Saad等n（可評價20例）30耐受性和療效類PR85%似一線泰素蒂治療Oh等n3335泰素蒂的療效不依PR60%6%賴使用順序，泰素蒂PFS(周)16.36.1進(jìn)展的患者PFS短Joshua等n20每周泰素蒂治療安全PR45%米托蒽醌失敗后有效TTP(月)5PR，PSA下降≧50%SatraplatinSatraplatin是第三代鉑類藥物。EORTC進(jìn)行了一項III期臨床試驗，Satraplatin加潑尼松與單用潑尼松一線治療HRPC，PSA有效率提高（33%vs9%，P=0.046）,無進(jìn)展生存明顯改善（5.2月vs2.5月，p=0.023）。目前正進(jìn)行二線HRPC的大規(guī)模III期臨床試驗。SternbergCN,etal.Oncology,2005,68:2-9.EpothilionesEpothiliones是非紫杉類微管聚積劑，對紫杉類不敏感或抵抗的具有明顯的抗腫瘤活性。SWOG研究：72%的PSA下降超過80%；中位PFS6月；中位生存時間18月。在研究多西紫杉醇治療后的二線治療。

HussainM,etal.JClinOncol,2005;23:8724轉(zhuǎn)移性骨痛的姑息治療外照射已廣泛用于晚期前列腺癌孤立的痛性病灶的的姑息治療，尤其是骨轉(zhuǎn)移性疼痛；放射性同位素（89Sr,153Sm)有同時治療所有骨轉(zhuǎn)移灶的潛力；二磷酸鹽能明顯減輕HRPC患者的疼痛，明顯減少止痛藥物的用量，部分患者可以完全無痛，并改善病人的生活質(zhì)量；藥物止痛。擇泰治療骨轉(zhuǎn)移(039)643patientswithHRPC:Zometa4mg,q3wk(N=214);Zometa8mg,q3wk(N=221);Placebo,q3wk(N=208)15個月時可見擇泰（4mg靜脈注射每3~4周）治療組較對照組骨相關(guān)事件發(fā)生率低（33%比44%，P=0.02）；首次發(fā)生骨相關(guān)事件的時間明顯延長（488天比321天，P=0.01）；中位生存時間略有延長（546天比464天，P=0.09）。所以，一線激素治療進(jìn)展的骨轉(zhuǎn)移患者推薦使用擇泰治療。SaadF,etal.JNatlCancerInst,2004,96:879-882.抗轉(zhuǎn)移藥物金屬蛋白酶抑制劑抑制腫瘤細(xì)胞進(jìn)入或穿出血管壁Batimistate,Marimistate,Ilomastate雌二醇氮芥抑制細(xì)胞的移動親骨放射性同位素89Sr或二磷酸鹽改變骨骼中腫瘤細(xì)胞粘附微環(huán)境TheAngiogenicProcessIntegrinsTubefo