低分子肝素在腎臟病抗凝治療中的應用

內容腎病綜合征血液透析內瘺血栓現(xiàn)在是1頁\一共有53頁\編輯于星期四腎病綜合征與血栓形成1937年Rayer首先報道NS患者腎靜脈血栓形成1949年Addis發(fā)現(xiàn)NS患者易發(fā)深靜脈血栓NS血栓發(fā)生率:成人10-40%，兒童1.8-5.0%血栓形成是NS患者常見致死、致殘原因現(xiàn)在是2頁\一共有53頁\編輯于星期四血流變化：血流停滯與渦流血管壁的損傷：管壁破損血流性質的改變： 血小板數(shù) 凝血因子 抗凝物 纖溶物 付凝現(xiàn)象膠原微纖維血小板聚集凝血因子釋放血栓形成血栓形成是凝血系統(tǒng)被激活的結果現(xiàn)在是3頁\一共有53頁\編輯于星期四腎病綜合征(NephroticsyndromeNS)

最為常見的一組腎小球疾病診斷標準(三高一低)大量蛋白尿，超過3.5g/d低蛋白血癥,白蛋白低于30g/L水腫高脂血癥

其中①②兩項為診斷所必需?，F(xiàn)在是4頁\一共有53頁\編輯于星期四血栓形成機理促凝物質的增多（Fib、Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅹ因子）抗凝物質減少（抗凝血酶Ⅲ、抗纖溶酶、a1抗胰蛋白酶等）血液濃縮（低蛋白血癥、高脂血癥）纖溶活性受抑制，纖溶作用減弱血液粘滯度增高利尿藥物的不合理應用大量糖皮質激素治療內皮損傷血小板功能亢進現(xiàn)在是5頁\一共有53頁\編輯于星期四腎靜脈血栓最為常見，發(fā)生率10-40%

易發(fā)于膜性腎?。?5-50%）、膜增生性腎小球腎炎易并發(fā)肺梗塞肢體深靜脈血栓易發(fā)于膜性腎病易并發(fā)肺梗塞肺栓塞NS血栓形成類型栓子源于腎靜脈和下肢近端靜脈多數(shù)無癥狀，通過肺通氣/灌注掃描檢查診斷現(xiàn)在是6頁\一共有53頁\編輯于星期四深靜脈血栓形成現(xiàn)在是7頁\一共有53頁\編輯于星期四在所有的致命PE病例中有小于一半的病例是在瀕臨死亡前檢查出來的大約有80%的DVT患者無臨床癥狀GoldhaberSZ,etal.AmericanJournalofMedicine1982;73:822-826.LethenH,etal.AmericanJournalofCardiology1997;80:1066-1069.SandlerDA,etal.J.RoyalSoc.Med.1989;82:203-205.NS中靜脈血栓栓塞危害性50%現(xiàn)在是8頁\一共有53頁\編輯于星期四

重大栓塞(肺循環(huán)的50%以上)–呼吸衰竭–心力衰竭–死亡

非重大型有癥狀栓塞–呼吸困難、胸痛、咯血

無癥狀PE–右心室擴張–肺動脈高壓肺栓塞可以導致：NS中靜脈血栓栓塞危害性現(xiàn)在是9頁\一共有53頁\編輯于星期四血栓形成的一般治療抗血小板藥物抗凝藥物肝素和低分子量肝素口服抗凝劑水蛭素與重組水蛭素抗凝血酶制劑溶栓藥物現(xiàn)在是10頁\一共有53頁\編輯于星期四LMWH在腎病中應用指征原發(fā)性NS

血漿白蛋白＜25g/L難治性NS（FSGS、膜性腎病、膜增）繼發(fā)性NS糖尿病腎病腎臟淀粉樣變SLE、LN（III、IV、V）壞死性血管炎抗心肌磷脂抗體綜合征（APS）腎小球腎炎急進性腎小球腎炎現(xiàn)在是11頁\一共有53頁\編輯于星期四腎病綜合征抗凝時機血漿白蛋白<20g/L血漿纖維蛋白原濃度>6g/L抗凝血酶濃度<70%D-D二聚體濃度>1mg/LSilversteinMDetal.ArchInternMed2001;158:585-593現(xiàn)在是12頁\一共有53頁\編輯于星期四NS中LMWH的應用劑量以抗Xa活性（國際單位）IU表示無臨床癥狀者：預防劑量70-85AXaU/kgqd

皮下注射血漿白蛋白<25g/L出現(xiàn)臨床癥狀者治療劑量150-200AXaU/kg一次或分次血纖維蛋白原升高﹥6g/L伴臨床癥狀者LMWH治療初期聯(lián)合中小劑量尿激酶（5~10萬U）治療1~2周現(xiàn)在是13頁\一共有53頁\編輯于星期四低分子肝素的治療機制LMWH抗栓抗凝修補電荷屏障利尿作用調節(jié)血脂促進NS的早期緩解促進細胞外基質降解抑制細胞外基質合成改善高凝狀態(tài)改善腎臟微循環(huán)減少尿蛋白升高血漿白蛋白降低血脂抗炎抗增殖作用現(xiàn)在是14頁\一共有53頁\編輯于星期四低分子肝素治療靜脈栓塞治療前治療后20歲，女性膜性增生性腎小球性腎炎治療54天76，女性系統(tǒng)性紅斑狼瘡治療61天現(xiàn)在是15頁\一共有53頁\編輯于星期四低分子肝素治療深靜脈血栓治療深部靜脈血栓形成，可有效防止血栓體積增大，預防復發(fā)，且嚴重出血的發(fā)生率低。使用簡便，無需特別監(jiān)測，適于門診患者治療血栓栓塞。對于確診為靜脈血栓栓塞者，可給予低分子肝素、華法林。依諾肝素鈉1mg/kgq12h或1.5mg/kg/d，ih，單次給藥不超過180mg。BulerHR,AgnelliG,HullRD,etal.Chest,2004，126(suppl):401S-428S.現(xiàn)在是16頁\一共有53頁\編輯于星期四依諾肝素與血液透析抗凝現(xiàn)在是17頁\一共有53頁\編輯于星期四血液透析抗凝常用藥物普通肝素1.低分子肝素2.現(xiàn)在是18頁\一共有53頁\編輯于星期四肝素（UFH）VS低分子肝素對凝血因子Ⅱ的影響小，出血風險性小量一效反應可預測性強皮下注射藥效好生物利用度高（90%以上）血漿半衰期延長不易受血小板第4因子滅活肝素誘發(fā)的血小板減少癥骨病的發(fā)生率低對脂質代謝紊亂影響小抗凝效果無法預測皮下注射藥效差生物利用度差半衰期短（30一150min）容易被人體天然滅活劑PF4滅活干擾血小板功能導致血小板減少癥導致骨質疏松容易影響脂質代謝容易低分子肝素肝素現(xiàn)在是19頁\一共有53頁\編輯于星期四依諾肝素豬腸粘膜的肝素苯甲基酯進行堿性降解而制得的低分子肝素鈉鹽大多數(shù)分子鏈的未降解端為雙鍵結構；平均分子量為4300道爾頓半衰期3.5—4.1h依諾肝素主要作用于Xa因子，抗Xa/IIa=3.8/1；從上源截斷Ila的生成，抗凝效果優(yōu)于普通肝素?，F(xiàn)在是20頁\一共有53頁\編輯于星期四低分子肝素不同屬性PMN多形核白細胞,是機體非特異性免疫的重要組成部分,在機體抵御微生物入侵、促進炎癥發(fā)生、發(fā)展及消退中起關鍵性的作用?，F(xiàn)在是21頁\一共有53頁\編輯于星期四三種不同的低分子肝素比較**12名健康男性，靜脈使用低分子肝素現(xiàn)在是22頁\一共有53頁\編輯于星期四對血透患者血脂的影響27名普通肝素抗凝VS22名依諾肝素抗凝透析6月后比較兩組脂質代謝指標依諾肝素抗凝9月后對比透析前后脂質代謝指標現(xiàn)在是23頁\一共有53頁\編輯于星期四肝素VS依諾肝素—血小板反應性依諾肝素使用后血小板反應性較肝素低依諾肝素肝素現(xiàn)在是24頁\一共有53頁\編輯于星期四依諾肝素與肝素比較對凝血指標的影響PF1+2在依諾肝素和肝素使用后均明顯下降透后TAT因兩種抗凝方式不同，其值有明顯差異依諾肝素的劑量與PF1+2和TAT值相關TAT與依諾肝素劑量呈負相關TAT：凝血酶抗凝血酶復合物F1+2：凝血酶原片段1+2現(xiàn)在是25頁\一共有53頁\編輯于星期四與肝素比較，抗凝效果良好TAFI：凝血酶激活的纖溶抑制物TAT：凝血酶抗凝血酶復合物F1+2：凝血酶原片段1+2PAP：纖維蛋白溶酶-抗纖維蛋白溶酶復合物現(xiàn)在是26頁\一共有53頁\編輯于星期四依諾肝素對凝血指標的影響現(xiàn)在是27頁\一共有53頁\編輯于星期四薈萃分析數(shù)據處理基本步驟

1.效應量的選擇和各獨立研究的效應量大小的計算；2.異質性檢測；3.計算平均效應量；4.偏倚檢測?，F(xiàn)在是28頁\一共有53頁\編輯于星期四1.效應量的選擇和各獨立研究的效應大小的計算

1）效應量的選擇效應量（effectsize/ES）：定量測量一種因素與另一因素之間關聯(lián)強度的統(tǒng)計量。①二分類變量：比值比（OR），絕對危險度（AR）；相對危險度（RR）；風險差(RD)等。②連續(xù)變量：加權均差（WMD）；標準化均差（SMD）；Hedges’g等?，F(xiàn)在是29頁\一共有53頁\編輯于星期四各獨立研究效應大小計算

①二分類變量效應量計算（以比值比/OR為例）

OR：指病例組中暴露人數(shù)(a)與非暴露人數(shù)(b)的比值除以對照組中暴露人數(shù)(c)與非暴露(d)人數(shù)的比值。公式表示為：OR=(a/b)/(c/d)=ad/bc

現(xiàn)在是30頁\一共有53頁\編輯于星期四②連續(xù)型變量效應量的計算（基于標準化均數(shù)差/SMD的Hedges’g）

X1：病例組平均值

SMD=(X1-X2)/SX2：對照組平均值

N1：病例組樣變量

N2：對照組樣本量

S：總的標準差

S1：病例組標準差

S2：對照組標準差

Hedges’g=SMD*JJ：校正因子

J=1-[3/4*(N1+N2-3)]現(xiàn)在是31頁\一共有53頁\編輯于星期四

薈萃分析的結果通常以森林圖的形式展出研究結果(線寬表示其95%CI)研究結果點估計值,其大小代表該研究在Meta分析中的權重無效應線各個研究合并后的效應估計))現(xiàn)在是32頁\一共有53頁\編輯于星期四薈萃分析

—評價血透中使用LMWH對比UFH其出血及血栓形成風險JAmSocNephrol15:3192–3206,2004現(xiàn)在是33頁\一共有53頁\編輯于星期四薈萃分析的局限性

1.沒有納入全部研究；

2.不能提取全部數(shù)據；

3.發(fā)表偏倚；

4.無法解決本身就存在問題的研究結果?，F(xiàn)在是34頁\一共有53頁\編輯于星期四單劑量依諾肝素注射藥代動力學60IU/kg現(xiàn)在是35頁\一共有53頁\編輯于星期四依諾肝素-抗凝方式-透析方式靜脈動脈單劑量50IU/kg，平均3700IU單劑量1200IU然后持續(xù)400IU/h抗Xa因子活性在不同的抗凝方式區(qū)別無明顯意義現(xiàn)在是36頁\一共有53頁\編輯于星期四單劑量注射VS單劑量+持續(xù)輸注105名血透患者：50IU/kg152名血透患者，1200IU+400IU/h，抗Ⅹa因子活性抗Ⅹa因子活性曲線下面積無明顯差別，兩種抗凝方法無明顯差別TAT濃度TAT濃度抗Ⅹa因子活性下降原因消耗多于濾過，可能是因為其帶負電荷的關系現(xiàn)在是37頁\一共有53頁\編輯于星期四依諾肝素-抗凝方式-透析方式在HD和HF治療中呈現(xiàn)類似的結果現(xiàn)在是38頁\一共有53頁\編輯于星期四凝血酶-抗凝血酶III復合物濃度單劑量單劑量+持續(xù)輸注HDHDHFHFHDFHDF靜脈動脈現(xiàn)在是39頁\一共有53頁\編輯于星期四不同透析方式對依諾肝素的抗凝影響單劑量抗凝以及單劑量+持續(xù)輸注依諾肝素時HD和HDF，HD和HF的動靜脈端TATAUC均有顯著差異現(xiàn)在是40頁\一共有53頁\編輯于星期四出血風險與腎功能出血風險與低分子肝素的多糖鏈長度有關，分子量越小，負電荷越少，經腎臟排泄越多，抗IIa因子與抗Xa因子比值活性越弱，經肝臟排泄比例越小。2005-2006年澳大利亞藥物不良反應咨詢委員會(ADRAC)ADRAC對腎病患者使用依諾肝素提出如下建議:

1.在使用依諾肝素前應評估患者的腎功能，因腎病患者清除低分子肝素能力有所下降。

2.重度慢性腎病患者(腎小球濾過率<30ml/min)，使用依諾肝素的劑量范圍應為1mg/kg,bid或1.5mg/kg,qd或1mg/kg,qd。

3.在使用依諾肝素過程中應加以監(jiān)測。評價出血風險（消化道出血，潰瘍，血小板減少癥等）參考同時使用藥物相互影響（抗血小板藥物，非甾體類激素）

AustralianAdverseDrugReactionsBulletin[J].2006,25(4):14-15.現(xiàn)在是41頁\一共有53頁\編輯于星期四腎功能不全與依諾肝素劑量據圖可推測CrCl<20mL/min的患者依諾肝素的清除率大約降低50%AmericanJournalofKidneyDiseases,Vol43,No3(March),2004:pp531-537依諾肝素清除率現(xiàn)在是42頁\一共有53頁\編輯于星期四臨床研究肌酐>=2.0mg/dl，正常腎功能患者相比，雖然使用小劑量依諾肝素(0.62mg/kgbidvs0.76mg/kgbid)，腎功能不全的患者出血風險明顯加大(30%VS2%)?！狿harmacotherapy20:771-775,2000不管應用依諾肝素還是肝素，有嚴重腎功能不全的患者出血風險明顯高于腎功能正常者（分別為7.5%VS1.2%和5.8%VS1.0%）(p<0.0001）?！狝mHeartJ.2003;146:33-41.依諾肝素在CKD4到5期患者清除率下降36%，在3期患者下降16%——JCardiol80:81-82,2001保守估計，有腎功能不全者其出血風險大約6%，而腎功能正常者大約為1%

——AmHeartJ2003;146:33–41在CrCl≤30mL/min,按照標準劑量使用依諾肝素其出血風險明顯高于CrCl>30mL/min患者（8.3%vs2.4%;OR：3.88），如果按照經驗調整劑量，則其風險明顯減?。?.9%vs1.9%;OR：0.58）。