A第四講-新藥開(kāi)發(fā)原理和方法(講授1)

第四講新藥開(kāi)發(fā)原理

半個(gè)世紀(jì)之前，人們對(duì)在細(xì)胞水平和分子水平上的生命現(xiàn)象了解甚少，尋找新藥的方法多是基于經(jīng)驗(yàn)和嘗試，主要是通過(guò)大量化合物的篩選與偶然發(fā)現(xiàn)?？窟@種方法發(fā)現(xiàn)了大批治療藥物。但它的不可預(yù)見(jiàn)性和盲目性，人力和物力的巨大消耗，發(fā)現(xiàn)新藥的成功率越來(lái)越低，促使人們發(fā)展具有較高預(yù)測(cè)性的更合理的研究方法。發(fā)現(xiàn)新藥的途徑…隨著生命科學(xué)的相關(guān)學(xué)科在上世紀(jì)后半期的迅速發(fā)展，定量構(gòu)效關(guān)系、合理藥物設(shè)計(jì)、計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)、組合化學(xué)、高通量篩選等新技術(shù)、新方法不斷涌現(xiàn)，基因技術(shù)被應(yīng)用到新藥的研究之中，新藥設(shè)計(jì)學(xué)也應(yīng)運(yùn)而生。近十年來(lái)，新藥設(shè)計(jì)與開(kāi)發(fā)有了突飛猛進(jìn)的發(fā)展，優(yōu)良的新藥不斷問(wèn)世，為世界制藥工業(yè)帶來(lái)了勃勃生機(jī)。

藥物作用的生物學(xué)基礎(chǔ)根據(jù)藥物在分子水平上的作用方式，可把藥物分成兩種類型，即非特異性結(jié)構(gòu)藥物（StructurallyNonspecificDrug）和特異性結(jié)構(gòu)藥物（StructurallySpecificDrug）。非特異性結(jié)構(gòu)藥物的藥理作用與化學(xué)結(jié)構(gòu)類型的關(guān)系較少，主要受藥物的理化性質(zhì)的影響。如全身麻醉藥（氣體、低分子量的鹵烴、醇、醚、烯烴等），其作用主要受藥物的脂水（氣）分配系數(shù)的影響。特異性結(jié)構(gòu)藥物發(fā)揮藥效的本質(zhì)是藥物小分子與受體生物大分子的有效結(jié)合，這包括二者在立體空間上互補(bǔ)；在電荷分布上相匹配，通過(guò)各種鍵力的作用使二者相互結(jié)合，進(jìn)而引起受體生物大分子構(gòu)象的改變，觸發(fā)機(jī)體微環(huán)境產(chǎn)生與藥效有關(guān)的一系列生物化學(xué)反應(yīng)。

藥物的構(gòu)效關(guān)系、藥物作用方式

構(gòu)效關(guān)系（SAR）——藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與活性的關(guān)系

藥物從給藥到產(chǎn)生藥效的過(guò)程可分為

藥劑相、藥物動(dòng)力相和藥效相三個(gè)階段，藥物的結(jié)構(gòu)對(duì)每一相都產(chǎn)生重要影響，

1.非特異性結(jié)構(gòu)藥物

其藥理作用主要受藥物理化性質(zhì)的影響，與化學(xué)結(jié)構(gòu)關(guān)系較小。一般認(rèn)為是通過(guò)物理化學(xué)過(guò)程起作用，稍改變其結(jié)構(gòu)化學(xué)結(jié)構(gòu)，對(duì)藥理作用的影響不明顯。(404頁(yè))

例如：全麻藥。

根據(jù)藥物的作用方式將藥物分成下列兩種類型2.特異性結(jié)構(gòu)藥物（多數(shù)藥物）

其藥理作用依賴于藥物特異的化學(xué)結(jié)構(gòu)及特異的空間結(jié)構(gòu)。

通常需與機(jī)體內(nèi)三維結(jié)構(gòu)的受體契合而產(chǎn)生藥理效應(yīng)?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)稍加改變，就會(huì)直接影響其藥物活性（如：電子分布、分子構(gòu)型構(gòu)象等起著決定性的作用）。

例如：甾體激素、鎮(zhèn)痛藥等。

藥物結(jié)構(gòu)

決定

物理性質(zhì)結(jié)構(gòu)類型化學(xué)性質(zhì)立體結(jié)構(gòu)

影響決定

非特異性結(jié)構(gòu)藥物

特異性結(jié)構(gòu)藥物

生物活性

三.

藥物設(shè)計(jì)

目的：提高尋找新藥的合理性，減少盲目性，加快新藥研究的步伐。

研究?jī)?nèi)容：（1）開(kāi)拓性研究——改進(jìn)現(xiàn)有的藥物或有效化合物。

（2）探索性研究——尋找新的先導(dǎo)化合物或設(shè)計(jì)新的分子結(jié)構(gòu)。構(gòu)效關(guān)系的研究是藥物設(shè)計(jì)的基礎(chǔ)。本節(jié)重點(diǎn)討論藥物結(jié)構(gòu)對(duì)藥效的影響。

化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效關(guān)系（一）藥物產(chǎn)生藥效的決定性因素

1.首先必須以一定的濃度（有效濃度）到達(dá)作用部位。

2.與作用部位的受體發(fā)生作用。

這兩個(gè)因素都與藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)關(guān)系密切，是構(gòu)效關(guān)系研究的重要內(nèi)容。有的藥物體外試驗(yàn)具有強(qiáng)烈活性（符合受體要求），但體內(nèi)幾乎無(wú)效，說(shuō)明其結(jié)構(gòu)并不一定具有轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程所要求的最合適的理化參數(shù)，無(wú)法接近作用部位，故體內(nèi)幾乎無(wú)效(藥效與理化性質(zhì)有關(guān))。有的藥物雖易轉(zhuǎn)運(yùn)到達(dá)作用部位，但與受體嵌和不良,同樣療效不佳(與結(jié)構(gòu)類型、立體結(jié)構(gòu)關(guān)系密切)。50左右%無(wú)效原因(二）理化性質(zhì)對(duì)藥效的影響

口服給藥時(shí)，藥物由胃腸道吸收，進(jìn)入血液。藥物在運(yùn)轉(zhuǎn)過(guò)程中，必須透過(guò)各種生物膜（如：人與細(xì)菌的細(xì)胞膜），才能到達(dá)作用部位或受體部位。藥物的藥代動(dòng)力學(xué)（吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)、分布、代謝、排泄）會(huì)對(duì)藥物在受體部位的濃度產(chǎn)生直接影響，而藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)是由藥物的理化性質(zhì)決定的。藥物在作用部位達(dá)到有效濃度，是藥物與受體結(jié)合的基本條件。

以上的一系列過(guò)程均與藥物的理化性質(zhì)有關(guān)。

藥物結(jié)構(gòu)決定藥物的理化性質(zhì)，理化性質(zhì)影響藥物的有效濃度，從而影響活性（如：青霉素）。此外還與藥物的穩(wěn)定性、毒副作用關(guān)系也很密切。理化性質(zhì)中，對(duì)藥效影響較大的主要是溶解度、分配系數(shù)、解離度。

1.溶解度、脂水分配系數(shù)對(duì)藥效的影響藥物

一定水溶性一定水溶性（親水性）（親脂性）

擴(kuò)散轉(zhuǎn)運(yùn)通過(guò)脂質(zhì)生物膜

血液或體液進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)（至作用部位）

適宜、合適的P（脂水分配系數(shù)）必須具有

藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)、擴(kuò)散進(jìn)入血液循環(huán)，達(dá)到有效濃度，需要一定的水溶性（親水性）。

通過(guò)各種脂性細(xì)胞膜與作用部位（受體、DNＡ、酶）結(jié)合生效，又需要有一定的脂溶性（親脂性）。所以：

藥物必須既具有一定的水溶性

又具有一定的只溶性

才能產(chǎn)生藥效，否則無(wú)效。

口服藥物

強(qiáng)親水性或強(qiáng)親脂性都將顯著降低藥效或無(wú)效。

例如：抗瘧藥血液循環(huán)需脂溶性紅細(xì)胞膜、瘧原蟲膜

瘧原蟲DNA

生長(zhǎng)、繁殖

抗瘧藥效進(jìn)入穿過(guò)作用干擾產(chǎn)生需水溶性

例如：巴比妥類藥物名稱結(jié)構(gòu)離子型分子型

巴比妥酸

99.9%

（無(wú)效）

三乙基苯基巴比妥

100%

（無(wú)效）

苯巴比妥

50%50%

（離子型）（分子型）

有效例如：

抗精神失常藥

藥名R

脂溶性藥效異丙嗪H

鎮(zhèn)靜

氯丙嗪Cl

抗精神失常三氟丙嗪

CF3

強(qiáng)效抗精神失常

改變藥物的結(jié)構(gòu)（先導(dǎo)化合物的優(yōu)化），可改變其脂溶性（易透過(guò)血腦屏障達(dá)有效濃度），從而改變了藥物的作用，或影響了藥效的強(qiáng)弱。

RR（副作用）

分子的結(jié)構(gòu)取代基對(duì)脂水分配系數(shù)P影響：

基團(tuán)P值引入：羥基5~150倍

脂氨基2~100倍

鹵素原子4~20倍

甲基2~4倍羧基成甲酯2~4倍

2.

解離度對(duì)藥物的影響有機(jī)藥物多為弱酸或弱堿，在體液中部分解離，以離子型和分子型混存于體液中且存在動(dòng)態(tài)平衡。

藥物以脂溶性的分子通過(guò)生物膜，在膜內(nèi)解離成離子，以離子型起作用。（1）穿過(guò)生物膜需要脂溶性的分子型。（2）與受體結(jié)合、相互作用需要離子型。（3）吸收、分布和保持有效濃度，需混合型。

例如：磺胺藥的解離常數(shù)與制菌強(qiáng)度有關(guān)（1）解離常數(shù)在6.5~7.2之間，抗菌活性最強(qiáng)。

（2）抗菌活性最強(qiáng)具有適宜的分子、離子比。

事實(shí)上，許多較好的磺胺藥（SD、SMZ等）的解離常數(shù)均在6~7.4之間。

磺胺藥物的制菌作用是離子和分子的總效應(yīng)。

例如：巴比妥類藥物藥名解離常數(shù)分子型%藥效

無(wú)取代類巴比妥酸4.120.052無(wú)效單取代5-苯基巴比妥3.750.022無(wú)效乙基巴比妥7.050.00+

苯巴比妥7.450+

丙烯巴比妥7.766.61

異戊巴比妥7.975.97+

戊巴比妥8.079.92+

己瑣巴比妥8.490.00+

1，3，5-三乙基

-5-苯基巴比妥0.0100.00無(wú)效5，5-雙取代類五取代類一、藥物作用的生物靶點(diǎn)能夠與藥物分子結(jié)合并產(chǎn)生藥理效應(yīng)的生物大分子現(xiàn)通稱為藥物作用的生物靶點(diǎn)。這些靶點(diǎn)的種類主要有受體、酶、離子通道和核酸，存在于機(jī)體靶器官細(xì)胞膜上或細(xì)胞漿內(nèi)。就目前上市的藥物來(lái)說(shuō)，以受體為作用靶點(diǎn)的藥物約占52%；以酶為作用靶點(diǎn)的藥物約占22%；以離子通道為作用靶點(diǎn)的藥物約占6%；以核酸為作用靶點(diǎn)的藥物約占3％；其余17％藥物的作用靶點(diǎn)尚不清楚。

1.以受體為靶點(diǎn)藥物與受體結(jié)合才能產(chǎn)生藥效。理想的藥物必須具有高度的選擇性和特異性。選擇性要求藥物對(duì)某種病理狀態(tài)產(chǎn)生穩(wěn)定的功效。特異性是指藥物對(duì)疾病的某一生理、生化過(guò)程有特定的作用，此即要求藥物僅與疾病治療相關(guān)聯(lián)的受體或受體亞型產(chǎn)生結(jié)合?，F(xiàn)已有幾百種作用于受體的新藥問(wèn)世，其中絕大多數(shù)是GPCR（G-蛋白偶聯(lián)的受體）的激動(dòng)劑或拮抗劑。例如，治療高血壓的血管緊張素II受體拮抗劑洛沙坦、依普沙坦，中樞鎮(zhèn)痛的阿片受體激動(dòng)劑丁丙諾啡、布托啡諾，a-受體激動(dòng)劑阿芬他尼等。

G-蛋白偶聯(lián)受體（G-proteincross-linkedreceptor）G蛋白偶聯(lián)型受體－G蛋白－腺苷酸環(huán)化酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑示意圖G蛋白偶聯(lián)型受體－G蛋白－腺苷酸環(huán)化酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑示意圖近年來(lái)，受體的亞型及新受體不斷被發(fā)現(xiàn)和克隆表達(dá)，有關(guān)它們的生化、生理、藥理性質(zhì)也相繼被闡明，為新藥的設(shè)計(jì)和研究提供了更準(zhǔn)確的靶點(diǎn)和理論基礎(chǔ)和降低藥物毒副作用作出了很大的貢獻(xiàn)?，F(xiàn)已知道，腎上腺能受體有a1、a2、bl、b2、b3亞型，多巴胺受體有Dl、D2、D3、D4、D5亞型，阿片受體有m、k、s、d、e亞型等。孤兒受體(orphanreceptor)是近年來(lái)提出的一種新概念，是指其編碼基因與某一類受體家族成員的編碼有同源性，但目前在體內(nèi)還沒(méi)有發(fā)現(xiàn)其相應(yīng)的配基。2.以酶為靶點(diǎn)：

由于酶催化生成或滅活一些生理反應(yīng)的介質(zhì)和調(diào)控劑，因此，酶構(gòu)成了一類重要的藥物作用靶點(diǎn)。酶抑制劑通過(guò)抑制某些代謝過(guò)程，降低酶促反應(yīng)產(chǎn)物的濃度而發(fā)揮其藥理作用。理想的酶抑制劑藥物，應(yīng)該對(duì)靶酶有高度親和力和特異性。近年來(lái)，基于細(xì)胞代謝理論的指導(dǎo)，合理設(shè)計(jì)的酶抑制劑類藥物發(fā)展較快，目前世界上銷售量最大的20個(gè)藥物中有近一半為酶抑制劑類藥物。

近年來(lái)，酶抑制劑研究比較活躍的領(lǐng)域有：降壓藥的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）抑制劑，腎素抑制劑，調(diào)血脂藥HMG-CoA還原酶抑制劑非甾體抗炎藥物中的環(huán)氧化酶-2（COX-2）抑制劑，抗腫瘤藥物中的芳構(gòu)化酶抑制劑抗前列腺增生治療藥中的5a-還原酶抑制劑等一氧化氮(NO)作為生物體內(nèi)的重要信使分子和效應(yīng)分子，在心血管、神經(jīng)和免疫系統(tǒng)方面具有重要的生理功能。但過(guò)量產(chǎn)生或釋放時(shí)能介導(dǎo)多種疾病的發(fā)生和發(fā)展。一氧化氮合成酶(NOS)抑制劑可阻止NO過(guò)量生成。NO以及有關(guān)的NOS抑制劑的研究已成為近年來(lái)生物醫(yī)學(xué)和藥學(xué)研究的前沿領(lǐng)域之一。3.以離子通道為靶點(diǎn)：

帶電荷的離子由離子通道出入細(xì)胞，不斷運(yùn)動(dòng)、傳輸信息，構(gòu)成了生命過(guò)程的重要組成部分，保持著生物體中細(xì)胞與細(xì)胞間的有效聯(lián)系。離子通道的阻滯劑和激活劑調(diào)節(jié)離子進(jìn)出細(xì)胞的量，進(jìn)而調(diào)節(jié)相應(yīng)的生理功能，可用于疾病的治療。K+,Cl-

ChannelcurrentsPumpExchangerK+Ca2+Na+Na+Ca2+OutsideNa+insideMembrance這方面的研究近年來(lái)進(jìn)展較快。如：

作用于Na+通道的藥物有奎尼丁、美西律、普羅帕酮等。作用于Ca2+通道的藥物有二氫吡啶類、苯烴胺類和硫氮雜卓類等，如硝苯地平、尼卡地平、尼莫地平

作用于K+通道的藥物主要為K+-ATP酶的激活劑和拮抗劑，如治療II型糖尿病的甲苯磺丁脲、格列本脲為K+通道的拮抗劑；而尼可地爾和吡那地爾為K+通道的激活劑，主要用于高血壓、心絞痛的治療。

III類抗心律失常藥物多為K+通道拮抗劑，主要藥物有胺碘酮、索他洛爾等。

4.以核酸為靶點(diǎn)：

人們普遍認(rèn)為腫瘤的癌變是由于基因突變導(dǎo)致基因表達(dá)失調(diào)和細(xì)胞無(wú)限增殖所引起的。因此，可將癌基因作為藥物設(shè)計(jì)的靶，利用反義技術(shù)(antisensetechnology)抑制癌細(xì)胞增殖。以已知的抗腫瘤藥物為先導(dǎo)，以DNA為靶點(diǎn)設(shè)計(jì)新的抗癌藥物也正在開(kāi)展。

二、藥物作用的體內(nèi)過(guò)程藥物在體內(nèi)發(fā)揮治療作用的關(guān)鍵與其在作用部位的濃度和與生物靶點(diǎn)相互作用（阻斷或刺激）的能力有關(guān)。藥物的作用必須考慮影響藥物療效的兩個(gè)基本因素，一個(gè)是藥物到達(dá)作用部位的濃度，以藥物作用的動(dòng)力學(xué)時(shí)相（pharmacokineticphase）來(lái)描述。另一個(gè)重要因素是藥物與生物靶點(diǎn)的特異性結(jié)合，以藥物作用的藥效學(xué)時(shí)相（pharmcodynamicphase）來(lái)闡述。1.動(dòng)力學(xué)時(shí)相：

對(duì)于一個(gè)藥物來(lái)說(shuō)，除了必須考慮它與生物靶點(diǎn)的相互作用之外，還要考慮它在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和消除(ADME)。藥物的結(jié)構(gòu)決定其物理化學(xué)性質(zhì)，理化性質(zhì)又決定其在體內(nèi)的藥物動(dòng)力學(xué)過(guò)程。一個(gè)藥物結(jié)構(gòu)改變而引起療效的差異，很可能與影響其體內(nèi)動(dòng)力學(xué)過(guò)程有關(guān)。

吸收(absorption）分布(distribution)代謝(metabolism)排泄(excretion)

2．藥效學(xué)時(shí)相：

結(jié)構(gòu)特異性藥物發(fā)揮藥效的本質(zhì)是藥物有機(jī)小分子經(jīng)吸收、分布到達(dá)其作用的生物靶點(diǎn)后，與受體生物大分子相互作用的結(jié)果。藥物與受體分子結(jié)合形成復(fù)合物，進(jìn)而引起受體構(gòu)象的改變，觸發(fā)機(jī)體微環(huán)境產(chǎn)生與藥效有關(guān)的一系列生理效應(yīng)。

三、藥物一受體相互作用的化學(xué)本質(zhì)藥物分子和受體的結(jié)合，除靜電相互作用外，主要是通過(guò)各種化學(xué)鍵連接，形成藥物-受體復(fù)合物，其中共價(jià)鍵的鍵能很大，結(jié)合是不可逆的。下面討論藥物與受體間可能產(chǎn)生的幾種化學(xué)鍵的情況。生長(zhǎng)因子和受體…1．共價(jià)鍵結(jié)合：

這是藥物和受體間可以產(chǎn)生的最強(qiáng)的結(jié)合鍵，它難以形成，但一旦形成也不易斷裂。某些有機(jī)磷殺蟲藥、膽堿酯酶抑制劑和烷化劑類抗腫瘤藥都是通過(guò)與其作用的生物受體間形成共價(jià)鍵結(jié)合而發(fā)揮作用的。具有高張力的四元環(huán)內(nèi)酯或內(nèi)酰胺類藥物如β-內(nèi)酰胺類抗生素也是同樣的情況。青霉素的抗菌作用就是由于它能和細(xì)菌細(xì)胞壁生物合成中的轉(zhuǎn)肽酶生成共價(jià)鍵，從而使轉(zhuǎn)肽酶失活。2．非共價(jià)鍵的相互作用：

化療藥物和受體之間生成鍵能較大的不可逆的共價(jià)鍵，保持藥物與生物靶點(diǎn)的持久性結(jié)合，對(duì)于殺滅病原微生物和腫瘤細(xì)胞往往是理想的。而對(duì)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物來(lái)說(shuō)，藥物和受體間持久作用是非常有害的，人們希望其藥理作用只在較短時(shí)間內(nèi)持續(xù)。藥物和相應(yīng)受體間的結(jié)合通常建立在離子鍵或更弱的結(jié)合力上，這些力對(duì)于形成的藥物和受體復(fù)合物來(lái)說(shuō)已足夠牢固和穩(wěn)定，使其不太易于從作用部位除去。

帶有電荷的蛋白多肽鏈

…藥物-受體之間形成的這種離子鍵的結(jié)合，是非共價(jià)鍵中最強(qiáng)的一種，是藥物受體復(fù)合物形成過(guò)程中的第一個(gè)結(jié)合點(diǎn)。其他尚有多種非共價(jià)鍵形式，在藥物-受體相互作用過(guò)程中起著重要的作用。受體大多是蛋白質(zhì)。若一個(gè)藥物分子結(jié)構(gòu)中的電荷分布正好與其特定受體區(qū)域相適應(yīng)，那么藥物的正電荷（或部分正電荷）與受體的負(fù)電荷（或部分負(fù)電荷）產(chǎn)生靜電引力。藥物的負(fù)電荷（或部分負(fù)電荷）與受體的正電荷（或部分正電荷）產(chǎn)生靜電引力。當(dāng)接近到一定程度時(shí)，分子的其余部分還能與受體通過(guò)分子間普遍存在的范德華引力相互吸引，這樣藥物與受體就結(jié)合形成復(fù)合物。

局部麻醉藥分子與受體相互作用模型…

四、藥物與受體相互作用的立體效應(yīng)由蛋白質(zhì)組成的受體，有一定的三維空間結(jié)構(gòu)。在藥物與受體的各原子或基團(tuán)間相互作用時(shí)，作用的原子或基團(tuán)間的距離對(duì)于相互的引力有重要的影響。藥物中官能團(tuán)間的距離，手征性中心及取代基空間排列的改變，均能強(qiáng)烈地影響藥物受體復(fù)合物的互補(bǔ)性，從而影響藥物和受體的結(jié)合。由于受體和藥物都是三維實(shí)體，也導(dǎo)致了藥物的立體異構(gòu)，即幾何異構(gòu)和光學(xué)異構(gòu)對(duì)藥物活性有較大的影響。幾何異構(gòu)是由雙鍵或環(huán)等剛性或半剛性系統(tǒng)導(dǎo)致分子內(nèi)旋轉(zhuǎn)受到限制而產(chǎn)生的。幾何異構(gòu)體的理化性質(zhì)和生理活性都有較大的差異，如順、反式已烯雌酚的例子。光學(xué)異構(gòu)分子中存在手性中心，兩個(gè)對(duì)映體除了將偏振光向不同的方向旋轉(zhuǎn)外，有著相同的物理性質(zhì)和化學(xué)性質(zhì)。但其生理活性則有不同的情況。有些藥物光學(xué)異構(gòu)體的藥理作用相同，例如左旋和右旋氯喹具有相同的抗瘧活性。但在很多藥物中，左旋體和右旋體的生物活性并不相同，例如D-（-）-異丙基腎上腺素作為支氣管舒張劑，比L-（+）-異丙基腎上腺素強(qiáng)800倍。藥物中光學(xué)異構(gòu)體生理活性的差異反映了藥物與受體結(jié)合時(shí)的較高的立體要求。一般認(rèn)為，這類藥物需要通過(guò)三點(diǎn)與受體結(jié)合，如圖12-8中D-（-）腎上腺素通過(guò)下列三個(gè)基團(tuán)與受體在三點(diǎn)結(jié)合：1）氨基；2）苯環(huán)及其二個(gè)酚羥基；3）側(cè)鏈上的醇羥基。而L-異構(gòu)體只能有兩點(diǎn)結(jié)合。有一些藥物，左旋體和右旋體的生物活性類型都不一樣，如扎考必利（Zacopride）是通過(guò)拮抗5-HT3受體而起作用，為一類新型的抗精神病藥。深入地研究證明，（R）-異構(gòu)體為5-HT3受體的拮抗劑，而（S）-異構(gòu)體則為5-HT3受體的激動(dòng)劑。

除了藥物受體對(duì)藥物的光學(xué)活性有選擇性外，由于生物膜、血漿和組織上的受體蛋白和酶，對(duì)藥物進(jìn)入機(jī)體后的吸收、分布和排泄過(guò)程，均有立體選擇性地優(yōu)先通過(guò)與結(jié)合的情況，可導(dǎo)致藥效上的差別。胃腸道對(duì)D-葡萄糖，L-氨基酸，L-甲氨蝶呤和L（+）抗壞血酸等有立體選擇性，可優(yōu)先吸收，主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。在藥物代謝過(guò)程中代謝酶對(duì)藥物的立體選擇性也可導(dǎo)致代謝差異，代謝酶多為光學(xué)活性的大分子。可導(dǎo)致代謝速率和藥效、毒性的差異。原理講授完畢附錄資料：不需要的自行刪除兒科疑難病例討論病例資料一般情況患兒，男，8月，因“發(fā)熱1天”由門診擬“上呼吸道感染”于2013年2月17日

收入院。病例資料現(xiàn)病史：

患兒于昨夜無(wú)明顯誘因下于家中出現(xiàn)發(fā)熱，體溫39.2℃左右，無(wú)咳嗽，無(wú)鼻塞，自服“小兒柴桂顆?！焙笕杂邪l(fā)熱，且喂藥后患兒嘔吐1次，非噴射性，嘔出胃內(nèi)容物，無(wú)腹瀉，無(wú)面色發(fā)紺，無(wú)抽搐，即來(lái)我院就診。

病來(lái)患兒精神偏軟，胃納一般，夜寐欠安，大小便無(wú)殊。病例資料個(gè)人史、既往史及家族史:未見(jiàn)明顯異常情況。病例資料體格檢查：T

39.7℃，P

122次/分

,R

28次/分，Wt

10kg，神清，精神尚可，前囟未閉，1.0cm*1.0cm，平坦，氣尚平，三凹征陰性，全身未見(jiàn)皮疹，淺表淋巴結(jié)未及腫大，鞏膜無(wú)黃染，外耳道無(wú)異常分泌物，鼻不塞，咽紅，雙側(cè)扁桃未見(jiàn)腫大，頸軟，無(wú)抵抗，兩肺呼吸音粗，未及明顯干濕性啰音，心率122次/分,律齊，未及明顯病理性雜音，腹平軟，未及包塊，肝脾肋下未及，脊椎及四肢無(wú)關(guān)節(jié)紅腫疼痛，活動(dòng)自如，神經(jīng)系統(tǒng)檢查病理征未引出。病例資料入院前輔助檢查：（2013-02-17我院）血常規(guī)+CRP示W(wǎng)BC20.6G/L,N55.3%,L39.47%,HB109g/L，PLT385G/L

，CRP19MG/L。

病例資料初步診斷

急性上呼吸道感染33.47106.615121CRP(mg/L)

41091199352PLT(10^9/L)0.2360.2610.3070.318HCT

8089104105HGB(g/L)2.993.373.894.01RBC(10^12/L)

36.937.924.830.2LY%54.859.974.760.4NE%

22.211.813.624.3WBC(10^9/L)2.252.222.192.17

日期BRT+CRP輔助檢查

日期BRT+CRP2.262.273.043.053.07WBC(10^9/L)14.114.317.918.410.5NE%51.72738.942.623.1LY%33.953.839.839.362.8RBC(10^12/L)2.812.712.822.932.99HGB(g/L)7773787979HCT0.2240.210.2260.2340.238PLT(10^9/L)410535814818683CRP(mg/L)19.721722.4918.32<1輔助檢查

日期ESR2.172.222.263.10ESR(mm/h)143393101

日期肝功能2.172.232.263.053.10TP(60.0-8