藥理學(xué)教學(xué)課件：血液系統(tǒng)藥物

1、基礎(chǔ)知識(shí)回顧*2、藥物分類、代表藥物3、構(gòu)效關(guān)系4、體內(nèi)過(guò)程*5、藥理作用、作用機(jī)制*6、臨床應(yīng)用*7、不良反應(yīng)8、藥物相互作用、給藥方案等12內(nèi)臟、內(nèi)分泌系統(tǒng)藥理學(xué)28.作用于血液系統(tǒng)的藥物30.腎上腺皮質(zhì)激素類藥32.甲狀腺激素及抗甲狀腺藥33.胰島素和口服抗糖尿病藥328.血液系統(tǒng)藥物

DrugsAffectingBloodSystem4本章內(nèi)容1、概述2、抗血栓藥

2-1抗凝血藥

2-2抗血小板藥

2-3纖維蛋白溶解藥3、促凝血藥4、抗貧血藥5、血容量擴(kuò)充藥（血漿代用品）5概述血液的流動(dòng)性與凝固性的調(diào)節(jié)：凝血與抗凝機(jī)制；纖維蛋白溶解系統(tǒng)與抗纖溶機(jī)制。血栓形成與血栓栓塞性疾?。?/p>

1、靜脈血栓形成與栓塞：

2、動(dòng)脈血栓形成與栓塞：

3、彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）。6血栓形成Thrombosis

心血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷動(dòng)脈粥樣硬化、動(dòng)脈炎、靜脈內(nèi)膜炎、高脂血、高血壓、免疫反應(yīng)血流狀態(tài)的改變：靜脈血栓血液凝固性增高Bloodhypercoagulability血栓的種類：白色血栓Palethrombus：動(dòng)脈紅色血栓Redthrombus：靜脈混合血栓Mixedthrombus：靜脈透明血栓Hyalinethrombus：微循環(huán)小血管7抗栓藥（Antithromboticdrugs）一、抗凝血藥（Anticoagulants）

二、抗血小板藥（Antiplateletdrugs）

三、纖維蛋白溶解藥（Fibrinolytics)+Prothrombin(II)Thrombin(IIa)Fibrinogen(I)Fibrin1234FormationofahemostaticplugDamagetovesselexposecollagentosubendotheliumPlateletadhesionandreleaseofgranulesPlateletaggregationandformationoffibrinplug132ChemicalmediatorsReleasedbyplateletsPlateletscoverandadheretoexposedsubendothelialsurfaceActivationofcoagulationfactorsinplasma9抗栓藥10抗栓藥-Anticoagulants-Heparin肝素Heparin、水蛭素Hirudin、香豆素類Coumarin肝素

(Heparin)：注射用抗凝血藥一、化學(xué)：強(qiáng)酸性，具強(qiáng)負(fù)電荷（抗凝作用基礎(chǔ)）。特效解毒劑：魚(yú)精蛋白（堿性，強(qiáng)正電荷）。二、體內(nèi)過(guò)程：高極性，大分子→靜脈注射給藥。三、體內(nèi)、體外均有抗凝作用。GlcNsulfateGlcNsulfateGlcNsulfateIdUAsulfateIdUAGlcUAGlcNAc11抗栓藥-Anticoagulants-Heparin[藥理作用與機(jī)制]1.抗凝作用

特點(diǎn)：迅速、強(qiáng)大，體內(nèi)、體外均有效。機(jī)制：Heparin的抗凝機(jī)制由抗凝血酶Ⅲ(ATⅢ)介導(dǎo)增強(qiáng)ATⅢ的作用(滅活凝血因子Ⅱa、Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa、Ka、纖溶酶)

肝素-ATⅢ-凝血因子復(fù)合物（滅活以上各因子)。高劑量的Heparin也抑制血小板聚集。12抗栓藥-Anticoagulants-Heparin2.抗動(dòng)脈粥樣硬化作用

降血脂保護(hù)動(dòng)脈內(nèi)皮抗平滑肌細(xì)胞增殖3.抗炎作用

抑制白細(xì)胞游走、趨化、粘附；中和多種致炎因子；減少氧自由基形成；滅活多種酶等。13抗栓藥-Anticoagulants-Heparin[體內(nèi)過(guò)程]

為高極性大分子物質(zhì)，臨床多采用靜脈給藥的方式。

80%與血漿蛋白結(jié)合。肝臟代謝,部分經(jīng)腎排泄。

t1/21-2h，可隨劑量增加而延長(zhǎng)。本藥不通過(guò)胸膜、腹膜、胎盤及乳汁。14抗栓藥-Anticoagulants-Heparin[臨床應(yīng)用]1．主要用于防治血栓栓塞性疾病2．防治心肌梗死、腦梗死、心血管手術(shù)及外周靜脈術(shù)后血栓3．治療早期DIC4．體外抗凝15抗栓藥-Anticoagulants-Heparin[不良反應(yīng)]1．出血

是heparin最常見(jiàn)的不良反應(yīng)，發(fā)生5-10%。2．血小板減少癥

發(fā)生率5-6%。3．其他

偶有過(guò)敏反應(yīng)；久用可引起脫發(fā)、骨質(zhì)疏松、骨折等。16抗栓藥-Anticoagulants-Heparin[藥物相互作用]

與阿司匹林(非甾體抗炎藥)、雙嘧達(dá)莫、右旋糖酐合用→出血的危險(xiǎn)↑；與腎上腺皮質(zhì)激素、依他尼酸合用→胃腸道出血；與胰島素或磺酰脲類合用→低血糖；與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥合用→高血鉀；

heparin和硝酸甘油同時(shí)iv→heparin活性↓；與堿性藥物同時(shí)應(yīng)用→heparin失去抗凝活性。17抗栓藥-Anticoagulants-LMWH低分子量肝素（lowmolecularweightheparinsLMWH）特性：選擇性抗凝血因子Ⅹa。目前臨床常用的LMWH制劑有：依諾肝素（enoxaparm），替地肝素（tedelparin）弗希肝素（fraxiparin），洛吉肝素（logiparin）洛莫肝素（lomoparin）等。18抗栓藥-Anticoagulants-Coumarin香豆素類:

華法林（warfarin，芐丙酮香豆素）

雙香豆素（dicoumarol）

醋硝香豆素（acenocoumarol，新抗凝）均具有4-羥基香豆素的基本結(jié)構(gòu)，口服有效，故又稱口服抗凝血藥。特點(diǎn)：僅體內(nèi)有效。19抗栓藥-Anticoagulants-Coumarin[作用及機(jī)制]

為維生素K的拮抗劑。阻止維生素K的活化，干擾肝臟中凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ及抗凝血蛋白C和S的-羧化→生成的凝血因子只有抗原性，沒(méi)有凝血活性。20抗栓藥-Anticoagulants-Coumarin[體內(nèi)過(guò)程]Warfarin吸收快，dicoumarol的吸收受食物的影響慢而不規(guī)則；血漿蛋白結(jié)合率高，均經(jīng)腎臟排泄。

t1/2為10-60h，能通過(guò)胎盤、母乳。21抗栓藥-Anticoagulants-Coumarin[臨床應(yīng)用]

似heparin，主要用于防治血栓栓塞性疾病。優(yōu)點(diǎn)：口服有效，作用時(shí)間較長(zhǎng)。缺點(diǎn)：顯效慢，作用過(guò)于持久，不易控制。注意：ⅰ.應(yīng)用期間必須測(cè)定凝血酶原時(shí)間，一般控制在25-30秒（正常為12秒）。

ⅱ.量大引起出血時(shí)，應(yīng)立即停藥、緩慢靜脈注射大量維生素K或輸新鮮血。22抗栓藥-Anticoagulants-Coumarin[不良反應(yīng)]①過(guò)量易致自發(fā)性出血，發(fā)生率為9%-10%。②胃腸道反應(yīng)、粒細(xì)胞增多等。

Warfarin能通過(guò)胎盤屏障，影響胎兒骨骼正常發(fā)育。

Warfarin還可能引起肝臟損害，口服抗凝藥易致胎兒畸形。禁忌癥同heparin。23抗栓藥-Anticoagulants-Coumarin[藥物相互作用]

與阿司匹林、保泰松等合用→競(jìng)爭(zhēng)血漿蛋白結(jié)合→血漿中游離香豆素濃度↑→抗凝作用↑；廣譜抗生素抑制腸道菌群→維生素K的形成↓→香豆素類的作用↑；肝病時(shí)凝血因子合成↓→香豆素類作用↑；肝藥酶誘導(dǎo)劑（苯巴比妥，苯妥英鈉、利福平等）加速香豆素類藥物的代謝→使其抗凝作用↓。內(nèi)源性凝血系統(tǒng)(Intrinsic)外源性凝血系統(tǒng)(Extrinsic)

KaⅫⅫa

HMW-KHMW-K

Pre--KⅪⅪa

ⅧⅧaCa2++PL+PF3Ⅹ

ⅩaⅤa

+Ca2++

PLⅩⅢaCa2+ⅩⅢⅡ(凝血酶原）

Ⅱa(凝血酶）I（纖維蛋白原）I'(可溶性)I（難溶性纖維蛋白）ⅦⅦaKaⅫaCa2+Ⅲ+Ca2++PL肝素和AT-Ⅲ滅活的因子香豆素類抑制的因子25抗栓藥-Anticoagulants

-sodiumcitrate枸櫞酸鈉（sodiumcitrate）體外抗凝藥，其酸根與Ca++可形成難解離的可溶性絡(luò)合物，導(dǎo)致血中Ca++濃度降低，故有抗凝作用。僅用于體外抗凝。26抗栓藥-Antiplateletdrugs

環(huán)氧酶抑制劑：阿司匹林；

增加血小板內(nèi)cAMP的藥物：雙嘧達(dá)莫（潘生丁）

抑制ADP活化血小板：噻氯吡啶Ticlopidine(抵克立得)

凝血酶抑制劑：水蛭素；

血小板膜GPIIb/IIIa受體拮抗劑：阿昔單抗

前列環(huán)素

PGI2血管壁損傷膠原暴露內(nèi)源性凝血過(guò)程啟動(dòng)顆粒釋放血小板粘附ADP花生四烯酸PGG2PGH2TXA2PGI2IIacAMPATPACPLA2纖維蛋白原纖維蛋白COX血小板內(nèi)血管壁內(nèi)纖溶酶原纖溶酶XIIa，Ka，激活因子SK，UK，t-PA溶解血小板聚集抑制+28抗栓藥-Antiplateletdrugs

-aspirin阿司匹林（aspirin）小劑量(40-80mg/日)抑制血小板聚集→防止血栓形成。大劑量(300mg/日)或長(zhǎng)期應(yīng)用→抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞COX→PGI2生成↓→促進(jìn)血小板聚集。部分拮抗纖維蛋白原溶解導(dǎo)致的血小板激活及抑制（t-PA）的釋放。臨床上可用于心絞痛、心肌梗死等疾病的預(yù)防和治療。29抗栓藥-Antiplateletdrugs

-dipyridamole雙嘧達(dá)莫

(dipyridamole，潘生丁persantin)【藥理作用】抑制血小板聚集（在體內(nèi)外均有抗血栓作用）。抑制PDE→cAMP↑→抑制血小板聚集；促進(jìn)PGI2合成，促進(jìn)其活性；激活腺苷→激活A(yù)C→cAMP↑；輕度抑制血小板COX→TXA2↓【應(yīng)用】

血栓形成及栓塞性疾病。30抗栓藥-Antiplateletdrugs

-Ticlid抵克立得（Ticlid)（噻氯吡啶Ticlopidine

）【作用】

強(qiáng)效抗血小板藥，抑制聚集和粘附?！緳C(jī)制】

抑制以下過(guò)程：

ADP使血小板GPIIb/IIIa（receptor）暴露→與纖維蛋白（ligand）結(jié)合→血小板聚集。31抗栓藥-Antiplateletdrugs

-hirudin水蛭素(hirudin)

迄今為止最強(qiáng)的凝血酶特異性抑制藥。

主要用于：DIC、心腦血管疾病如急性冠狀動(dòng)脈綜合征；預(yù)防經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈形成術(shù)（PTCA）術(shù)后冠狀動(dòng)脈再阻塞等。主要副作用是出血和血壓降低。32抗栓藥-Antiplateletdrugs

-Abciximab阿昔單抗

Abciximab(阿伯西馬）（GPIIb/IIIa的單克隆抗體）【作用】

封閉GPIIb/IIIa受體→抑制纖維蛋白與此受體結(jié)合→抑制血小板的聚集。33抗栓藥-Fibrinolytics

-streptokinase鏈激酶（streptokinase）

【作用及機(jī)制】

與纖溶酶原結(jié)合成復(fù)合物→激活纖溶酶原→血栓溶解。【應(yīng)用】治療血栓栓塞性疾?。ㄐ迈r血栓）?！静涣挤磻?yīng)】出血（嚴(yán)重出血注射氨甲苯酸對(duì)抗）

過(guò)敏反應(yīng)【禁忌癥】

出血性疾病，新近創(chuàng)傷，消化道潰瘍，正在愈合的傷口，嚴(yán)重高血壓者禁用。34抗栓藥-Fibrinolytics

-urokinase尿激酶（urokinase）【作用及機(jī)制】

類似于鏈激酶。不同點(diǎn)：沒(méi)有抗原性，不引起鏈激酶樣的過(guò)敏反應(yīng)；可直接激活纖溶酶原。35抗栓藥-Fibrinolytics

-t-pA組織型纖溶酶原激活劑（humantissue-typeplasminogenactivator，t-pA）【作用機(jī)制】

選擇性激活與纖維蛋白結(jié)合的纖溶酶原→出血并發(fā)癥少見(jiàn)。36促凝血藥-vitaminK維生素K（vitaminK）

K1（植物含）脂溶性

K2（動(dòng)物、腸道菌產(chǎn)生）需膽汁協(xié)助吸收。

K3K4人工合成品，水溶性。37促凝血藥-vitaminK[作用及機(jī)制]

主要作用：參與肝臟合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、抗凝血蛋白C和S。機(jī)制：促進(jìn)這些凝血因子前體蛋白分子氨基末端谷氨酸殘基的γ-羧化作用，使這些因子具有活性→與Ca++結(jié)合，再與血小板磷脂結(jié)合→血液凝固。此外，K3微量腦室注射有明顯鎮(zhèn)痛作用。38促凝血藥-vitaminK[體內(nèi)過(guò)程]K1po.經(jīng)近端小腸吸收，im和iv.由β脂蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)，肝代謝,結(jié)合形和少量原型膽汁排，少部分腎排。12-24h可改善凝血酶原時(shí)間。

K3、K4po.可直接吸收入血，在肝臟被代謝和利用。[臨床應(yīng)用]

主要用于出血性疾患；也用于預(yù)防vitaminK缺乏癥（久用廣譜抗生素）。

39促凝血藥-vitaminK[不良反應(yīng)]

毒性低。

K1iv過(guò)快時(shí)，可產(chǎn)生面紅、呼吸困難、血壓下降，甚至發(fā)生虛脫，故一般以im為宜。

K3、K4常致胃腸道反應(yīng)。較大劑量K3可致新生兒、早產(chǎn)兒溶血性貧血，高膽紅素血癥及黃疸。對(duì)紅細(xì)胞缺乏G6PD的患者也可誘發(fā)急性溶血性貧血。40促凝血藥-PAMBA、AMCHA氨甲苯酸（PAMBA）又稱對(duì)羧基芐胺競(jìng)爭(zhēng)性抑制纖溶酶原激活因子。主要用于治療各種纖溶亢進(jìn)所致的出血。對(duì)抗鏈激酶過(guò)量引起的出血。對(duì)癌癥、創(chuàng)傷及非纖維蛋白溶解引起的出血無(wú)效。不良反應(yīng)少，但過(guò)量可致血栓，并可誘發(fā)心梗。氨甲環(huán)酸（tranexaminacid,AMCHA）其止血原理與PAMBA相同，但作用較強(qiáng)。纖溶酶原纖溶酶與纖維蛋白結(jié)合的纖溶酶原ⅫaKa(+)(+)鏈激酶-纖溶酶原復(fù)合物尿激酶(+)(+)氨甲苯酸，氨甲環(huán)酸(-)纖維蛋白溶解系統(tǒng)和激活因子及藥物作用部位組織型纖溶酶原激活因子（t-pA）(+)凝血酶纖維蛋白原降解產(chǎn)物纖維蛋白原纖維蛋白纖維蛋白降解產(chǎn)物42抗貧血藥貧血的類型：（1）缺鐵性貧血（2）巨幼紅細(xì)胞性貧血:由于缺乏維生素B12或葉酸所致（3）再生障礙性貧血:是由于骨髓造血功能障礙所致。43抗貧血藥-鐵制劑口服鐵劑硫酸亞鐵（ferroussulfate）枸櫞酸鐵銨（ferricammoniumcitrate）富馬酸亞鐵（ferrousfumarate）

注射鐵劑右旋糖酐鐵（irondextran）山梨醇鐵（ironsorbitex）44抗貧血藥-鐵制劑【體內(nèi)過(guò)程】

鐵主要在12指腸和空腸上段被吸收。胃酸、維生素C等可促進(jìn)吸收。胃酸缺乏，四環(huán)素類可妨礙吸收。進(jìn)入血漿的鐵以轉(zhuǎn)鐵蛋白為載體，轉(zhuǎn)運(yùn)至骨髓和幼紅細(xì)胞膜上。45抗貧血藥-鐵制劑【藥理作用及機(jī)制】

鐵是機(jī)體必需的微量元素，是構(gòu)成血紅蛋白、肌紅蛋白、細(xì)胞染色質(zhì)及組織酶的組成成分。來(lái)源：一、內(nèi)源性鐵，來(lái)源于衰老的紅細(xì)胞釋放出的鐵的重新利用，這是機(jī)體鐵的重要來(lái)源，二、外源性鐵，即從食物中獲得的鐵。46抗貧血藥-鐵制劑【臨床應(yīng)用】

鐵劑用于治療缺鐵性貧血?！静涣挤磻?yīng)】

口服：刺激胃腸道。注射：可引起局部刺激、發(fā)熱、蕁麻疹等過(guò)敏反應(yīng)。嚴(yán)重者可發(fā)生心悸、血壓下降等。小兒誤服1g以上可發(fā)生急性中毒?？蓱?yīng)用去鐵胺灌胃或肌內(nèi)注射急救。47抗貧血藥-folicacid葉酸（folicacid）

葉酸缺乏時(shí)可致巨幼紅細(xì)胞性貧血。缺乏的主要原因：①需要量增加，如妊娠、嬰兒期及溶血性貧血；②營(yíng)養(yǎng)不良、偏食、飲酒；③應(yīng)用抗葉酸藥甲氨喋呤、甲氧芐氨嘧啶等；④吸收不良、胃和小腸切除、胃腸功能紊亂等。48抗貧血藥-folicacid【藥理作用與機(jī)制】

Folicacid吸收后，在體內(nèi)被還原為四氫葉酸，四氫葉酸類輔酶是一碳基團(tuán)（如-CH3，-CHO，=CH2）的傳遞體，一碳基團(tuán)以folicacid為載體，參與嘌呤、嘧啶等核苷酸的合成。

49抗貧血藥-folicacid【體內(nèi)過(guò)程】

食物中：聚谷氨酸；吸收前水解成單谷氨酸葉酸形式；吸收后，被還原和甲基化成甲基四氫葉酸；進(jìn)入肝臟等組織中，經(jīng)細(xì)胞膜上葉酸蛋白受體介導(dǎo)進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，轉(zhuǎn)化為四氫葉酸（四氫葉酸轉(zhuǎn)甲基酶）；當(dāng)維生素B12缺乏時(shí)，可使四氫葉酸合成受阻。主要經(jīng)腎臟排泄，也可經(jīng)膽汁和腸道排出。50抗貧血藥-folicacid【臨床應(yīng)用】

可用于各種原因所致的巨幼紅細(xì)胞性貧血。治療時(shí)，以folicacid為主，輔以維生素B12。

對(duì)維生素B12缺乏導(dǎo)致的“惡性貧血”，治療時(shí)應(yīng)以維生素B12為主，folicacid為輔。對(duì)缺鐵性貧血無(wú)效。51抗貧血藥-VitaminB12

VitaminB12

藥用vitaminB12為氰鈷胺和羥鈷胺。

VitaminB12參與體內(nèi)核酸、膽堿、蛋氨酸的合成以及脂肪、糖的代謝。正常人每日需vitaminB12僅1-2μg，但必須從外界攝取。52抗貧血藥-VitaminB12【藥理作用及機(jī)制】VitaminB12參與folicacid的代謝。

vitaminB12轉(zhuǎn)化來(lái)的5’-脫氧腺苷B12具有輔酶活性，使甲基丙二酰輔酶A代謝為