廣泛性焦慮的藥物治療及臨床經(jīng)驗(yàn)

廣泛性焦慮的藥物治療及臨床經(jīng)驗(yàn)第1頁/共40頁“焦慮障礙又稱焦慮癥或焦慮性疾病，是一組以焦慮為主要臨床相的精神障礙”

吳文源.《焦慮障礙防治指南》.人民衛(wèi)生出版社.2010;2.焦慮障礙屬于最常見的精神障礙之一，其患病率高，疾病負(fù)擔(dān)重，常與其他精神障礙合并存在焦慮障礙的預(yù)后很大程度上與個體素質(zhì)和臨床類型有關(guān)，經(jīng)恰當(dāng)治療，多數(shù)患者可在半年內(nèi)好轉(zhuǎn)第2頁/共40頁焦慮障礙的流行病學(xué)世界衛(wèi)生組織(WHO)對包括我國在內(nèi)的28個國家進(jìn)行了世界精神衛(wèi)生調(diào)查(WMHS)及跨文化研究，從已完成該研究的美國、新西蘭、加拿大、挪威、德國、澳大利亞等西方國家的14項(xiàng)流行病學(xué)研究中發(fā)現(xiàn)，人群中焦慮障礙終身患病率為13.6%-28.8%，年患病率為5.6%-19.3%焦慮障礙WHO/WMHS流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)吳文源.《焦慮障礙防治指南》.人民衛(wèi)生出版社.2010;2.(京滬樣本)第3頁/共40頁2001-2005年間對中國4個省市進(jìn)行的隨機(jī)抽樣調(diào)查數(shù)據(jù)，焦慮障礙患病率為5.628%，其中23.4%為GAD(占總樣本數(shù)1.32%)GAD(23.4%)PhillipsMR,etal.Lancet.2009;373(9680):2041-53.中國各種焦慮障礙的發(fā)病率GAD是一種以焦慮情緒為主要表現(xiàn)的神經(jīng)癥，常伴有頭暈、胸悶、心悸、呼吸困難、口干、尿急尿頻、出汗、震顫和運(yùn)動不安等GAD是最常見的焦慮障礙第4頁/共40頁GAD流行病學(xué)特征普通人群患病率：1.9%-5.1%成人終身患病率：估計為4.1%-6.6%45-55歲年齡組最高女性是男性的2倍GAD是老年人中最常見的焦慮障礙，患病率為10.2%吳文源.《焦慮障礙防治指南》.人民衛(wèi)生出版社.2010;115.第5頁/共40頁內(nèi)容提要焦慮障礙概述廣泛性焦慮癥的臨床評估及診斷廣泛性焦慮癥治療的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)廣泛性焦慮癥治療的藥物選擇中國唯一擁有GAD適應(yīng)癥的抗抑郁藥第6頁/共40頁GAD疾病特點(diǎn)吳文源.《焦慮障礙防治指南》.人民衛(wèi)生出版社.2010.116123起病緩慢，慢性病程，反復(fù)發(fā)作，社會功能降低患者常因自主神經(jīng)癥狀就診于綜合醫(yī)院，進(jìn)行檢查和治療多數(shù)GAD合并其他情感障礙或焦慮障礙第7頁/共40頁GAD患者的臨床表現(xiàn)擔(dān)憂：沒有特點(diǎn)的原因和對象涉及生活各個方面，難以控制軀體癥狀：以疼痛和疲勞突出運(yùn)動性不安：搓手頓足或肢體震顫敏感性增高：易激惹

睡眠障礙，如入睡困難吳文源.《焦慮障礙防治指南》.人民衛(wèi)生出版社.2010;116.第8頁/共40頁GAD不同診斷標(biāo)準(zhǔn)的差異GAD屬于神經(jīng)癥并稱至少6個月未提及兒童GAD范圍廣，包括焦慮性神經(jīng)癥，焦慮反應(yīng)和狀態(tài)病程至少要求至數(shù)周涉及兒童GAD強(qiáng)調(diào)至少6個月病程癥狀描述最具體涉及兒童GAD吳文源.《焦慮障礙防治指南》.人民衛(wèi)生出版社.2010;117.DSM-IVCCMD-3ICD-10均強(qiáng)調(diào)焦慮、對未來的恐懼、擔(dān)憂，且為慢性病程第9頁/共40頁CCMD-3中GAD的診斷要點(diǎn)癥狀標(biāo)準(zhǔn)病程標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)重程度標(biāo)準(zhǔn)排除標(biāo)準(zhǔn)社會功能受損，病人難以忍受無法解脫而感到痛苦符合癥狀標(biāo)準(zhǔn)至少6個月軀體性疾病繼發(fā)焦慮興奮藥物過量、催眠鎮(zhèn)靜藥物、抗焦慮的戒斷反應(yīng)強(qiáng)迫癥、恐懼癥要點(diǎn)經(jīng)?；虺掷m(xù)的無明確對象和固定內(nèi)容的恐懼提心吊膽經(jīng)?；虺掷m(xù)的無明確對象和固定內(nèi)容的恐懼提心吊膽伴自主神經(jīng)癥狀或運(yùn)動性不安吳文源.《焦慮障礙防治指南》.人民衛(wèi)生出版社.2010;118.第10頁/共40頁GAD鑒別診斷吳文源.《焦慮障礙防治指南》.人民衛(wèi)生出版社.2010.120-121.其它焦慮障礙精神分裂癥鑒別診斷癡呆軀體疾病酒精和其它活性物質(zhì)戒斷抑郁障礙從生物學(xué)角度進(jìn)行區(qū)分從擔(dān)憂的持續(xù)性以及對象是否明確區(qū)分從所致焦慮的原因進(jìn)行區(qū)分記憶功能和腦影像學(xué)檢查進(jìn)行鑒別詢問病史，加以區(qū)分相關(guān)實(shí)驗(yàn)室和臨床檢查，加以區(qū)分第11頁/共40頁GAD的臨床評估疾病發(fā)作特點(diǎn)疾病發(fā)作過程疾病發(fā)作誘因個人史家族史體格檢查一般正常部分患者血壓升高心率增快肢體震顫腱反射活躍瞳孔擴(kuò)大一般情況：表情憂傷緊張，好傾訴，交談中常有姿勢改變等小動作認(rèn)知活動：患者一般不存在錯覺、幻覺，思維內(nèi)容和形式正常情感活動：浮游性焦慮是GAD核心癥狀意志行為：運(yùn)動性不安表現(xiàn)自知力：大多數(shù)患者主動敘述病情，求治心切病史采集精神檢查體檢和實(shí)驗(yàn)室檢查常用評定量表吳文源.《焦慮障礙防治指南》.人民衛(wèi)生出版社.2010.121-122.焦慮自評量表(SAS)漢密爾頓焦慮量表(HAMA)醫(yī)院焦慮抑郁量表(HAD)狀態(tài)-特質(zhì)焦慮問卷(STAI)貝克焦慮量表(BAI)第12頁/共40頁內(nèi)容提要焦慮障礙概述廣泛性焦慮癥的臨床評估及診斷廣泛性焦慮癥治療的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)廣泛性焦慮癥治療的藥物選擇中國唯一擁有GAD適應(yīng)癥的抗抑郁藥第13頁/共40頁杏仁核是調(diào)節(jié)警覺及恐懼的關(guān)鍵部位StahlSM,GradyMM.Stahl'sIllustratedAnxiety,Stress,andPTSD.2009;3杏仁核調(diào)節(jié)警覺及恐懼的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)，在GAD中至關(guān)重要是海馬、丘腦、下丘腦等的信息輸入的重要連接GAD相關(guān)的大腦部位第14頁/共40頁GAD癥狀的發(fā)生與某些神經(jīng)遞質(zhì)相關(guān)司天梅,主譯.《Stahl精神藥理學(xué)精要—神經(jīng)科學(xué)基礎(chǔ)與臨床應(yīng)用》第3版.北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社.北京.2011;432.第15頁/共40頁5-HT和NE遞質(zhì)系統(tǒng)第16頁/共40頁內(nèi)容提要焦慮障礙概述廣泛性焦慮癥的臨床評估及診斷廣泛性焦慮癥治療的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)廣泛性焦慮癥治療的藥物選擇中國唯一擁有GAD適應(yīng)癥的抗抑郁藥第17頁/共40頁GAD治療目標(biāo)吳文源.《焦慮障礙防治指南》.人民衛(wèi)生出版社.2010.126.提高臨床有效率和臨床治愈率恢復(fù)社會功能，提高生存質(zhì)量

預(yù)防復(fù)發(fā)第18頁/共40頁GAD治療原則綜合治療生物-心理-社會醫(yī)學(xué)模式長期治療GAD是慢性化和易復(fù)發(fā)性疾病，應(yīng)長期治療個體化治療因人而異，個體化治療吳文源.《焦慮障礙防治指南》.人民衛(wèi)生出版社.2010.126.第19頁/共40頁控制癥狀，盡量達(dá)到臨床治愈急性期治療至少2-6個月維持治療至少12個月以防止復(fù)發(fā)維持期治療GAD是慢性高復(fù)發(fā)性疾病，首次發(fā)病后至少有50%的患者會有第2次發(fā)作，因而倡導(dǎo)全程治療GAD全程治療策略鞏固期治療吳文源.《焦慮障礙防治指南》.人民衛(wèi)生出版社.2010.127第20頁/共40頁急性期治療BZs（不超過2-4周）持續(xù)治療SSRIsSNRIsCBT治療8周有效無效治療6個月—1年換用其它一線藥物治療….GAD的規(guī)范化治療程序GAD的治療：藥物+心理治療吳文源.《焦慮障礙防治指南》.人民衛(wèi)生出版社.2010;137.第21頁/共40頁GAD的藥物治療吳文源.《焦慮障礙防治指南》.人民衛(wèi)生出版社.2010;129.抗抑郁藥物Diagram2Diagram3SSRIs、SNRIs、NaSSAs、TCAs、MAOIs、SARI

BDZs、5-HT1A受體部分激動劑

β-受體阻滯劑、抗精神病藥Diagram2Diagram3其他藥物抗焦慮藥物第22頁/共40頁BDZ治療問題RavindranAV,etal.PsychiatricTimes.2009;26(6):131.優(yōu)勢迅速減輕焦慮癥狀（在抗抑郁藥延遲起效時）早期聯(lián)合抗抑郁藥物減輕激越癥狀可能會減少殘留焦慮癥狀缺陷對認(rèn)知功能有不良影響精神運(yùn)動損害潛在的藥物相互作用潛在的耐受性、依賴性、撤藥不良反應(yīng)第23頁/共40頁GAD的藥物治療-三環(huán)和雜環(huán)類不良反應(yīng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)：過度鎮(zhèn)靜、記憶力減退、轉(zhuǎn)躁心血管：體位性低血壓、心動過速、傳導(dǎo)阻滯抗膽堿能：口干、視物模糊、便秘、排尿困難禁忌癥嚴(yán)重心肝腎疾病癲癇急性窄角型青光眼三環(huán)類過敏者禁與MAOIs連用吳文源.《焦慮障礙防治指南》.人民衛(wèi)生出版社.2010;129.第24頁/共40頁GAD的藥物治療-SNRIs藥物文拉法辛去甲文拉法辛米那普倫度洛西汀西布曲明LuAA34893(加5-HT2A、α1A、5-HT6特性)司天梅,主譯.《Stahl精神藥理學(xué)精要—神經(jīng)科學(xué)基礎(chǔ)與臨床應(yīng)用》第3版.北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社.北京.2011;477.第25頁/共40頁1.StahlSM.Stahl‘sEssentialPsychopharmacology:DepressionandBipolarDisorder,3rdEdition[M].2008:92-93.2.童曉欣,童萼塘.抗抑郁藥歷史與研究進(jìn)展.醫(yī)藥導(dǎo)報,2009;28:135-139.怡諾思通過“兩個半作用”機(jī)制

有效治療GAD通過抑制5-HT和NE的再攝取作用于5-HT和NE遞質(zhì)系統(tǒng)1,2在前額葉，通過抑制NE轉(zhuǎn)運(yùn)體，同時抑制NE和DA再攝取1第26頁/共40頁內(nèi)容提要焦慮障礙概述廣泛性焦慮癥的臨床評估及診斷廣泛性焦慮癥治療的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)廣泛性焦慮癥治療的藥物選擇中國唯一擁有GAD適應(yīng)癥的抗抑郁藥第27頁/共40頁互動問答目前哪個藥物是中國唯一擁有GAD適應(yīng)癥的抗抑郁藥物？吳文源.《焦慮障礙防治指南》.人民衛(wèi)生出版社.2010;128.第28頁/共40頁DavidsonJR,etal.JClinPsychiatry.1999;60:528-535.怡諾思?改善焦慮癥狀顯著優(yōu)于丁螺環(huán)酮HAD焦慮項(xiàng)評分均值治療時間(周)安慰劑(n=97)丁螺環(huán)酮30mg(n=93)怡諾思,75mg(n=97)怡諾思,150mg(n=97)681012140123468*?*?*?*?**P<0.05文拉法辛XR75mgvs安慰劑和丁螺環(huán)酮?P<0.05文拉法辛XR150mgvs安慰劑和丁螺環(huán)酮HAD=醫(yī)院焦慮抑郁量表第29頁/共40頁怡諾思?治療GAD1周快速起效為期10周針對GAD患者的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照臨床研究治療第1周起，文拉法辛組HAMA總分減分值顯著優(yōu)于安慰劑組LOCF：末次觀察結(jié)轉(zhuǎn)分析HAMA：漢密爾頓焦慮量表*P0.05文拉法辛vs安慰劑***P0.001文拉法辛vs安慰劑文拉法辛劑量：75-225mg/dNicoliniH,etal.PsycholMed,2009;39(2):267-276第30頁/共40頁MontgomerySA,etal.JPsychiatrRes.2002;36(4):209-171周2周3周4周6周8周3月4月5月6月*P<0.05,文拉法辛vs.安慰劑;**P<0.01,文拉法辛vs.安慰劑怡諾思?治療GAD持續(xù)有效有效：HAM-A減分≥50%804020010060*******************文拉法辛安慰劑2個為期6個月文拉法辛治療廣泛性焦慮的隨機(jī)雙盲安慰劑對照試驗(yàn)研究，第1周文拉法辛即起效，第4周有效率近50%，6月時仍保持高有效率，顯著優(yōu)于安慰劑有效率（%）文拉法辛劑量范圍75-225mg/d平均劑量143-176mg/d第31頁/共40頁怡諾思?使GAD患者獲得持續(xù)臨床治愈治愈率（%）有效：HAM-A評分≤7804020010060*****************文拉法辛安慰劑1周2周3周4周6周8周3月4月5月6月*P<0.05,文拉法辛vs.安慰劑;**P<0.001,文拉法辛vs.安慰劑2個為期6個月文拉法辛治療廣泛性焦慮的隨機(jī)雙盲安慰劑對照試驗(yàn)研究，第2周文拉法辛即出現(xiàn)臨床治愈患者，第6月文拉法辛治愈率達(dá)56%，顯著優(yōu)于安慰劑MontgomerySA,etal.JPsychiatrRes.2002;36(4):209-17文拉法辛劑量范圍75-225mg/d平均劑量143-176mg/d第32頁/共40頁未復(fù)發(fā)百分比(%)文拉法辛(n=82)安慰劑(n=54)再次給藥(n=15)對照后再次給藥(n=34)始終使用安慰劑(n=10)始終使用安慰劑對照后再次給藥再次給藥文拉法辛安慰劑復(fù)發(fā)時間(月)P<0.001怡諾思?長期治療GAD有效預(yù)防復(fù)發(fā)Rickels.ArchGenPsychiatry.2010;67(12):1274-1281.為期6個月文拉法辛治療GAD的開放性研究，應(yīng)用文拉法辛治療6個月后患者復(fù)發(fā)率明顯低于安慰劑組文拉法辛劑量：75-225mg/d第33頁/共40頁怡諾思?治療GAD的聯(lián)合用藥方案RynnMA,

Brawman-MintzerO.CNSSpectr.

2004;9(10):716-23.怡諾思?認(rèn)知行為療法苯二氮卓類其它抗抑郁藥物低劑量抗精神病藥物聯(lián)合第34頁/共40頁怡諾思?對肝細(xì)胞色素酶系

抑制作用弱，藥物相互作用小常用抗抑郁藥對肝細(xì)胞色素P450(CYP)酶系的抑制作用：酶藥物

CYP1A2CYP2C9CYP2C19CYP2D6CYP3A4氟

西

汀++++/++++++/++帕羅西汀+++++++氟伏沙明+++++++++++西酞普蘭000+0文拉法辛000+00:很少或沒有抑制；+：輕度抑制；++：中度抑制；+++：重度抑制SpinaE,etal.

ClinTher,2008;30(7):1206-1227.第35頁/共40頁指南推薦：

文拉法辛作為治療GAD的一線用藥加拿大焦慮障礙管理臨床實(shí)踐指南推薦2文拉法辛作為治療GAD一線用藥之一加拿大精神醫(yī)療學(xué)會中國焦慮障礙防治指南推薦1文拉法辛作為治療GAD一線藥物之一吳文源