AIDS抗病毒治療課件

AIDS抗病毒治療

重慶市公共衛(wèi)生醫(yī)療救治中心重慶市傳染病醫(yī)院重慶市結核病治療中心黃成瑜

@163.comAIDS抗病毒治療什么是艾滋??？艾滋病：獲得性免疫缺陷綜合征

Acquired－

獲得性

Immune－免疫

Deficiency－缺陷

Syndrome－綜合征

AIDSAIDS抗病毒治療Human人類Immunedeficiency免疫缺陷Virus病毒艾滋病病毒：人類免疫缺陷病毒HIVAIDS抗病毒治療在人類共同的努力下，艾滋病已不再是當年人們眼中的超級癌癥。雖然艾滋病仍然無法根治，但通過高效抗病毒藥物治療（雞尾酒療法）后，可以非常有效地控制病情的發(fā)展，延長生命，長期存活。我國“四免一關懷”政策規(guī)定：抗病毒治療免費。艾滋病可以治療嗎？AIDS抗病毒治療艾滋病的自然史和分型

AIDS抗病毒治療Newvirusassembly1-3DaysAIDS抗病毒治療艾滋病的自然史5.艾滋病期嚴重機會性感染、腫瘤1.受感染2.急性感染期

感染后1-6周，類感冒樣癥狀

2－4周后，抗體陽轉（窗口期）3.無癥狀潛伏期

平均8～10年6.死亡4.艾滋病前期

較輕微的機會性感染AIDS抗病毒治療

HIV感染自然史LymphocytesCD4N/mm3sang800400*Primo-infection*Réplicationviraleintense*Contr?leimmunitaire

Equilibre

*Deficitimmunitaire*Réplicationviraleintense, pluspertecontr?leimmunitaire

CD4Stabilité:-virologique-immunologique-cliniqueEvènementscliniques

ChargeviraleVIHAIDS抗病毒治療免疫功能與機會性感染的相關性

years200CD4counts白念菌帶狀皰疹卡波濟肉瘤淋巴瘤卡氏肺孢子蟲弓型體CMVMAC48艾滋病期HIVload210AIDS抗病毒治療

實驗室重要指標及其檢測HIV抗體——HIV感染診斷的金標準

初篩試驗（ELISA、PA、金標）確認試驗（蛋白印跡法）CD4細胞計數(shù)

流式細胞儀病毒載量

bDNA檢測、核酸檢測AIDS抗病毒治療艾滋病的治療方法1、一般治療：休息、加強營養(yǎng)2、免疫調(diào)節(jié)治療3、抗病毒治療

HAART高效抗逆轉錄酶病毒療法(雞尾酒療法)

香港經(jīng)驗：

90%患者體內(nèi)病毒數(shù)量低于可被測量水平

75%患者可正常工作4、抗機會性感染治療AIDS抗病毒治療HIV感染的三種轉歸GC/HIV/99VirusCD4CD8CD4CD4CD8CD8VirusVirus典型病程：8年（70-80%）快速進展:4-5年(10-15%)長期無進展:>10y:(5%)AIDS抗病毒治療艾滋病期

(1)原因不明的持續(xù)不規(guī)則發(fā)熱38℃以上，＞1個月(2)慢性腹瀉次數(shù)多于3次/日，＞1個月(3)6個月之內(nèi)體重下降10％以上(4)反復發(fā)作的口腔白念珠菌感染(5)反復發(fā)作的單純皰疹病毒感染或帶狀皰疹病毒感染(6)肺孢子蟲肺炎(PCP)(7)反復發(fā)生的細菌性肺炎AIDS抗病毒治療艾滋病期(8)活動性結核或非結核分支桿菌病(9)深部真菌感染(10)中樞神經(jīng)系統(tǒng)占位性病變

(11)中青年人出現(xiàn)癡呆

(12)活動性巨細胞病毒感染

(13)弓形蟲腦病(14)青霉菌感染

(15)反復發(fā)生的敗血癥

(16)皮膚粘膜或內(nèi)臟的卡波氏肉瘤、淋巴瘤

AIDS抗病毒治療核甘類反轉錄酶抑制劑

（NRTIs）通用名中文名Zidovudine(ZDV或AZT)齊多夫定Didanosis(DDI)去羥肌苷Zalcitabine(DDC)扎西他濱Stavudine(D4T)司他夫定Lamivudine(3TC)拉米夫定Abacavir(ABC)阿巴卡韋Combivir(AZT+3TC)雙汰芝（商品名）Trizivir(AZT+3TC+ABC)三協(xié)維（商品名）AIDS抗病毒治療非核甘類反轉錄酶抑制劑（NNRTIs）

通用名中文名Nevirapine(NVP)奈韋拉平

Efavirdine(EFV)依非韋倫etravirine,Intelence

AIDS抗病毒治療蛋白酶抑制劑

（Proteaseinhibitor））通用名中文名Saquinavir(Fortovase或Invirase)沙奎那韋（軟膠囊或硬膠囊）Indinavir(IDV)印地那韋

Ritonavir(RTV) 利托那韋Nelfinavir(NFV) 奈非那韋Amprenavir(APV) 安普那韋Lopinavir/ritonavir 洛匹那韋/利托那韋darunavir,Prezista+rAIDS抗病毒治療治療時機的選擇

臨床表現(xiàn)

CD4細胞計數(shù)

治療方案

急性感染期

無論CD4細胞計數(shù)為多少

建議治療

無癥狀感染期

＜

350/mm3≥350/mm3

治療是否需要治療據(jù)患者個體情況而定，存在以下情況時考慮治療：高病毒載量（>100000copies/ml），CD4計數(shù)下降較快（每年降低>100/μL）、心血管疾病高風險、合并HBV/HCV感染、HIV相關腎臟疾病、MTCT艾滋病相關癥狀無論CD4細胞計數(shù)為多少

治療

AIDS抗病毒治療減少病毒載量，將其維持在不可檢測水平的時間越長越好免疫學目標：獲得免疫功能重建和/或維持免疫功能減緩疾病的進程減少藥物的毒副作用防止耐藥的發(fā)生終極目標：延長生命并提高生活質量HAART的目的AIDS抗病毒治療延遲治療的益處避免影響生活質量(如不方便)避免藥物不良反應延緩耐藥的產(chǎn)生當HIV疾病的危險性最高時，保存最大限度的選擇余地

AIDS抗病毒治療延遲治療的危險導致免疫系統(tǒng)的損害不可逆轉抑制病毒的復制可能更困難可能增加HIV傳播的危險性AIDS抗病毒治療早期治療的益處較早控制并維持病毒的低復制延緩或防止免疫系統(tǒng)的破壞降低病毒完全耐藥的危險性減少HIV傳播的危險

AIDS抗病毒治療早期治療的危險因藥物治療導致的生活質量下降藥物副反應的累積如果抑制病毒不滿意，會較早產(chǎn)生耐藥未來抗病毒治療的選擇余地有限抑制了機體的特異性免疫反應AIDS抗病毒治療國外的研究表明:

CD4>350/mm3或HIV-RNA<55000拷貝/ml（RT-PCR法）的HIV感染者，約15%在3年內(nèi)進展為艾滋病（AIDS），并且治療后仍可獲得免疫重建。當CD4<200/mm3時開始治療，它的死亡率大大地上升。CD4在200-350/mm3與CD4>350/mm3相比，死亡率有所上升，但是統(tǒng)計學沒有顯著性差異。AIDS抗病毒治療一線抗病毒治療方案AZTNVP

3TCd4TEFVAIDS抗病毒治療

治療的目標CD4count(cells/mm3)PlasmaHIV-RNA(copies/ml)AZT/3TC/EfavirenzVL<50MonthsontripletherapyGoalisundetectableviralloadAIDS抗病毒治療療效觀察合理的有效藥物組合及良好的依從性，用藥后應達到：1.4周內(nèi)病毒載量下降1log2.4-6個月內(nèi)病毒載量降到敏感的檢測方法的可檢測限以下（undetectable）3.CD4數(shù)目逐漸上升4.不發(fā)生新的機會性感染，原有的機會性感染不復發(fā)AIDS抗病毒治療換藥的指征經(jīng)HAART治療4周后，血漿中病毒載量比原水平降低沒有超過1.0log。經(jīng)HAART治療6個月后，血漿中病毒載量沒有降至“測不出”的水平（〈50拷貝數(shù)/ml）。血漿中病毒載量經(jīng)HAART治療已達到“測不出”的水平后又出現(xiàn)上升。提示出現(xiàn)了藥物抵抗。除外并發(fā)感染、疫苗接種、檢測方法的改變，血漿病毒載量從最低點上升3倍或更高。CD4細胞持續(xù)性減少并出現(xiàn)臨床惡化。因毒副作用太大而不能堅持服藥的。AIDS抗病毒治療換藥的注意事項

決定換藥或采用一組新的治療藥物，應該由有豐富臨床經(jīng)驗的醫(yī)師決定。因藥物的毒副作用引起病人的依從性差時，則可單一更換藥物。如果病毒載量反彈，應考慮產(chǎn)生藥物耐受性的可能，經(jīng)藥物抵抗實驗證實，可更換具有耐藥性的單一藥物。AIDS抗病毒治療換藥的注意事項Indinavir和ritonavir，nevirapine和delavirdine易產(chǎn)生交叉耐藥，如治療失敗，避免選擇相互替換。

一般來講，對治療失敗者，不能更換一種藥物或僅僅增加一種藥物，最好更換全部三種新藥或至少更換二種新藥物。如果患者不能選擇更換新藥，在某些情況下，如果治療已取得了部分療效，繼續(xù)按原方案治療，也是合理的。AIDS抗病毒治療藥物潛在毒性和WHO推薦的替換用藥藥物毒性藥物替換AZT持續(xù)的胃腸道反應或嚴重的血液系統(tǒng)毒性d4Td4T神經(jīng)障礙或胰腺炎AZT脂肪萎縮AZT或TDF或ABCNVP嚴重的肝臟毒性EFV嚴重的皮疹（不威脅生命）EFV威脅生命的皮疹LPV/r或IDV/rEFV持續(xù)的CNS毒性NVPAIDS抗病毒治療臨床治療失敗免疫學治療失敗

病毒學治療失敗數(shù)周-數(shù)月治療失敗的確定

AIDS抗病毒治療病毒學治療失敗病毒抑制不完全病毒反彈光點現(xiàn)象（blips）AIDS抗病毒治療病毒抑制不完全

24WVL>400C/ml48wVL>50C/ml1個月VL下降＜1logc/ml絕大多數(shù)病人治療1-4W后就可以AIDS抗病毒治療病毒反彈開始為病毒抑制，但此后反復多次檢測病毒載量陽性

50-500，500-1000，>5000,>10000光點現(xiàn)象（blips）單次病毒載量達到50-200c/ml。需重復檢測，通常認為是與臨床治療相矛盾的實驗室誤差持續(xù)病毒載量升高才是病毒學治療失敗AIDS抗病毒治療免疫學失敗

治療后第一年，CD4增加不到25-50/mm3，或降低至治療前基線水平以下注：患者在接受抗病毒治療后的第一年，CD4+T淋巴細胞計數(shù)平均漲幅應該約為150/mm3

基線低治療效果也較差剛剛開始治療的一段時間漲幅大，而后的上升較小AIDS抗病毒治療臨床治療失敗需要除外免疫重建炎性綜合征（IRS）定義：與免疫恢復相關的非典型炎癥疾病多種機會性病原體與特異性免疫恢復相關（如TB、CMV、MAC、HCV等）發(fā)生在1W-數(shù)月，多發(fā)生在8周內(nèi)治療后發(fā)生和原機會性感染加重AIDS抗病毒治療臨床治療失敗抗病毒治療后至少3個月后出現(xiàn)復發(fā)或出現(xiàn)新發(fā)的機會性感染新發(fā)或者復發(fā)WHO臨床分期Ⅳ期疾病AIDS抗病毒治療WHO臨床Ⅳ期

嚴重疾病期（艾滋?。?/p>

HIV消耗綜合征肺孢子菌肺炎反復嚴重的細菌性肺炎慢性單純皰疹感染（超過一個月的口腔、生殖器或肛門直腸感染，或者任何的內(nèi)臟器官感染）食管念珠菌（假絲酵母菌）?。ɑ蛘邭夤?、支氣管或肺部真菌感染）肺外結核卡波濟肉瘤巨細胞病毒感染（視網(wǎng)膜或者其他器官感染）弓形蟲腦病HIV腦病肺外隱球菌感染（包括腦膜炎）播散性非結核分枝桿菌感染進展性多灶性腦白質病慢性孢子蟲病慢性等孢子蟲病播散性真菌?。ǚ瓮饨M織胞漿菌病或者球孢子菌?。桶l(fā)性敗血癥（包括非傷寒性沙門菌病）淋巴瘤（腦部淋巴瘤或者B細胞非霍奇金淋巴瘤）侵襲性宮頸癌非典型播散性利什曼原蟲病有癥狀的HIV相關性神經(jīng)炎或者心肌炎

AIDS抗病毒治療國家免費二線艾滋病

抗病毒藥物更換標準判斷治療失敗換藥藥物毒副反應換藥AIDS抗病毒治療何時考慮更換二線藥物醫(yī)學條件評估依從性評估治療失敗患者的發(fā)現(xiàn)更換藥物規(guī)律隨訪觀察AIDS抗病毒治療判斷治療失敗換藥病例入選標準

既往接受一線治療患者，必須具備以下兩個條件才能考慮更換新的治療方案：確定患者具備良好的服藥依從性，更換二線治療方案不是緊急措施，之前必須評估患者依從性?；颊哌B續(xù)接受過一線治療方案至少12個月以上。AIDS抗病毒治療根據(jù)各地檢測能力不同，制訂相應換藥時機標準WHO臨床１期WHO臨床２期WHO臨床３期WHO臨床４期耐藥檢測a顯示發(fā)生耐藥突變無論VL及CD4T淋巴細胞計數(shù)多少換藥換藥換藥換藥免疫學失敗b同時VL＞10000拷貝/mlc考慮換藥考慮換藥換藥換藥免疫學失敗b沒有條件進行VL檢測暫不換藥密切觀察暫不換藥密切觀察考慮換藥換藥AIDS抗病毒治療更換為二線藥物之前流程記錄在NCAIDS免費抗病毒治療失敗記錄表上AIDS抗病毒治療注釋a：

對于ＶＬ＞１０００拷貝／ml的患者，建議先對患者進行依從性教育、確認依從性良好情況下，服藥３個月后再次復查，如果ＶＬ下降＞１log10拷貝／ml時，可繼續(xù)隨訪觀察。沒有顯著意義下降的（＜１log10拷貝／ml），進行耐藥檢測。AIDS抗病毒治療注釋b：

診斷免疫學失敗標準（至少滿足下列標準之一，除特殊標注５歲以下患者標準外，其他標準適用于所有年齡段患者）：CD4＋T淋巴細胞計數(shù)低于開始一線治療前的基線水平（連續(xù)２次，間隔３個月以上）連續(xù)２次（間隔３個月以上）CD4＋T淋巴細胞計數(shù)由治療峰值下降＞５０％或CD4％降至該年齡段嚴重免疫抑制吁yu值以下（＜５歲患者）對于連續(xù)接受治療超過１年以上CD4＋T淋巴細胞計數(shù)沒有達到過１００個／ul或CD4％上升＜５％（５歲以下患者）。（建議確認服藥依從性并進行病毒載量檢測，警惕免疫重建功能不良。）AIDS抗病毒治療注釋c：

VL結果建議在確認依從性良好情況下，服藥３個月后再次復查，仍超過１００００拷貝／ml，再考慮符合換藥的病毒學標準。AIDS抗病毒治療

鑒于藥物更換時機的復雜性，現(xiàn)有的臨床分期、CD4＋T淋巴細胞計數(shù)及ＶＬ尚不能完全準確的評估患者是否發(fā)生耐藥，故應盡量爭取為患者進行耐藥檢測。AIDS抗病毒治療推薦更換的二線藥物治療方案既往治療方案d4T/AZT+3TC/ddI+NVP/EFV二線治療方案TDF(兒童ABC)+3TC+LPV/rAIDS抗病毒治療有耐藥檢測結果時

可根據(jù)患者的耐藥突變特點進行個體化藥物更換耐藥突變特點藥物選擇發(fā)生M184V位點突變?nèi)岳^續(xù)使用3TC僅有NNRTIs突變，未發(fā)生任何NRTIs突變可以僅將NNRTI替換為LPV/r如發(fā)生NRTIs高度耐藥，可能對TDF不敏感仍更換為TDFAIDS抗病毒治療因藥物毒副反應更換二線藥物表原使用藥物毒副反應更換藥物d4T乳酸酸中毒TDF(ABC兒童)AZT乳酸酸中毒TDF(ABC兒童)ddI乳酸酸中毒TDF或3TCNVP超敏反應嚴重皮疹（３級以上皮疹）肝炎（３－４級肝功能受損，除外合并肝炎病毒感染）更換EFV無效后可更換LPV/rEFV超敏反應嚴重皮疹（３級以上皮疹）肝炎（３－４級肝功能受損，除外合并肝炎病毒感染）持續(xù)而嚴重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性LPV/rAIDS抗病毒治療使用IDV方案的患者使用IDV方案的患者，直接將方案更換為

TDF+3TC+LPV/r。AIDS抗病毒治療WHO推薦的換藥標準WHOGuidelines,AdultsandAdolescents,2006臨床失敗a新的WHO定義的第四期的癥狀出現(xiàn)或者復發(fā)bc免疫學失敗d

CD4計數(shù)下降至治療前的水平（或者更低）；或者通過三個治療峰值（如果已知）后下降50%；或者CD4水平持續(xù)低于100cells/mm3e病毒學失敗血漿病毒載量超過10,000copies/mlf53AIDS抗病毒治療美國DHHS指南對治療失敗的定義更加嚴格，主要指病毒學檢測結果病毒學失敗不完全的病毒學反應24周后VL>400copies/ml48周后VL>50copies/ml病毒學反彈：在被抑制后VL再次可以被測得（例如>50copies/ml）免疫學失敗無法使得CD4達到或者維持在一個界限值之上（盡管病毒被抑制）例如，CD4<350-500或者在治療前的CD4基礎上上升少于50-100臨床失敗無需等待臨床失敗的出現(xiàn)AIDS抗病毒治療其他注意事項

（一）藥物毒副反應監(jiān)測藥物毒副反應監(jiān)測TDF決定使用TDF前，應檢測腎功能，對于腎功能受損的患者可以在專家指導下根據(jù)肌酐清除率調(diào)整劑量。使用TDF過程中也應3-6個月檢測腎功能指標。目前TDF并沒有被批準用于小于18月患者。ABC兒童患者在使用ABC后應警惕超敏反應的發(fā)生，一旦診斷超敏反應，應禁止再次使用ABC。LPV/r使用LPV/r的患者應注意監(jiān)測血脂（包括甘油三脂及膽固醇）。血友病患者使用LPV/r可能加重出血傾向，因此要注意密切監(jiān)測。AIDS抗病毒治療（二）復方新諾明的使用對于治療失敗，患者CD4＋T淋巴細胞計數(shù)＜2００個／ul時，需再次給患者使用復方新諾明預防性治療，待CD4＋T淋巴細胞＞2００個／ul并穩(wěn)定3-6個月時方可停用。（三）使用包括LPV/r方案時，如患者發(fā)生結核因利福平減低LPV/rAUC超過７５％，應與專家探討，選擇采用利福布丁代替利福平、停止治療或不使用含有利福平的方案的措施。AIDS抗病毒治療繼續(xù)使用導致病毒學失敗的藥物加快了耐藥的發(fā)生MurriR,etal.JAIDS.2006;41:23-30.LosinaEetal,15thCROI2008,#823PillayD,etal.14thCROI,LosAngeles2007,#64257CD4計數(shù)病毒載量病毒學失敗免疫學失敗臨床失敗耐藥AIDS抗病毒治療二線藥物

介紹及使用注意事項AIDS抗病毒治療克力芝

(Lopinavir/ritonavir,Kaletra)AIDS抗病毒治療洛匹那韋可以阻斷Gag-Pol聚蛋白的分裂，導致產(chǎn)生未成熟的、無感染力的病毒顆粒。1.1作用機理－洛匹那韋作用于HIV的生命周期1.藥理AIDS抗病毒治療藥效學、藥動學藥效學HIV-1蛋白酶抑制藥，可阻止Gag-Pol大蛋白的分裂，導致產(chǎn)生未成熟的、無感染力的病毒顆粒。藥動學口服洛匹那韋400mg后，1小時內(nèi)達血藥濃度峰值(Cmax)，同時服用利托那韋，約5小時洛匹那韋達Cmax，約為6ug/ml，給藥后24小時，利托那韋的血藥濃度大于0.1ug/ml。在肝廣泛代謝，主要經(jīng)細胞色素P450(CYP)3A4代謝，洛匹那韋主要經(jīng)糞便排泄(約80%)。約20%的洛匹那韋以原形隨糞便排出，低于3%的洛匹那韋以原形隨尿液排出。AIDS抗病毒治療Kaletra、克力芝NFVNFVSQV2000LPV/RTVSGCorLPV/RTVFCT/Tabletor1995-1997-200450020025062520042005lopinavir(400mgbid)Ritonavir100mgbidboost每粒含洛匹那韋l33.3mg與利托那韋33.3mgAIDS抗病毒治療Kaletra、克力芝劑型改變NFVNFVSQV2000LPV/RTVSGCorLPV/RTVFCT/Tabletor50020025062520042005對6個月到12歲的患兒推薦下列劑量對體重40kg或以下的患兒，等效劑量為一次(230/57.5)mg/m2，一日2次

〉45kg同成人劑量（一次（400/100），一日2次）對12歲以上的患兒同成人。AIDS抗病毒治療高

IQ（75倍）Ctrough藥物濃度每次給藥后時間(小時)低

IQCtrough藥物濃度每次給藥后時間(小時)EC50EC50

克力芝能維持高的病毒抑制指數(shù)（IQ*）*IQ，InhibitoryQuotient

=Ctrough/EC50Ctrough=下次給藥前的血漿藥物濃度，是檢測藥物暴露的方法

EC50=抑制50%病毒復制所需藥物濃度，檢測病毒株對某種藥物易感性的方法克力芝其他PIAIDS抗病毒治療【不良反應】常見不良反應為腹瀉，通常為輕中度。不耐受GI，惡心，嘔吐乏力血友病的病人可能有增加出血的危險遠期并發(fā)癥轉氨酶升高血糖升高+脂肪重新分布和血脂異常++AIDS抗病毒治療【藥物相互作用】

辛伐他汀（舒降酯）、阿伐他汀、洛伐他汀合用升高血藥濃度，增加肌病和橫紋肌溶解癥的風險可選用普伐他?。ㄆ绽蹋?、羅舒伐他汀AIDS抗病毒治療蛋白酶抑制劑與利福霉素SQVIDVNFVAPVLPVNVPEFV利福平-84%-89%-82%-82%-75%-37%-25%利福布丁-40%-32%-32%-15%0-16%0Finchetal.ArchInternMed2002;162:985-92AIDS抗病毒治療【藥物相互作用】

利托那韋抑制地高辛的代謝，使其血藥濃度升高，毒性(惡心、嘔吐、心律失常)增強。利托那韋抑制西地那非或伐地那非的代謝使后兩者血藥濃度升高，引起不良反應(低血壓、視力改變和陰莖異常勃起)。故使用本藥者，其西地那非劑量最大不超過每48小時25mg。

AIDS抗病毒治療【藥物相互作用】

與NVP、EFV等合用，洛匹那韋濃度可降低，應增加本藥劑量。與EFV同用時，劑量調(diào)整如下:成人劑量（一次（533/133），一日2次）體重50Kg以下的患兒，等效劑量為一次(300/75)mg/m2，一日2次。利托那韋與去羥肌苷同用，由于兩者劑型不相容，可導致兩者均失活。因此，這兩種藥應分開服用，間隔時間至少2.5小時AIDS抗病毒治療替諾福韋

（Tenofovir，TDF）AIDS抗病毒治療洛匹那韋可以阻斷Gag-Pol聚蛋白的分裂，導致產(chǎn)生未成熟的、無感染力的病毒顆粒。1.1作用機理－洛匹那韋作用于HIV的生命周期1.藥理AIDS抗病毒治療商品名：Viread韋瑞德一種核苷酸反轉錄酶抑制劑（NRTI)TDF常常被認定為二線藥物，特別當所在國家使用胸腺嘧啶核苷酸類似物（d4TorAZT)作為一線藥物（WHO)在某些國家（如美國），作為一線藥物在中國的抗病毒藥物