產(chǎn)ESBLs腸桿菌科細(xì)菌感染治療策略演示文稿

產(chǎn)ESBLs腸桿菌科細(xì)菌感染治療策略演示文稿現(xiàn)在是1頁\一共有51頁\編輯于星期四優(yōu)選產(chǎn)ESBLs腸桿菌科細(xì)菌感染治療策略現(xiàn)在是2頁\一共有51頁\編輯于星期四主要內(nèi)容產(chǎn)ESBLs腸桿菌科細(xì)菌感染的流行與危害抗感染治療選擇現(xiàn)在是3頁\一共有51頁\編輯于星期四革蘭陰性菌分離率穩(wěn)中有升CHINET2005-2011現(xiàn)在是4頁\一共有51頁\編輯于星期四腸桿菌科埃希氏菌屬：臨床最常見的是大腸埃希菌。大腸埃希菌、蟑螂埃希菌、弗格森埃希菌、赫爾曼埃希菌和傷口埃希菌克雷伯氏菌屬：肺炎克雷伯氏桿菌、臭鼻克雷伯氏桿菌和鼻硬結(jié)克雷伯氏桿菌沙雷氏菌屬：粘質(zhì)沙雷氏菌、液化沙雷氏菌、深紅沙雷氏菌變形桿菌屬：條件致病菌沙門氏菌屬：傷寒與副傷寒志賀氏菌屬：通稱痢疾桿菌耶爾森氏菌屬：鼠疫桿菌、假結(jié)核桿菌和腸結(jié)腸炎桿菌現(xiàn)在是5頁\一共有51頁\編輯于星期四6醫(yī)院革蘭陰性菌感染腸桿菌科細(xì)菌50%-60%94.9795.9697.43CHINET2010-2012現(xiàn)在是6頁\一共有51頁\編輯于星期四超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（extendedspectrum-lactamases，ESBLs）是由質(zhì)粒介導(dǎo)的能水解青霉素類、氧亞氨基頭孢菌素（包括第三、四代頭孢菌素）及單環(huán)酰胺類氨曲南，且能被β-內(nèi)酰胺酶抑制劑所抑制的一類β-內(nèi)酰胺酶。NS+NH3CNOCH3CNHONSCOO-R頭孢噻肟、頭孢他啶、頭孢吡肟等現(xiàn)在是7頁\一共有51頁\編輯于星期四外膜通透性降低抗生素的滲透障礙12%外排泵機制8%細(xì)菌產(chǎn)生b-內(nèi)酰胺酶80%細(xì)菌有能量依賴性的主動外排泵抗菌藥物為底物（多重耐藥）腸桿菌科革蘭氏陰性菌的主要耐藥機理現(xiàn)在是8頁\一共有51頁\編輯于星期四腸桿菌科細(xì)菌--臨床關(guān)注的主要-內(nèi)酰胺酶超廣譜-內(nèi)酰胺酶(ESBLs)高產(chǎn)頭孢菌素酶(AmpC酶)極少數(shù)菌株產(chǎn)碳青霉烯酶

(碳青霉烯酶KPC)MDRXDRorPDR現(xiàn)在是9頁\一共有51頁\編輯于星期四主要產(chǎn)ESBLs菌株:肺炎克雷伯菌大腸埃希菌奇異變形桿菌陰溝腸桿菌非傷寒沙門氏菌FirstdescribedinGermany(1983)andFrance(1985)amongKlebsiellaspp銅綠假單胞菌不動桿菌PER-typeandOXA-typeenzymesaremorecommoninPseudomonaseruginosaandAcinetobacterspp.ESBLsarealsoin:現(xiàn)在是10頁\一共有51頁\編輯于星期四11產(chǎn)ESBLs比例（Chinet監(jiān)測2005-2012）現(xiàn)在是11頁\一共有51頁\編輯于星期四

大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌的ESBLs發(fā)生率

SMART,2002-2012,IAI,ChinaDatanotpublished北京協(xié)和醫(yī)院楊啟文教授提供現(xiàn)在是12頁\一共有51頁\編輯于星期四21世紀(jì)：產(chǎn)CTX-M-15大腸埃希菌在全球廣泛流行灰色表示產(chǎn)CTX-M-15大腸埃希菌流行的區(qū)域產(chǎn)CTX-M-15大腸埃希菌在歐洲、亞洲、非洲、北美、南美和澳大利亞廣泛流行中國PitoutJDD.Drugs2010;70(3):313-333現(xiàn)在是13頁\一共有51頁\編輯于星期四產(chǎn)ESBL腸桿菌感染降低治療成功率產(chǎn)ESBL腸桿菌感染患者的治療成功率遠(yuǎn)低于非產(chǎn)ESBL腸桿菌感染患者治療成功率數(shù)據(jù)來自LeeSY等2006年發(fā)表的一項配對研究，結(jié)果為采用非碳青霉烯類β-內(nèi)酰胺類和喹諾酮類藥物作為起始經(jīng)驗性抗菌治療的亞群分析N=42PitoutJDD.Drugs2010;70(3):313-333現(xiàn)在是14頁\一共有51頁\編輯于星期四產(chǎn)ESBL腸桿菌感染延長住院時間產(chǎn)ESBL腸桿菌感染患者的住院時間比非產(chǎn)ESBL腸桿菌感染患者延長6-10天住院時間(天)LeeSY研究9.7基線：非產(chǎn)ESBL腸桿菌感染患者住院時間SchwaberMJ研究(n=42)(n=99)6.0產(chǎn)ESBL腸桿菌感染患者住院延長時間左邊數(shù)據(jù)來自LeeSY等2006年發(fā)表的一項配對研究，右邊數(shù)據(jù)來自SchwaberMJ等2006年發(fā)表的一項病例對照研究PitoutJDD.Drugs2010;70(3):313-333現(xiàn)在是15頁\一共有51頁\編輯于星期四主要內(nèi)容產(chǎn)ESBLs腸桿菌科細(xì)菌感染的流行與危害抗感染治療選擇現(xiàn)在是16頁\一共有51頁\編輯于星期四病原藥物患者疾病治療三因素一般狀況基礎(chǔ)疾病臟器功能感染部位可能病原種類敏感性耐藥性混合感染狀態(tài)抗菌活性、抗菌譜、藥物濃度、半衰期、對人體器官影響、是否聯(lián)合等現(xiàn)在是17頁\一共有51頁\編輯于星期四起始充分治療顯著降低患者病死率病死率LunaCMetal.EurRespirJ2006;27:158-164.起始充分治療n=24不適當(dāng)治療n=16治療延誤n=36不適當(dāng)治療＋治療延誤n=521999年-2003年在6所阿根廷醫(yī)院76例VAP患者中進(jìn)行的一項前瞻性、觀察性隊列研究**#*P<0.01vs起始充分治療#P<0.05vs起始充分治療與起始不適當(dāng)治療和/或治療延誤相比，起始充分治療的患者病死率顯著下降現(xiàn)在是18頁\一共有51頁\編輯于星期四起始充分治療的含義及時給予恰當(dāng)?shù)乃幬?、使用合適的劑量及時診斷（病原診斷和耐藥性判斷）識別產(chǎn)ESBLs腸桿菌科細(xì)菌的高危因素選擇的藥物必須是敏感的保證感染部位達(dá)到有效濃度現(xiàn)在是19頁\一共有51頁\編輯于星期四產(chǎn)ESBLs菌株感染臨床決策1.

注重ESBLs危險因素的評估；2.選擇藥物時結(jié)合病情嚴(yán)重程度進(jìn)行選擇（分層）；3、使用合適劑量（選擇復(fù)合制劑時，劑量應(yīng)加大)?，F(xiàn)在是20頁\一共有51頁\編輯于星期四反復(fù)使用抗菌素(尤其是頭孢菌素、青霉素、喹諾酮治療)留置導(dǎo)管(包括中心靜脈插管、動脈置管、經(jīng)皮胃或空腸造瘺管，導(dǎo)尿管等)存在結(jié)石或梗阻（如膽道、泌尿道）既往曾有產(chǎn)ESBLs細(xì)菌感染反復(fù)住院（包括護(hù)理中心）入住ICU老年人基礎(chǔ)疾?。ㄌ悄虿?、免疫功能低下等）機械通氣產(chǎn)ESBL腸桿菌感染的高危因素現(xiàn)在是21頁\一共有51頁\編輯于星期四醫(yī)院感染產(chǎn)ESBL腸桿菌感染高危因素參數(shù)病例組(n=91)對照組(n=91)OR(95%CI)P值住院時間>14天34(37.4)9(9.9)5.43(2.42–12.20)<0.001入住ICU13(14.3)1(1.1)1.92(1.92–117.27)0.001胃造口術(shù)/經(jīng)鼻胃管29(31.9)10(11.0)3.79(1.72–8.36)<0.001尿路插管32(35.2)6(6.6)7.68(3.02–19.53)<0.001中心靜脈內(nèi)插管45(49.5)14(15.4)5.38(2.67–10.86)<0.001機械通氣15(16.5)1(1.1)17.76(2.29–137.59)<0.001既往抗菌治療58(63.7)16(17.6)——<0.001研究顯示：住院時間延長，入住ICU，插管，既往抗菌治療是產(chǎn)ESBL大腸埃希菌感染的高危因素多因素回歸分析顯示，留置導(dǎo)尿管(OR=6.21,95%CI=1.91–20.25,P=0.003)，既往接受抗菌治療(OR=2.93,95%CI=1.18-7.30,P=0.021)，尤其是甲氧基-頭孢菌素治療是產(chǎn)ESBL大腸埃希菌感染的獨立風(fēng)險因素JMicrobiolImmunolInfect2010;43(4):310–316現(xiàn)在是22頁\一共有51頁\編輯于星期四感染患者病情嚴(yán)重程度評估嚴(yán)重膿毒癥

重癥感染膿毒性休克現(xiàn)在是23頁\一共有51頁\編輯于星期四InfectionParasiteVirusFungusBacteriaTraumaBurnsSepsisSIRSSevereSepsisSevereSIRSAdaptedfromSCCMACCPConsensusGuidelinesshockBSI現(xiàn)在是24頁\一共有51頁\編輯于星期四

膿毒癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)感染，證實的或可疑的，及以下：一般情況發(fā)熱(>38．5℃)低體溫(核心溫度<36℃)心率>90次／min或超過正常年齡相關(guān)值的2個標(biāo)準(zhǔn)差心動過速意識障礙明顯的水腫或液體正平衡(>20ml／kg，24h后)無糖尿病情況下的高血糖(>140mg／dl或7．7mmol/L)炎癥情況白細(xì)胞增多(>12×109／L)白細(xì)胞減少(<4×109／L)自細(xì)胞計數(shù)正常，有超過10％的幼稚白細(xì)胞血漿c反應(yīng)蛋白水平超過正常值的2個標(biāo)準(zhǔn)差血漿前降鈣素水平超過正常值的2個標(biāo)準(zhǔn)差血流動力學(xué)情況低血壓(成人收縮壓<90mmHg，平均動脈壓<70mmHg，或收縮壓下降>40mmHg，或低于正常年齡相關(guān)值的2個標(biāo)準(zhǔn)差)臟器功能障礙情況低氧血癥(Pa02／Fi02<300mmHg)急性少尿[盡管已進(jìn)行液體復(fù)蘇，但尿量<0.5ml／(kg·h)，持續(xù)至少2h]尿素升高>0.5mg／dl或44.2umol/L凝血功能異常(國際標(biāo)準(zhǔn)化比值INR>1.5或APTT>60s)腸梗阻(腸鳴音消失)血小板減少(<100×109／L)高膽紅素血癥(血漿總膽紅素>4mg／dl或70umol/L)組織灌注高乳酸血癥(>1mmol/L)毛細(xì)血管再充盈時間延長或花斑現(xiàn)在是25頁\一共有51頁\編輯于星期四嚴(yán)重膿毒癥嚴(yán)重膿毒癥的定義：膿毒癥誘導(dǎo)的低灌注或臟器功能障礙膿毒癥誘導(dǎo)的低血壓乳酸高于正常值上限尿量<0.5ml／(kg·h)，持續(xù)至少2h，盡管已進(jìn)行液體復(fù)蘇急性肺損傷Pa02／Fi02<250mmHg，肺部炎癥不是感染源急性肺損傷Pa02／Fi02<200mmHg，肺部炎癥為感染源尿素氮>2.0mg／dl或176.8umol/L膽紅素>2mg／dl或34．2umol/L血小板計數(shù)<100×109／L凝血功能異常(國際標(biāo)準(zhǔn)化比值INR>1.5)現(xiàn)在是26頁\一共有51頁\編輯于星期四

兒童嚴(yán)重膿毒癥相關(guān)定義

----2012版兒童嚴(yán)重膿毒癥與膿毒性休克治療國際指南膿毒癥：存在（可疑或證實）的感染，并伴有感染的全身系統(tǒng)表現(xiàn)。嚴(yán)重膿毒癥：膿毒癥并臟器功能不全和組織低灌注。膿毒癥誘導(dǎo)的組織低灌注：感染引起的低血壓、乳酸升高、少尿。膿毒性休克：膿毒癥誘導(dǎo)的持續(xù)低血壓，對液體復(fù)蘇無效。現(xiàn)在是27頁\一共有51頁\編輯于星期四產(chǎn)ESBL腸桿菌感染？碳青霉烯類頭孢菌素類β-內(nèi)酰胺類/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑氨基糖苷類氟喹諾酮類磷霉素替加環(huán)素等可選藥物首選藥物哪類藥物可作為產(chǎn)ESBL腸桿菌感染患者起始經(jīng)驗性治療的首選治療產(chǎn)ESBL腸桿菌感染的抗生素選擇現(xiàn)在是28頁\一共有51頁\編輯于星期四碳?xì)涿瓜╊惪股貙Ξa(chǎn)ESBLs菌株具有高度抗菌活性。目前治療產(chǎn)ESBLs腸桿菌科細(xì)菌所致各種感染的最為有效和可靠的抗菌藥物。對ESBLs菌株引起的重癥膿毒癥和膿毒性休克，首選碳?xì)涿瓜╊惪股?。厄他培南、亞胺培南、美羅培南、帕尼平南、比阿培南?，F(xiàn)在是29頁\一共有51頁\編輯于星期四碳青霉烯類藥物有效治療產(chǎn)ESBL腸桿菌感染碳青霉烯類治療產(chǎn)ESBL腸桿菌感染的臨床有效率達(dá)80-100%臨床有效率(n=42)左邊數(shù)據(jù)來自LeeSY等2006年發(fā)表的一項配對研究，右邊數(shù)據(jù)來自EndimianiA等2004年發(fā)表的一項研究(n=35)PitoutJDD.Drugs2010;70(3):313-333現(xiàn)在是30頁\一共有51頁\編輯于星期四產(chǎn)ESBL腸桿菌對β-內(nèi)酰胺類/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑中介或耐藥率高接種物效應(yīng)即在高接種菌量時藥物對細(xì)菌的MIC值比標(biāo)準(zhǔn)接種菌量時明顯升高的現(xiàn)象產(chǎn)ESBL腸桿菌對β-內(nèi)酰胺類/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的中介或耐藥率高即使產(chǎn)ESBL腸桿菌對β-內(nèi)酰胺類/β-內(nèi)酰胺酶抑制敏感，由于存在接種物效應(yīng)，其臨床療效也可能不佳雖然部分小樣本研究顯示，β-內(nèi)酰胺類/β-內(nèi)酰胺酶抑制能用于產(chǎn)ESBL腸桿菌感染的治療，但研究者認(rèn)為其臨床療效還待大型研究進(jìn)一步證實PitoutJDD.Drugs2010;70(3):313-333現(xiàn)在是31頁\一共有51頁\編輯于星期四產(chǎn)ESBLs菌株感染------不同抗菌藥物

經(jīng)驗性治療療效比較β內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑需要高的劑量和次數(shù)（PK/PD參數(shù)的要求）存在酶抑制劑不能滅活的染色體介導(dǎo)的AmpC酶（3-5%）不作為產(chǎn)ESBLs菌株嚴(yán)重感染病人治療的首選！

（近10%病人療效不佳）CurrentOpinioninPharmacology2007,7:459–469現(xiàn)在是32頁\一共有51頁\編輯于星期四β內(nèi)酰胺類/β內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑不同復(fù)合制劑對產(chǎn)ESBLs菌株敏感性不一。頭孢哌酮舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦敏感率>80%現(xiàn)在是33頁\一共有51頁\編輯于星期四34酶抑制劑復(fù)合制劑的地位輕中度感染：可選擇頭孢哌酮/舒巴坦，哌拉西林/他唑巴坦需加大劑量使用：頭孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦敏感菌所致下尿路感染：阿莫西林/克拉維酸其他β-內(nèi)酰胺/β-內(nèi)酰胺酶復(fù)合制劑不推薦使用現(xiàn)在是34頁\一共有51頁\編輯于星期四35頭霉素類對ESBL穩(wěn)定，不被水解臨床療效不夠理想外膜孔蛋白表達(dá)下降誘導(dǎo)或高產(chǎn)AmpC酶

------不建議作為產(chǎn)ESBL菌株感染一線治療------可用于產(chǎn)ESBL細(xì)菌感染所致的輕中度感染患者的治療------可用于產(chǎn)ESBL細(xì)菌感染的降階梯治療

頭孢美唑、頭孢西丁、頭孢米諾現(xiàn)在是35頁\一共有51頁\編輯于星期四氟喹諾酮類氟喹諾酮類部分臨床研究證實環(huán)丙沙星治療產(chǎn)ESBLs菌株感染的有效性但產(chǎn)ESBLs合并對氟喹諾酮類耐藥菌株迅速增加！中國臺灣，20%的產(chǎn)ESBL肺炎克雷伯菌對環(huán)丙沙星耐藥亞洲其他地區(qū)的產(chǎn)ESBLs菌株環(huán)丙沙星耐藥率很高美國，產(chǎn)ESBLs合并環(huán)丙沙星耐藥菌株的爆發(fā)流行，如1999年15家醫(yī)院中的34％肺克產(chǎn)ESBLs，其中僅42％對環(huán)丙沙星敏感尤其是中國大陸（產(chǎn)ESBLs菌株70%以上耐藥）BellJM,etal.Prevalenceofextendedspectrumb-lactamase(ESBL)-producingclinicalisolatesintheAsia-PacificregionandSouthAfrica:regionalresultsfromSENTRYAntimicrobialSurveillanceProgram(1998–99).DiagnMicrobiolInfectDis2002;42:193–8.YuWL,etal.Molecularepidemiologyofextendedspectrumb-lactamase-producing,fluoroquinolone-resistantisolatesofKlebsiellapneumoniaeinTaiwan.JClinMicrobiol2002;40:4666–9.QualeJM,etal.Molecularepidemiologyofacitywideoutbreakofextended-spectrumb-lactamase–producingKlebsiellapneumoniaeinfection.ClinInfectDis2002;35:834–41.現(xiàn)在是36頁\一共有51頁\編輯于星期四替加環(huán)素治療產(chǎn)ESBL腸桿菌感染的臨床數(shù)據(jù)有限PitoutJDD.Drugs2010;70(3):313-333

敏感性高耐碳?xì)涿瓜╊惥戡F(xiàn)在是37頁\一共有51頁\編輯于星期四甘氨酰環(huán)素類（替加環(huán)素）

適應(yīng)癥

不適用腹腔感染尿路感染皮膚軟組織感染血流感染CAP現(xiàn)在是38頁\一共有51頁\編輯于星期四采用氨基糖苷類治療，產(chǎn)ESBL腸桿菌感染患者臨床有效率低>82%KimYK等發(fā)表的一項研究顯示：15例采用氨基糖苷類治療的產(chǎn)ESBL大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌菌血癥患者，僅7例患者出現(xiàn)臨床應(yīng)答，臨床有效率<50%(8/15)無效有效(7/15)53.3%氨基糖苷類治療產(chǎn)ESBL腸桿菌感染患者的臨床有效率<50%數(shù)據(jù)來自KimYK等2002年發(fā)表的一項研究PitoutJDD.Drugs2010;70(3):313-333現(xiàn)在是39頁\一共有51頁\編輯于星期四氨基糖苷類產(chǎn)ESBLs菌株帶有氨基糖苷類耐藥基因總體耐藥率不高：阿米卡星、異帕米星重癥患者聯(lián)合用藥（耳毒性、腎毒性、體內(nèi)分布）現(xiàn)在是40頁\一共有51頁\編輯于星期四粘菌素和多粘菌素B碳?xì)涿瓜╊惪股卣尘睾投嗾尘谺產(chǎn)ESBLs外膜膜孔蛋白丟失不常規(guī)使用------腎毒性------神經(jīng)毒性------異質(zhì)性耐藥現(xiàn)在是41頁\一共有51頁\編輯于星期四磷霉素體外藥敏：對產(chǎn)ESBLs的大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌抗菌效能良好。尿液濃度高適應(yīng)癥：1、非復(fù)雜性尿路感染2、其他系統(tǒng)產(chǎn)ESBLs菌株感染：非首選現(xiàn)在是42頁\一共有51頁\編輯于星期四呋喃妥因?qū)Ξa(chǎn)ESBLs大腸桿菌敏感性高僅在尿液中達(dá)有效濃度適應(yīng)癥：1、輕癥尿路感染2、尿路感染的序貫治療和維持治療3、反復(fù)發(fā)作尿路感染：預(yù)防治療用藥現(xiàn)在是43頁\一共有51頁\編輯于星期四頭孢菌素類產(chǎn)ESBLs的接種效應(yīng)（CLSI規(guī)定）對所有頭孢菌素耐藥MIC臨床療效

現(xiàn)在是44頁\一共有51頁\編輯于星期四頭孢菌素類高度敏感（MIC≤2ug/ml）時可使用相應(yīng)頭孢菌素。------2010年CLSI（美國臨床和實驗室標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會）修改腸桿菌科細(xì)菌對頭孢菌素類敏感試驗的MIC值不使用頭孢菌素治療產(chǎn)ESBLs菌株引起的重癥感染?，F(xiàn)在是45頁\一共有51頁\編輯于星期四產(chǎn)ESBLs菌株感染：不同抗菌藥物

經(jīng)驗性治療療效比較頭孢吡肟

體外往往敏感，但是多個回顧性分析顯示，頭孢吡肟失敗率為23–83%,尤其當(dāng)產(chǎn)ESBLs菌株MICs>1mg/ml.一項隨機單盲多中心試驗顯示，亞胺培南/西司他丁(0.5gq6hi.v.)明顯由于頭孢吡肟(2gq8h