臨床醫(yī)學(xué)科研常用流行病學(xué)研究方法課件

隨機(jī)對照試驗

一、概述

隨機(jī)對照試驗（randomizedcontroltrial,RCT）通過隨機(jī)化的原則，將試驗對象隨機(jī)分成試驗組與對照組，使非研究因素在實驗組和對照組盡可能保持一致，給實驗組施加干預(yù)措施，對照組同時給予安慰劑或不予處理，觀察兩組的結(jié)果差異，以評價干預(yù)措施的效果。

“經(jīng)驗型”“科學(xué)型”。

例美國匹茲堡大學(xué)Fisher，應(yīng)用RCT，在長達(dá)十年的研究中，推翻了乳腺癌根治術(shù)為唯一必要的手術(shù)的論點。從而，F(xiàn)isher獲得了1986年Lasker獎（僅次于諾貝爾醫(yī)學(xué)獎）。有效研究對象總體研究對象樣本隨機(jī)化分組實驗組對照組施予干預(yù)措施無效有效無效隨機(jī)對照試驗原理示意圖隨機(jī)分組合格的研究對象

1）研究方法：在征得病人或親人同意后，治療前進(jìn)行腰穿術(shù)分離單純皰疹病毒。按腰穿結(jié)果分為兩個組：病毒陽性組（28例）與陰性組（22例）。這兩組均采用隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照方法進(jìn)行研究。阿糖腺苷和安慰劑由同一廠家提供。阿糖腺苷的治療劑量：每日15mg/kg體重。腰穿陽性組阿糖腺苷和安慰劑治療療程為10天。腰穿陰性組為避免藥物潛在的毒性作用，療程為5天。2）結(jié)果：①可比性：兩組在年齡、性別、主要病史與體征、合并細(xì)菌感染、腦水腫的對癥治療、腰穿時的麻醉時間長短和腰穿的大小等幾十個因素均無顯著性差異。

②療效比較：阿糖腺苷和安慰劑治療的病死率比較腰穿阿糖腺苷安慰劑合計病死數(shù)病死率（%）合計病死數(shù)病死率（%）+1852810770-111911327合計29621211048從表中可以看出，阿糖腺苷可使其病死率有70%下降到28%（P=0.03）。而腰穿陰性的兩個治療組之間病死率無顯著性差異（P=0.28）。從而證實阿糖腺苷的治療作用明顯，出于醫(yī)德方面考慮，安慰劑對照試驗當(dāng)即被中止。根據(jù)研究結(jié)果，美國當(dāng)局隨即批準(zhǔn)了阿糖腺苷的臨床應(yīng)用，從而大大地提高了皰疹性腦炎的療效。

三、基本特征：

對照組隨機(jī)分組人為干預(yù)前瞻性研究（追蹤隨訪研究結(jié)果）排除標(biāo)準(zhǔn)這項措施主要是為了避免實驗中的一些已知和未知的不良因素對研究對象的傷害。例：已知某項新藥可能對腎功能有損害作用，那么，對于那些有腎功能障礙的對象就應(yīng)排除在外。在此條件下可能會影響實驗對象的代表性。

例：厄多司坦鋪助治療呼吸道感染的多中心隨機(jī)雙盲Ⅱ期臨床試驗

病例選擇1病種選擇急性氣管支氣管炎，慢性支氣管炎急性加重期，支氣管擴(kuò)張癥.肺膿腫.肺炎。

（厄多司坦是一種新型的祛痰藥物）

2納入標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)臨床及實驗室檢查確診為上述疾病并且粘痰難以排出，痰液性質(zhì)評分在2分以上（含2分）；年齡在18－65歲之間的住院及依從性好的門診病人，性別不限；試驗前未用過其他化痰藥；育齡期女性在試驗期間采取有效的避孕措施。3排除標(biāo)準(zhǔn)妊娠或哺乳期婦女；半年內(nèi)曾患急性心肌梗死、腦血管意外、嚴(yán)重創(chuàng)傷或行大手術(shù)者；合并嚴(yán)重的原發(fā)性心血管、肝臟、腎臟、造血系統(tǒng)病變代謝性疾病，或影響其生存的嚴(yán)重疾病，如腫瘤或艾滋?。粦岩苫虼_定有酒精、藥物濫用病史；過敏性體質(zhì)及對本品或本類藥物過敏者；在本研究之前3個月內(nèi)參加過另一種藥物的臨床研究的病人。4剔除標(biāo)淮不符合本試驗入選標(biāo)淮者；觀察期間同時接受其他化痰藥物治療者；不能堅持按計劃完成試驗或出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)而中斷治療者，后者不參加療效統(tǒng)計但列入不良反應(yīng)統(tǒng)計。急性心肌梗死早期門冬氨酸鉀鎂治療多中心隨機(jī)對照試驗

資料與方法一、患者選擇

1入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）發(fā)病24h內(nèi)的急性心肌梗死，包括Q波性和非Q波性心肌梗死；（2）有或無心律失常和心力衰竭等并發(fā)癥。2排除標(biāo)準(zhǔn)（1）收縮壓＜80mmHg，二度二型房室傳導(dǎo)阻滯，三度房室傳導(dǎo)阻滯，嚴(yán)重竇性心動過緩（心率＜50次／min），若24h以內(nèi)恢復(fù)者仍可入選；（2）血鉀＞55mmol／L；（3）腎功能不全（血肌酸＞20mg/dl。對照組的設(shè)立對照的意義：1、安慰劑效應(yīng)的影響；2、向均數(shù)回歸：一些具有極端的臨床癥狀、體征或化驗指標(biāo)的病人，即使不進(jìn)行治療處理，在其后的連續(xù)測量中，這些指標(biāo)也有向正常值（均數(shù)）趨近的傾向3、藥物不良反應(yīng)導(dǎo)致結(jié)果的差異。4、霍桑效應(yīng)（Hawthorneeffect)5、疾病的自行緩解安慰劑對照標(biāo)準(zhǔn)對照空白對照對照的種類厄多司坦鋪助治療呼吸道感染的多中心隨機(jī)雙盲Ⅱ期臨床試驗厄多司坦模擬膠囊（安徽邦寧制藥有限公司提供竣甲司坦模擬片（廣州白云山制藥總廠提供）在外形、氣味、包裝、標(biāo)簽和其他特征均分別與厄多司坦膠囊和竣甲司坦片一致。分早、中、晚3種藥袋，外觀一致。厄多司坦組早、晚藥袋中各裝有厄多司坦膠囊1粒、竣甲司坦模擬片2片沖午藥袋內(nèi)裝有竣甲司坦模擬片2片；竣甲司坦組早、晚藥袋內(nèi)各裝有厄多司坦模擬膠囊1粒、竣甲司坦片2片戶午藥袋內(nèi)裝有竣甲司坦片2片。所有病人早、中、晚餐后各服藥一次。氧氟沙星隨機(jī)對照治療細(xì)菌性感染的臨床評價

本文用國產(chǎn)氧氟沙星（奧復(fù)星）進(jìn)行臨床試驗，治療呼吸道、泌尿道、腸道等感染，并與頭泡拉定及諾氟沙星作對照進(jìn)行比較。試驗組與對照組各101例。

治療方法呼吸道其它感染者用氧氟沙星一日二次，口服。對照組用頭抱拉定，一日二次。療程均為7～11天。腸道與泌尿系感染對照組選用諾氟沙星口服，一日二次。治療組亦用氧氟沙星，劑量與用法同上。療程均為5～14天。

曲馬多在分娩鎮(zhèn)痛中的應(yīng)用1993年8～10月，對我院產(chǎn)科分娩的60例產(chǎn)婦進(jìn)行了隨機(jī)臨床分組對照研究，根據(jù)隨機(jī)表進(jìn)入實驗（曲馬多應(yīng)用）組及對照（空白）組，兩組各30例。

實驗組：宮口開大2～3cm時，臀大肌注射曲馬多100mg。

對照組：按上述同樣條件進(jìn)入研究，但按產(chǎn)科常規(guī)處理，不給予任何鎮(zhèn)痛藥物。

1、按專業(yè)要求估計病例數(shù)2、根據(jù)統(tǒng)計學(xué)要求估計病例數(shù)3、按照新藥審批要求完成病例數(shù)

第Ⅰ期臨床試驗受試人數(shù)不少于２０人，第Ⅱ期臨床試驗組與對照組病例數(shù)不少于１００對，第Ⅲ期臨床試驗試驗組與對照組病例數(shù)不少于３００對，第Ⅳ期臨床試驗試驗組病例數(shù)不少于２０００例。如果按統(tǒng)計學(xué)要求或?qū)I(yè)要求估計出來的病例數(shù)未能滿足審批要求，需增加病例數(shù)達(dá)到規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)。六、隨機(jī)化分組

1)

目的：避免偏倚、使兩組均衡可比；便于統(tǒng)計學(xué)處理。2）原則：①患者和醫(yī)生都不知道患者應(yīng)進(jìn)入哪一組；②患者和醫(yī)生均不能以上一個患者已經(jīng)被分到哪一組來推測下一個患者應(yīng)進(jìn)入哪一組；③患者進(jìn)入試驗的順序是通過隨機(jī)方法求出來的，有清楚的操作過程。

RCT常用的隨機(jī)化分組方法有三種：

A）單純隨機(jī)法

采用隨機(jī)數(shù)字進(jìn)行分組。例：將10例患者隨機(jī)分到甲、乙兩組。先將患者編號，然后任意指定隨機(jī)數(shù)字表的行或列，將隨機(jī)數(shù)字依次排在編號下，按數(shù)字大小排序，1-5為甲組，6-10為乙組：患者編號12345678910隨機(jī)數(shù)字00418676796847220520排屬組別甲甲乙乙乙乙乙甲甲甲

按患者的生日、就診日期、住院號、就診順序等的奇偶來分組，不能達(dá)到隨機(jī)化分組的目的。

C）分層隨機(jī)法

先在研究對象的主要特征中，選出幾個（最好是2-3個）對治療效果影響較大的特征，如性別、年齡、病情、臨床類型等，然后按這幾個特征把所有研究對象分成若干層，再在各層內(nèi)分別進(jìn)行單純化隨機(jī)分配。

七、盲法應(yīng)用為了確保試驗的科學(xué)性，排除來自受試者、觀察者以及研究者的傾向性偏倚，宜實行盲法。單盲雙盲三盲九、效果指標(biāo)及計算（一）、指標(biāo)的選擇：1、客觀指標(biāo)例：氧氟沙星隨機(jī)對照治療細(xì)菌性感染的臨床評價細(xì)菌學(xué)評價：消除：治療結(jié)束時，原致病菌消失；未消：治療結(jié)束時，仍有致病菌生長；替換：治療結(jié)束時或治療后2天內(nèi)，培養(yǎng)出新的致病菌。觀察指際：血常規(guī)（Hb，WBC＋DC，BPC）及肝腎功能；細(xì)菌學(xué)檢查：治療前、治療中、治療結(jié)束時進(jìn)行，致病菌分離后作藥敏試驗，包括紙片法與最低抑菌濃度（MICmg／L）測定。

賴諾普利治療原發(fā)性高血壓的臨床療效觀察依據(jù)衛(wèi)生部的“藥物臨床研究指導(dǎo)原則”規(guī)定：顯效：舒張壓下降到>＝1.33KPa并降至正?；蛳陆?.66kPa以上。

有效：舒張壓下降雖未達(dá)1．33kPa，但降至正?；蛳陆?.33～2.53kPa。如為收縮期性高血壓，收縮壓下降>4.0kPa亦為有效。

無效：未達(dá)以上兩項標(biāo)準(zhǔn)。曲馬多在分娩鎮(zhèn)痛中的應(yīng)用觀察指標(biāo)（主觀指標(biāo)）對產(chǎn)時疼痛的緩解程度，定為滿意、有效、無效三級。由于臨床評價疼痛受許多困素影響，很難明確規(guī)定，因此采用產(chǎn)婦、醫(yī)生、護(hù)士三者各自評定，如三方面均認(rèn)為滿意或有效，則定為對疼痛有緩解作用。如產(chǎn)婦自覺疼痛明顯減輕，醫(yī)護(hù)入員觀察產(chǎn)婦待產(chǎn)時安靜、宮縮時無明顯疼涌及不耐受表現(xiàn)，則為滿意。如產(chǎn)婦自覺疼痛有所減輕，醫(yī)護(hù)人員觀察產(chǎn)婦較用藥前安靜、輕微呻吟，則為有效。如產(chǎn)婦自覺疼痛無任何減輕，醫(yī)護(hù)人員觀察產(chǎn)婦哭鬧不安，在用藥前后無改變，則為無效。靈敏度高特異性高經(jīng)濟(jì)可行觀察時間適當(dāng)2、療效評價指標(biāo)治愈率、緩解率、病死率、生存率血壓、血脂下降等檢查結(jié)果例：氧氟沙星隨機(jī)對照治療細(xì)菌性感染的臨床評價．療效判斷：

痊愈：癥狀、體征、實驗室及病原菌檢查均恢復(fù)正常；

顯效：病情明顯好轉(zhuǎn)，但上述4項中有1項未完全恢復(fù)正常；

進(jìn)步：用藥后病情有所好轉(zhuǎn)；

無效：用藥死小時以后病情無明顯進(jìn)步或有所加重。痊愈與顯效合計為有效。（二）顯著性檢驗1、差異性假設(shè)檢驗2、優(yōu)效性假設(shè)檢驗H0：試驗組療效等于或差于對照組H1:試驗組療效比對照組好3、非劣效性檢驗H0：試驗組療效不如標(biāo)準(zhǔn)對照組H1:試驗組療效不比標(biāo)準(zhǔn)對照組差4、等效性檢驗H0：試驗組療效與標(biāo)準(zhǔn)對照組不同H1:試驗組療效與標(biāo)準(zhǔn)對照組想同十、應(yīng)用范圍

對各種治療措施（藥物、手術(shù)、化療、放療、理療康復(fù)、心理治療等）的效果的研究與評價，是規(guī)范的、論證強(qiáng)度很高的一種臨床實驗。已在臨床各科對各種疾病的治療中廣泛應(yīng)用，在我國也得到逐漸普及。還可用于人群群體的干預(yù)措施效果的評價與研究。10、主要優(yōu)缺點

（一）優(yōu)點

1．通過設(shè)立對照組，有利于比較和鑒別試驗因素所產(chǎn)生的結(jié)果。2．貫徹隨機(jī)化原則，有效地控制了非研究因素的影響，增加了組間的可比性；使所得資料能進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理。3．有嚴(yán)格的診斷、納入和排除標(biāo)準(zhǔn)。4.盲法的使用，可最大限度地減少信息偏倚的影響。

（二）局限性

1．可行性限制：由于研究的設(shè)計嚴(yán)格，加之盲法，因此，對于一般臨床急癥或某些危重病癥的治療性研究，以及在某些基層醫(yī)院實施RCT研究方案，其可行性有較大的限制。2．結(jié)果外推受到一定的限制：3．如使用安慰劑對照不恰當(dāng)，則可能損害醫(yī)德。但是，比較而言，RCT的優(yōu)越性遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過它的某些缺陷，其對臨床醫(yī)學(xué)治療水平和科研水平的作用是無法估量的。

交叉設(shè)計（試驗）

crossoverdesign一、原理

將研究對象隨機(jī)分為試驗組和對照組，經(jīng)過一個處理效應(yīng)期和一段洗脫期后，再行交叉安排，將試驗組和對照組接受的處理措施互換，以評價處理措施的效果。研究對象總體研究對象樣本隨機(jī)化分組隨機(jī)抽取處理Ａ處理Ｂ無效有效無效有效A組B組交叉設(shè)計第一階段A組

B組處理Ｂ處理Ａ無效有效無效有效交叉設(shè)計第二階段

設(shè)計要點：

1、遵循隨機(jī)對照試驗的基本原則2、處理因素?zé)o積蓄作用和交互作用3、在兩次處理之間，必須有足夠的洗脫期

布洛芬軟膠囊治療偏頭痛的臨床試驗

本臨床試驗入組病人120例.試驗結(jié)束后所有原始記錄輸入電腦.雙份錄入.盲態(tài)核查后鎖定數(shù)據(jù);多種原因脫落8例.違背方案而剔除1例.實際完成病例數(shù)為111例?？蛇M(jìn)行意向性分析111例.符合方案人群分析111例。其中先服布洛芬后服安慰劑組55例;先服安慰劑后服布洛芬組56例;安全性數(shù)據(jù)采集分析112例。治療前兩組基礎(chǔ)情況包括:年齡、身高、體重、性別、基礎(chǔ)疾病、生命體征、體格檢查等參數(shù)比較.均無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05),其中首次發(fā)作距今時間(月)兩組比較有顯著差異.可能與統(tǒng)計量相對偏少有關(guān)(P=0.036)。服藥前兩組病情比較包括惡心、嘔吐、畏光、畏聲、無力、疲勞等均無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。1.2治療方法1.2.1首次用藥偏頭痛首次發(fā)作時單劑量口服白底藍(lán)字標(biāo)簽鋁箔袋中的藥2粒.400mg(可能為布洛芬軟膠囊或安慰劑批號為20031010江蘇先聲藥物研究有限公司研制)，觀察2小時，如疼痛仍未緩解，可統(tǒng)一加用止痛藥物-一百服寧片(批號為0309409，中美上海施貴寶制藥有限公司生產(chǎn))。1.2.2再次用藥偏頭痛第一次發(fā)作時單劑量口服白底紅字標(biāo)簽鋁箔袋中的藥2粒，400mg(可能為布洛芬軟膠囊或安慰劑，批號為20031010，江蘇先聲藥物研究有限公司研制)，觀察2小時，如疼痛仍未緩解，可統(tǒng)一加用止痛藥物-一百服寧片(批號等同前)。替硝唑膠囊健康人體內(nèi)的藥動學(xué)與生物等效性研究試驗設(shè)計

采用隨機(jī)分組自身交叉對照實驗。20名男性健康受試者隨機(jī)分成A,B

兩組。A組先口服受試制劑.再口服參比制劑;B組先口服參比制劑.再口服受試制劑;劑量均為1000mg的替硝唑;兩次服藥間隔7天作清洗期。

氨氯地平與依那普利對老年高血壓病的療效比較方法將觀察對象隨機(jī)分為兩組，組間患者的年齡、病程、心率及血壓水平無明顯差異。用隨機(jī)單盲自身交叉法給藥，住院或?qū)？崎T診隨訪治療4周為一療程，第一療程結(jié)束后停降壓藥，并服安慰劑2周，血壓達(dá)診斷標(biāo)準(zhǔn)者再進(jìn)行第2療程。開始劑量氨氯地平5mg/d或依那普利10mn/d，如1周后血壓未降至150/90mmHg，則劑量可增加，氨氯地平最大劑量10mg/d，依那吾利20mg/d，均每日8.00AM服用。

曲美他嗪對陳舊性心肌梗死后室性心律失常影響的隨機(jī)配對、交叉研究

1對象和方法1.1研究對象入選冠心病陳舊性心肌梗死患者(心肌梗死≧1個月)72例剔除無配對及中途退出試驗病例.完成全部試驗病例共29對(58例);男性27對、女性2對;病例年齡45一79歲;配對主要條件:性別、年齡(±5歲)、梗死部位（前壁、下壁)、梗死時間(≦6個月、≧6個月);梗死后心功能分級(LVEF≦40%、>40%);原發(fā)性高血壓病史及分級;有無糖尿病。1.2試驗方法藥物為法國施維雅公司的力一爽力片(每片20mg).每次40mg,3/d;病例選擇按前述條件進(jìn)行配對.隨機(jī)進(jìn)入A或B組(先進(jìn)行萬爽力處理的為A組，先進(jìn)行安慰劑處理的為B組).患者單盲。進(jìn)行第1次24h動態(tài)心電圖監(jiān)測.室性旱搏24h<100次病例.剔除試驗.但有l(wèi)own3級以上室性心律失常病例保留。試驗前.每例患者停用正服用的抗心律失常藥物1周(清洗期服用胺碘酮藥物病例停藥2周)其他常規(guī)服用藥物不變。之后進(jìn)行第1次24holterFCG監(jiān)測;進(jìn)行試驗后2周.行第2次HolterFCG監(jiān)測;之后進(jìn)入第2次清洗期(1一2周)之后，兩組患者