呼吸系統(tǒng)藥理

呼吸系統(tǒng)藥理第1頁(yè)，共24頁(yè)，2023年，2月20日，星期四第一節(jié)平喘藥AntiasthmaticDrugs哮喘：氣道炎癥（慢性）和氣道高反應(yīng)性為特征的疾病全球約1.6億患者，半數(shù)在12歲前發(fā)病，20%有家族史。表現(xiàn)：發(fā)作性持續(xù)性喘息

第2頁(yè)，共24頁(yè)，2023年，2月20日，星期四

第一節(jié)平喘藥AntiasthmaticDrugs病理：炎細(xì)胞浸潤(rùn)，黏膜下組織水腫，血管通透性增加，腺體分泌亢進(jìn)，平滑肌增生，上皮脫落，氣道反應(yīng)性亢進(jìn)等。

第3頁(yè)，共24頁(yè)，2023年，2月20日，星期四第一節(jié)平喘藥炎細(xì)胞：肥大細(xì)胞，嗜酸性粒細(xì)胞，巨噬細(xì)胞，淋巴細(xì)胞和中性粒細(xì)胞氣道炎癥是引發(fā)哮喘的主要環(huán)節(jié)，也是導(dǎo)致氣道高反應(yīng)的驅(qū)動(dòng)因素

哮喘治療目標(biāo)：防治慢性氣道炎癥，最終消除哮喘從兩方面入手：

1、應(yīng)用激素及抗炎藥物控制炎癥。

2、抗過敏平喘，預(yù)防哮喘發(fā)作。平喘藥：抗炎平喘藥，支氣管擴(kuò)張藥，抗過敏平喘藥第4頁(yè)，共24頁(yè)，2023年，2月20日，星期四第一節(jié)平喘藥一、抗炎平喘藥(一）糖皮質(zhì)激素一線藥物吸入劑型【藥理作用】1、抑制多種參與哮喘發(fā)病的炎性細(xì)胞和免疫細(xì)胞功能2、抑制細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生抑制磷脂酶A2

；抑制誘導(dǎo)型NO合酶和COX-2；

抑制TNF-、IL-1、IL-5等；抑制黏附分子表達(dá)而減少炎癥細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞相互作用3、抑制氣道高反應(yīng)性4、增強(qiáng)支氣管以及血管平滑肌對(duì)兒茶酚胺的敏感性。第5頁(yè)，共24頁(yè)，2023年，2月20日，星期四第一節(jié)平喘藥【臨床應(yīng)用】用于支氣管擴(kuò)張藥不能有效控制病情的慢性哮喘患者1）全身用藥----有限制的2）吸入給藥----吸入型的GCs是目前最常用的抗炎平喘藥3）常用吸入型的GCs：丙酸氟替卡松（FP）、丙酸倍氯米松（BDP）、布地奈德（BUD）、曲安奈德（TAA）。【不良反應(yīng)】局部副作用（聲音嘶啞，口咽部念珠菌?。┯写碳じ校婚L(zhǎng)期應(yīng)用可發(fā)生口腔霉菌感染。第6頁(yè)，共24頁(yè)，2023年，2月20日，星期四（二）磷酸二酯酶-4（PDE-4)抑制劑---羅氟司特2011年FDA批準(zhǔn)上市治療COPD（慢性阻塞性肺疾?。舅幚碜饔眉皺C(jī)制】PDE-4：細(xì)胞內(nèi)特異性cAMP的水解酶

分布：炎癥細(xì)胞（肥大細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞），氣道上皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞。PDE-4抑制劑：增加細(xì)胞內(nèi)cAMP1、抑制炎癥細(xì)胞聚集和活化2、擴(kuò)張氣道平滑肌3、緩解氣道重塑：抑制膠原沉著和平滑肌細(xì)胞增厚等第7頁(yè)，共24頁(yè)，2023年，2月20日，星期四【臨床應(yīng)用】治療反復(fù)發(fā)作并加重的成人重癥COPD，常與長(zhǎng)效支氣管擴(kuò)張藥合用【不良反應(yīng)】常見：腹瀉、體重減輕、惡心、頭痛等少數(shù)出現(xiàn)精神癥狀：失眠、焦慮、抑郁及自殺傾向。第8頁(yè)，共24頁(yè)，2023年，2月20日，星期四第一節(jié)平喘藥二、支氣管擴(kuò)張藥（一）腎上腺素受體激動(dòng)藥2R激動(dòng)藥興奮2R→氣道平滑肌松弛，抑制肥大細(xì)胞與中性粒細(xì)胞釋放炎癥介質(zhì)，增強(qiáng)氣道纖毛運(yùn)動(dòng)，促進(jìn)黏液分解，降低血管通透性，減輕氣道黏膜下水腫→有利于哮喘治療第9頁(yè)，共24頁(yè)，2023年，2月20日，星期四第一節(jié)平喘藥機(jī)制：2R激動(dòng)藥與2R結(jié)合

↓受體構(gòu)型改變激動(dòng)Gs

↓

激活腺苷酸環(huán)化酶↓

細(xì)胞內(nèi)cAMP↑↓

激活PKA細(xì)胞內(nèi)Ca2＋濃度↓肌球蛋白輕鏈激酶失活→松弛支氣管平滑肌

鉀通道開放第10頁(yè)，共24頁(yè)，2023年，2月20日，星期四第一節(jié)平喘藥1、非選擇性腎上腺素受體激動(dòng)藥1）腎上腺素----只適用于哮喘急性發(fā)作2）異丙腎上腺素，可產(chǎn)生嚴(yán)重不良反應(yīng)3）麻黃堿：緩慢、溫和、持久，可口服，用于輕癥哮喘或預(yù)防哮喘發(fā)作第11頁(yè)，共24頁(yè)，2023年，2月20日，星期四第一節(jié)平喘藥2、2R激動(dòng)藥沙丁胺醇：擴(kuò)張支氣管作用與異丙腎上腺素相近克侖特羅：中效2R激動(dòng)藥瘦肉精[不良反應(yīng)及注意事項(xiàng)]1、心臟反應(yīng)：輕，但大劑量仍可誘發(fā)2、肌肉震顫：激動(dòng)骨骼肌慢收縮纖維的2R3、代謝紊亂：糖原分解增加，血乳酸、丙酮酸升高，并產(chǎn)生酮體。、、、、、、、、、第12頁(yè)，共24頁(yè)，2023年，2月20日，星期四第一節(jié)平喘藥（二）茶堿類（theophylline）

[藥理作用與作用機(jī)制]1、松弛支氣管平滑肌，對(duì)痙攣狀態(tài)平滑肌尤為明顯2、機(jī)制1）非選擇性抑制磷酸二酯酶，cAMP↑,舒張支氣管平滑肌2）阻斷腺苷受體，明顯抑制腺苷引起的氣道收縮3）增加內(nèi)源性兒茶酚胺的釋放4）增強(qiáng)膈肌收縮力，有利于慢性阻塞性肺病的治療5）促進(jìn)纖毛運(yùn)動(dòng)，有助于哮喘急性發(fā)作時(shí)的治療6）免疫調(diào)節(jié)與抗炎作用

低濃度時(shí)抑制肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞等功能，減少炎癥介質(zhì)釋放。第13頁(yè)，共24頁(yè)，2023年，2月20日，星期四第一節(jié)平喘藥[臨床應(yīng)用]1、支氣管哮喘-----主要用于慢性哮喘的維持治療2、慢性阻塞性肺病3、中樞型睡眠呼吸暫停綜合征[不良反應(yīng)]安全范圍窄，不良反應(yīng)較多見，嚴(yán)重時(shí)心律失常等[代表藥物]氨茶堿aminophylline

：各種哮喘及急性心功能不全膽茶堿cholinophylline

：作用同氨茶堿，但維持時(shí)間較長(zhǎng)第14頁(yè)，共24頁(yè)，2023年，2月20日，星期四第一節(jié)平喘藥（三）吸入性抗膽堿藥（M膽堿受體拮抗藥）M1R阻斷藥：抑制副交感神經(jīng)節(jié)的神經(jīng)傳遞，氣道松弛，但作用較弱M2R激動(dòng)：負(fù)反饋，抑制Ach釋放M3R激動(dòng)：氣道平滑肌收縮，促進(jìn)黏液分泌和血管擴(kuò)張。選擇性阻斷M1、M3受體，可產(chǎn)生支氣管擴(kuò)張作用。阿托品：非選擇性MR阻斷藥，不能用于哮喘的治療第15頁(yè)，共24頁(yè)，2023年，2月20日，星期四第一節(jié)平喘藥異丙托品(異丙托溴胺)：非選擇性MR阻斷藥，1、屬季銨鹽，口服無效2、氣霧給藥3、對(duì)支氣管有較高選擇性，對(duì)心血管影響小4、對(duì)痰液分泌與粘稠度影響小5、伴有迷走功能亢進(jìn)的哮喘及β2興奮藥耐受的病人有效6、與β2興奮藥聯(lián)合使用，擴(kuò)支氣管第16頁(yè)，共24頁(yè)，2023年，2月20日，星期四第一節(jié)平喘藥三、抗過敏平喘藥抑制過敏性介質(zhì)的釋放和輕度的抗炎作用特點(diǎn)：平喘作用起效較慢，主要用于預(yù)防哮喘的發(fā)作（一）炎癥細(xì)胞膜穩(wěn)定藥[色甘酸二鈉]disodiumcromoglycate1、藥理作用1）穩(wěn)定肥大細(xì)胞膜，抑制Ag引起的肺肥大細(xì)胞釋放炎癥介質(zhì)：促進(jìn)肥大細(xì)胞膜Ca2+通道關(guān)閉→Ca2+內(nèi)流受阻→阻止mastcell脫顆粒。2）抑制氣道感覺神經(jīng)末梢功能與氣道神經(jīng)源性炎癥，抑制SO2、緩激肽、冷空氣等引起的支氣管痙攣。3)阻斷炎癥細(xì)胞介導(dǎo)的反應(yīng)第17頁(yè)，共24頁(yè)，2023年，2月20日，星期四第一節(jié)平喘藥2、起效慢，預(yù)防速發(fā)型或遲發(fā)型哮喘，輕中度哮喘的一線藥3、口服無效，噴霧吸入4、預(yù)防性治療7—10天前用藥第18頁(yè)，共24頁(yè)，2023年，2月20日，星期四第一節(jié)平喘藥（二）H1R拮抗藥[酮替芬]Ketotifen噻哌酮

1、H1R阻斷藥，平喘作用時(shí)間長(zhǎng)2、預(yù)防和逆轉(zhuǎn)2R的“向下調(diào)節(jié)”，加強(qiáng)2R激動(dòng)藥的平喘作用3、防治輕、中度哮喘4、可口服兒童第19頁(yè)，共24頁(yè)，2023年，2月20日，星期四第一節(jié)平喘藥（三）白三烯阻斷藥扎魯司特（zalilukast）、孟魯司特（montelukast）――阻斷半胱氨酰白三烯受體半胱氨酰白三烯（LTC-4、LTD-4、LTE-4的統(tǒng)稱）作用：1）粘液分泌↑；2）纖毛運(yùn)動(dòng)↓；3）毛細(xì)血管通透性↑，水腫形成；4）嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)↑，引起炎癥反應(yīng)；5）刺激神經(jīng)纖維末梢釋放緩激肽↑，引起神經(jīng)源性炎癥等。孟魯司特糖皮質(zhì)激素合用，協(xié)同第20頁(yè)，共24頁(yè)，2023年，2月20日，星期四第二節(jié)鎮(zhèn)咳藥

(antitussives)咳嗽為

機(jī)體保護(hù)性反射，有助于排出痰液和異物；但劇烈而頻繁的咳嗽，會(huì)影響休息和生活，給病人帶來痛苦；咳嗽原因：刺激感受器（氣體、感染），緩激肽，支氣管痙攣，鼻充血，食管返流等；咳嗽反射：呼吸道感受器，延腦咳嗽中樞和呼吸??；鎮(zhèn)咳藥：抑制咳嗽反射任何一個(gè)環(huán)節(jié)，均可鎮(zhèn)咳；分為中樞性和外周性鎮(zhèn)咳藥。第21頁(yè)，共24頁(yè)，2023年，2月20日，星期四第二節(jié)鎮(zhèn)咳藥一、中樞性鎮(zhèn)咳藥：直接抑制延髓咳嗽中樞1、成癮性中樞性鎮(zhèn)咳藥----阿片生物堿嗎啡：鎮(zhèn)咳作用最強(qiáng)，依賴性大治療劇烈咳嗽（支氣管癌或主動(dòng)脈瘤引起的)可待因：鎮(zhèn)咳為嗎啡的1/4，依賴性<嗎啡

----無痰劇烈干咳，對(duì)胸膜炎干咳伴胸痛者尤為合適。（抑制支氣管腺體分泌和纖毛運(yùn)動(dòng)，痰液粘稠度↑，如粘痰過多，易氣道阻塞及繼發(fā)感染）第22頁(yè)，共24頁(yè)，2023年，2月20日，星期四第二節(jié)鎮(zhèn)咳藥2、非成癮性中樞性鎮(zhèn)咳藥[右美沙芬dextromethorhan

]鎮(zhèn)咳作用與可待因相當(dāng)或略強(qiáng)，但無鎮(zhèn)痛、成癮、便秘、治療量不抑制呼吸，適用于無痰干咳。[噴托維林]咳必清pentoxyxerine

1、直接抑制延髓咳嗽中樞，并有輕度阿托品樣作用和局部麻醉作用2、鎮(zhèn)咳為可待因的1/5，但無依賴性和呼吸抑制。3、急性上呼吸道感染引起的無痰干咳和