參與固有免疫應(yīng)答的細胞

參與固有免疫應(yīng)答的細胞第1頁，共113頁，2023年，2月20日，星期四

第一節(jié)吞噬細胞吞噬細胞（phagocyte）是一類具有吞噬殺傷功能的細胞，主要由單核吞噬細胞和中性粒細胞組成。第2頁，共113頁，2023年，2月20日，星期四

一、單核/巨噬細胞單核吞噬細胞包括循環(huán)于血液中的單核細胞（monocyte）和組織器官中的巨噬細胞（macrophage），它們都具有很強的吞噬能力，且細胞核不分葉，故命名為單核吞噬細胞系統(tǒng)（mononuclearphagocytesystem，MPS）。單核/巨噬細胞是機體固有免疫的重要組成細胞，同時又是一類主要的抗原提呈細胞，在特異性免疫應(yīng)答的誘導(dǎo)與調(diào)節(jié)中起著關(guān)鍵的作用。

第3頁，共113頁，2023年，2月20日，星期四（一）單核細胞的分化發(fā)育骨髓造血過程中，在某些細胞因子如multi-CSF、GM-CSF等刺激下，骨髓干細胞發(fā)育成為粒單核前體細胞，后者進一步分化成為原單核細胞并進入血流，在此處分化成為成熟的單核細胞。單核細胞約占外周血白細胞總數(shù)的3%，它們在血液中僅停留8小時左右，然后穿過毛細血管內(nèi)皮，遷移到不同的組織，分化成為組織特異性的巨噬細胞，壽命可達數(shù)月至數(shù)年。第4頁，共113頁，2023年，2月20日，星期四巨噬細胞幾乎分布于機體的各種組織中一部分巨噬細胞定居于組織器官中成為組織特異性的巨噬細胞并被賦予特定的名稱，例如肺中的肺泡巨噬細胞，結(jié)締組織中的組織細胞，肝中的枯否細胞，骨組織中的破骨細胞，腎中的腎小球系膜細胞，腦組織中的小膠質(zhì)細胞。另有一部分巨噬細胞仍然保持運動特性，成為游離或游走型巨噬細胞，如腹腔巨噬細胞，它們以類似于變形蟲樣的運動方式游走于機體組織間。第5頁，共113頁，2023年，2月20日，星期四（二）單核吞噬細胞的形態(tài)結(jié)構(gòu)與表面標志單核細胞是白細胞中體積最大的細胞，直徑約1020m，呈圓形或橢圓形，細胞表面有皺褶和偽足。細胞核形態(tài)多樣，胞質(zhì)較多，呈弱嗜堿性，含有許多細小的嗜天青顆粒。胞質(zhì)內(nèi)有許多顆粒結(jié)構(gòu)，內(nèi)含有過氧化物酶、酸性磷酸酶、非特異性酪酶和溶菌酶，與單核細胞的吞噬殺傷功能有關(guān)。巨噬細胞的體積是單核細胞的數(shù)倍，直徑約5080m或更大，皺褶和偽足更多，呈多形性，胞漿中有大量的溶酶體及其它各種細胞器。

第6頁，共113頁，2023年，2月20日，星期四成熟的單核吞噬細胞表達多種表面分子單核吞噬細胞表達的表面受體多達數(shù)十種，如FcRI，F(xiàn)cRII，F(xiàn)cRIII，CR1，CR3，多種細胞因子、激素、神經(jīng)肽、多糖、糖蛋白、脂蛋白及與病原體相關(guān)的脂多糖等受體，參與單核吞噬細胞的識別、吞噬、活化和效應(yīng)。調(diào)理性受體，非調(diào)理性受體。單核吞噬細胞表面具有多種抗原分子，如MHC-I類和MHC-II類分子，諸多黏附分子等，與細胞的功能狀態(tài)密切相關(guān)。成熟單核巨噬細胞還表達高水平的CD14分子，被認為是較為特異的表面標志，主要用于細胞表型的鑒定。第7頁，共113頁，2023年，2月20日，星期四（三）單核吞噬細胞的識別模式天然免疫應(yīng)答是機體防御感染性疾病的第一道防線，近年來非特異免疫系統(tǒng)的重要性為越來越多的人所接受。在天然免疫過程中，宿主免疫細胞是如何通過有限的受體迅速識別大量不同的病原體并作出應(yīng)答，是免疫研究的主攻目標之一。

第8頁，共113頁，2023年，2月20日，星期四病原體相關(guān)分子模式（Pathogenassociatedmolecularpattern，PAMP）一類或一群特定的微生物病原體（及其產(chǎn)物）共有某些非特異性、高度保守的分子結(jié)構(gòu)，包括脂多糖（LPS）、磷壁酸（(teichoicacid,LTA）、肽聚糖（peptidoglycan,PGN）、甘露糖、細菌DNA、雙鏈RNA、葡聚糖和磷脂酰絲氨酸（PS）等其主要特征是，通常為病原微生物所特有，而宿主細胞不產(chǎn)生；為微生物的生存或致病性所必需；為宿主天然免疫細胞泛特異性識別的分子基礎(chǔ)。第9頁，共113頁，2023年，2月20日，星期四模式識別受體（Patternrecognitionreceptors，PRRs）固有免疫細胞表達一類非克隆性分布、可識別一種或多種PAMP的識別分子。生物學特征：（1）表現(xiàn)為較少多樣性；（2）非克隆性表達，即來自不同組織的同類固有免疫細胞（如單核巨噬細胞）均表達相同的模式識別受體，具有相同的識別特性；（3）能夠介導(dǎo)快速的生物學反應(yīng)，無需細胞增殖。單核吞噬細胞主要通過此種方式快速有效地識別外來病原體刺激。第10頁，共113頁，2023年，2月20日，星期四細胞表面的PRRs包括甘露醇受體（MR）、清道夫受體（SRs）、Toll樣受體（TLRs）和磷脂酰絲氨酸受體（PSRs）。部分模式識別受體存在于血清和體液中，稱為可溶性PRRs，包括甘露醇聚糖結(jié)合凝集素（MBL）和C反應(yīng)蛋白（CRP），能夠分別與病原微生物表面的甘露糖殘基和磷酸膽堿結(jié)合，促進調(diào)理吞噬，活化補體介導(dǎo)的溶菌機制。脂多糖結(jié)合蛋白（LBP）是另一類可溶性受體，為模式識別系統(tǒng)的重要成分，其功能是識別革蘭氏陰性菌胞壁脂多糖（LPS）并傳遞應(yīng)答信號。第11頁，共113頁，2023年，2月20日，星期四（1）甘露糖受體（MR） 與病原體細胞壁糖蛋白和糖脂分子末端的甘露糖和巖藻糖殘基結(jié)合。（2）清道夫受體（SR） 識別乙?；兔芏戎鞍祝珿-菌LPS和G+菌磷壁酸等陰離子聚合體，結(jié)構(gòu)改變的蛋白質(zhì)分子等（3）磷脂酰絲氨酸受體（PSRs） 識別磷脂酰絲氨酸（凋亡細胞重要表面標志）第12頁，共113頁，2023年，2月20日，星期四（4）TLR(Toll-likereceptor)TLR家族因其胞外段與一種果蠅蛋白Toll同源而得名。人類TLR家族已確認的有10個成員。TLRs主要表達在具有免疫功能的組織和細胞中，單核巨噬細胞主要表達TLR2和TLR4。TLRs識別的配基各不相同，TLR2能識別許多種PAMPs，包括細菌脂多糖、肽聚糖和胞壁酸；TLR3識別病毒雙鏈RNA；TLR4可識別細菌的LPS；TLR5識別細菌鞭毛蛋白；TLR9識別細菌CpGDNA；TLR7和TLR8能識別一些人工合成的抗病毒小分子。第13頁，共113頁，2023年，2月20日，星期四第14頁，共113頁，2023年，2月20日，星期四TLRs在結(jié)構(gòu)上包括胞外區(qū)富含亮氨酸的重復(fù)序列富含半胱氨酸的功能區(qū)及胞內(nèi)與Toll及IL-1R同源的TIR結(jié)構(gòu)域（Toll/IL-1receptorhomologousregion，TIR），TLRs的胞漿區(qū)末端是其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān)的功能域，通過與信號轉(zhuǎn)接蛋白如髓樣分化蛋白88（MyD88）的相互作用將特異性的刺激信號傳遞到細胞核，調(diào)節(jié)基因的表達。TLR家族成員的信號傳導(dǎo)途徑并不完全相同，這就導(dǎo)致了其生物學效應(yīng)的差異。第15頁，共113頁，2023年，2月20日，星期四第16頁，共113頁，2023年，2月20日，星期四

TLRs家族的信號機制與IL-1R家族的信號機制具有較高的相似性。其特征之一是依賴于胞漿區(qū)的接頭蛋白分子和激酶進行信號傳導(dǎo)。根據(jù)接頭蛋白的不同，可以分為MyD88依賴性和非依賴性途徑。MyD88是TLR家族成員所共有的接頭分子。第17頁，共113頁，2023年，2月20日，星期四MyD88依賴性信號途徑的基本過程如下：以TLR4為例，LPS和LPS結(jié)合蛋白（LBP）形成的復(fù)合物與CD14結(jié)合后，使細胞表面的TLR4受到刺激形成同源二聚體，并在分泌性因子MD-2的協(xié)助下活化，活化的TLR4通過其TIR功能域與接頭蛋白MyD88的C端TIR相互作用，再利用MyD88N端的死亡功能域（DD）募集胞漿中含有死亡功能域（DD）的絲氨酸/蘇氨酸激酶——IL-1受體相關(guān)激酶（IRAK）?；罨腎RAK4隨即與TNF受體相關(guān)因子6（TRAF6）結(jié)合，活化JNK和p38MAPK和NF-B信號級聯(lián)途徑，分別通過核轉(zhuǎn)錄因子AP-1和NF-B啟動靶基因的表達，介導(dǎo)炎癥應(yīng)答。第18頁，共113頁，2023年，2月20日，星期四第19頁，共113頁，2023年，2月20日，星期四一般來說，經(jīng)由TLR傳遞的信號主要引起細胞因子的合成和分泌，誘發(fā)炎癥反應(yīng)并介導(dǎo)巨噬細胞和中性粒細胞向炎癥部位浸潤。TLR信號還能夠募集活化NK細胞、樹突狀細胞，促進DC細胞向T細胞提呈抗原，啟動T細胞應(yīng)答?；罨疶細胞產(chǎn)生的細胞因子（如IFN-）又進一步活化單核吞噬細胞，因此借助TLR的橋梁作用，固有性免疫和適應(yīng)性免疫就被緊密聯(lián)系起來了。第20頁，共113頁，2023年，2月20日，星期四（四）單核吞噬細胞的生物學功能

單核吞噬細胞是固有免疫的執(zhí)行者，是適應(yīng)性免疫發(fā)揮作用前機體防御病原性異物侵襲的重要機制。第21頁，共113頁，2023年，2月20日，星期四1、單核吞噬細胞吞噬和清除病原微生物其基本過程如下：第一步，在病原微生物等抗原作用后，為靜止的單核巨噬細胞提供活化信號，并誘導(dǎo)單核巨噬細胞向應(yīng)答部位聚集，這一過程稱為趨化第二步，病原微生物通過其抗原與PRRs等的作用粘附在單核巨噬細胞表面。黏附作用誘導(dǎo)單核巨噬細胞的胞膜突出形成偽足，將抗原包繞起來，偽足融合，病原體抗原則以膜包結(jié)構(gòu)方式被攝入細胞內(nèi)形成吞噬體（phagosome）；第22頁，共113頁，2023年，2月20日，星期四第三步，吞噬體向細胞內(nèi)部運動，與溶酶體融合形成吞噬溶酶體，隨即在多種溶酶體水解酶作用下對病原體進行消化處理，其機制包括氧依賴性途徑和氧非依賴性途徑兩類最后，吞噬溶酶體內(nèi)的消化后產(chǎn)物通過胞吐（exocytosis）作用被清除至細胞外，與此同時，具有免疫原性的肽類物質(zhì)則與MHC分子結(jié)合形成肽-MHC復(fù)合物，表達于細胞表面，提呈給不同的T細胞亞群。

第23頁，共113頁，2023年，2月20日，星期四第24頁，共113頁，2023年，2月20日，星期四巨噬細胞對病原體等的殺傷消化和清除1、氧依賴性殺菌系統(tǒng)及其作用（1）反應(yīng)性氧中間物（ROI）系統(tǒng)呼吸爆發(fā)——生成超氧陰離子（O2-）、OH-、H2O2、1O2（單態(tài)氧）。（2）反應(yīng)性氮中間物（RNI）作用系統(tǒng) 巨噬細胞活化后，誘導(dǎo)iNOS，生成NO，對細菌和腫瘤細胞具有殺傷和細胞毒性作用。2、氧非依賴性殺菌系統(tǒng)及其作用酸性pH、溶菌酶、防御素（富含精氨酸的小分子多肽）第25頁，共113頁，2023年，2月20日，星期四2、單核巨噬細胞的抗原提呈功能單核巨噬細胞是專職的抗原提呈細胞，可以將攝入的外來性抗原和內(nèi)源性抗原加工處理成為具有免疫原性的小分子肽段，以MHCI/II-抗原肽復(fù)合物的形式表達于巨噬細胞表面，為適應(yīng)性應(yīng)答的CD4+和CD8+T細胞活化提供第一信號。此外，單核巨噬細胞還通過B7-1/2等分子與T細胞表達的CD28等相互作用，產(chǎn)生協(xié)同刺激信號，為T細胞活化提供第二信號，啟動適應(yīng)性免疫應(yīng)答。第26頁，共113頁，2023年，2月20日，星期四3、單核巨噬細胞能夠介導(dǎo)并促進炎癥反應(yīng)一方面炎癥部位產(chǎn)生的MCP-1、IFN-、GM-CSF和G-CSF等因子與M表面的相應(yīng)受體作用，誘導(dǎo)細胞活化并向感染部位募集?；罨蟮腗分泌MIP-1/、MCP-1和IL-8等多種趨化因子，誘導(dǎo)更多的M活化和募集，產(chǎn)生多種促炎因子如IL-1、IL-6和TNF-，以及大量炎性介質(zhì)如白三烯、前列腺素、彈性蛋白酶、溶菌酶、尿激酶等，加強局部的炎癥反應(yīng)。另一方面，活化M分泌的因子能夠同時進一步促進局部和全身的炎癥反應(yīng)，主要是通過調(diào)動其它炎性細胞如粒細胞和淋巴細胞共同參與炎癥反應(yīng)。第27頁，共113頁，2023年，2月20日，星期四4、單核巨噬細胞在免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮作用單核巨噬細胞的免疫調(diào)節(jié)作用具有雙向性，既有正相性也有負相性，主要由于激活程度及分泌產(chǎn)物的不同所致。如單核巨噬細胞分泌的IL-6、IL-12、IL-18、TNF-能夠促進T、B、NK細胞的活化，而IL-l、IL-10等因子則抑制單核巨噬細胞、T細胞和NK細胞的活化。此外，體內(nèi)因素也可以通過調(diào)節(jié)細胞表面膜分子的表達水平調(diào)節(jié)單核巨噬細胞的功能狀態(tài)，并因此對免疫系統(tǒng)的應(yīng)答狀態(tài)進行調(diào)節(jié)。

第28頁，共113頁，2023年，2月20日，星期四5、單核巨噬細胞殺傷腫瘤和病毒感染細胞細菌LPS或IFN-等因子能夠有效地激活單核巨噬細胞，促進殺傷病變的靶細胞，這一過程既可以在單核巨噬細胞內(nèi)部進行，也可以將效應(yīng)物質(zhì)釋放到胞外，直接對病變細胞進行清除；同時活化巨噬細胞分泌的TNF-也能夠誘導(dǎo)靶細胞發(fā)生凋亡。另外，當有腫瘤或病毒特異性抗體存在的條件下，M還能夠通過ADCC或補體依賴性途徑殺傷靶細胞。M也分泌一些酶如彈性蛋白酶等參與組織修復(fù)和重建。第29頁，共113頁，2023年，2月20日，星期四

二、中性粒細胞中性粒細胞（neutrophils）也來源于骨髓干細胞，是血液中數(shù)目最多的白細胞，約占外周血白細胞的50%70%。成人外周血中超過5×1010個細胞，骨髓每天產(chǎn)生約1010個新細胞。中性粒細胞屬于終末細胞，從骨髓進入外周血循環(huán)710小時后進入組織后不再返回血液中來，一般可存活23天。在血管中的中性粒細胞，約有一半隨血流循環(huán)，通常白細胞計數(shù)時只反映了這部分中性粒細胞的數(shù)量；另一半則附著在小血管壁上。同時，在骨髓中尚貯備了約2.5×1012個成熟的中性粒細胞，應(yīng)激狀態(tài)下，機體可立即動員大量這部分粒細胞進入循環(huán)。第30頁，共113頁，2023年，2月20日，星期四中性粒細胞呈球形，細胞核呈分葉狀。中性粒細胞的胞漿中有大量分布均勻的中性細顆粒，這些顆粒多是溶酶體，內(nèi)含髓過氧化酶、溶菌酶、堿性磷酸酶和酸性水解酶等豐富的酶類，與中性粒細胞的吞噬和消化功能密切相關(guān)。中性粒細胞的吞噬能力很強，和單核巨噬細胞一起被稱為專職吞噬細胞。感染發(fā)生時中性粒細胞是首先到達炎癥部位的效應(yīng)細胞，6小時左右細胞數(shù)量達到高峰，約增加10倍以上，是機體急性炎癥反應(yīng)的重要成分。第31頁，共113頁，2023年，2月20日，星期四

中性粒細胞消化和殺傷病原體的過程通過氧依賴性和氧非依賴性機制完成。氧依賴性殺傷機制主要由ROIs和RNIs系統(tǒng)完成。氧非依賴性機制主要通過細胞內(nèi)的酸性pH環(huán)境、溶菌酶和防御素及細胞分泌的TNF-導(dǎo)致靶細胞破壞。中性粒細胞還可以通過補體依賴性（CDC）和抗體依賴性（ADCC）途徑發(fā)揮吞噬和殺傷效應(yīng)，為適應(yīng)性免疫啟動贏得足夠的時間第32頁，共113頁，2023年，2月20日，星期四

第二節(jié)樹突狀細胞樹突狀細胞（dendriticcell，DC）是具有最強提呈抗原功能的專職APC，其在體內(nèi)的數(shù)量較少，但抗原提呈能力遠強于M、B細胞等其他APC。DC作為專職APC具有如下特點：①能有效活化未致敏（naive）T細胞；②能高水平表達MHCII類分子；③可表達參與抗原攝取和轉(zhuǎn)運的特殊膜受體；④能有效攝取和處理抗原，然后遷移至T細胞區(qū)；⑤抗原提呈效率高，少量抗原和少量DC即足以激活T細胞。第33頁，共113頁，2023年，2月20日，星期四

一、樹突狀細胞的來源、分化和發(fā)育

第34頁，共113頁，2023年，2月20日，星期四（一）來源

體內(nèi)DC均起源于多能干細胞，可分為髓系DC（DCl）和淋巴系DC（DC2）兩大類。1、DC1DC1與單核細胞、粒細胞有共同的祖細胞，其中間體有雙潛能：由M-CSF誘生為M；由GM-CSF/TNF-誘生為DC。外周血單核細胞具有這種潛能，故被稱為CD1前體細胞（PDC1）。PCD1在GM-CSF、IL-4作用下或穿越內(nèi)皮細胞并吞噬異物顆粒后，可分化為未成熟髓系DC，在CD40L和內(nèi)毒素作用下變?yōu)槌墒焖柘礑C。2、DC2DC2與T細胞和NK細胞有共同前體細胞。第35頁，共113頁，2023年，2月20日，星期四第36頁，共113頁，2023年，2月20日，星期四（二）DC的發(fā)育

1、未成熟髓系DC

體內(nèi)絕大多數(shù)DC處于未成熟狀態(tài)，具有較強抗原內(nèi)吞和加工處理能力，可參與誘導(dǎo)免疫耐受。

2、成熟DC

DC攝取抗原或受某些因子（主要是LPS、IL-l、TNF-等炎癥因子）刺激后，可分化為成熟DC，特征：①表型：低表達與吞噬有關(guān)的受體，高表達MHCII類分子和、CD40、CD80、CD86等共刺激分子及粘附分子，CD25被視為最成熟DC的標志；②功能特征：體外激發(fā)MLR和抗原提呈能力強。但攝取、加工抗原的能力明顯降低。

第37頁，共113頁，2023年，2月20日，星期四DC由不成熟前體細胞向成熟細胞轉(zhuǎn)變過程中，可受多種因素影響，同時伴有表面標志和功能改變。影響DC成熟的因素為：①細胞因子，是調(diào)節(jié)DC成熟的重要因子，包括促進DC分化的MG-CSF、TNF-等，以及輔助Dc成熟的IL-1、IL-6和IL-12等；②DC自身所表達的黏附分子；③DC所處局部微環(huán)境；④刺激DC的抗原種類等。DC在成熟過程中同時發(fā)生遷移（migration），由外周組織（攝取抗原后）通過淋巴管和（或）血循環(huán)進入次級淋巴器官，然后激發(fā)T細胞應(yīng)答。第38頁，共113頁，2023年，2月20日，星期四

二、DC的遷移及功能特征DC的一個重要特征是其具有特殊的遷移能力，這也是DC分化成熟和發(fā)揮抗原提呈功能所必需的環(huán)節(jié)。

第39頁，共113頁，2023年，2月20日，星期四（一）DC遷移的機制

介導(dǎo)DC遷移的關(guān)鍵因子是趨化性細胞因子，包括巨噬細胞炎癥蛋白（MIP）、活化T細胞分泌的趨化因子（RANTES）、單核細胞趨化蛋白（MCP）等。DC成熟過程中，其趨化性細胞因子受體表達譜會發(fā)生改變，使不同成熟階段的DC對不同趨化性細胞因子具有不同反應(yīng)性。例如，未成熟DC高表達CCR1、CCR2、CCR5、CXCR1和CXCR2，對多數(shù)CC亞家族（如MIP、RANTES、MCP-3）產(chǎn)生趨化活性，利于非成熟DC遷向外周組織，以捕獲抗原；捕獲抗原后的DC在遷移過程中逐步成熟，其CCR5（配體為MIP、RANTES、MCP）表達相對減少，而CXCR4（配體為MIP-3和SDF-1）和CCR7（配體為ELC/MIP-3）表達增高，利于DC從外周組織（如炎癥部位）遷移至淋巴器官，激發(fā)T細胞應(yīng)答。第40頁，共113頁，2023年，2月20日，星期四（二）DC在體內(nèi)的遷移途徑和功能特征1、DC遷移的過程及其機制

（1）DC由造血組織遷移至外周非淋巴組織：在外傷或炎癥因子刺激下，單核-吞噬細胞系統(tǒng)釋放CC類趨化因子，誘導(dǎo)骨髓或臍血CD34+前體細胞經(jīng)毛細血管進入血流；在外周組織CC類趨化因子作用下，DC穿越血管壁，浸潤外周組織，即成為不成熟DC。

來源于造血組織的未成熟DC廣泛分布于全身非淋巴組織。DC捕獲抗原并大量增殖，自分泌或旁分泌各種細胞因子，發(fā)生結(jié)構(gòu)和功能改變，逐漸成熟，并通過輸入淋巴管和（或）血循環(huán)進入局部淋巴結(jié)。

（2）由外周非淋巴組織遷移至淋巴結(jié)T區(qū)：此期DC的功能特征是：喪失捕獲抗原的能力；具有強的抗原提呈能力；能激活靜息T細胞發(fā)生初次免疫應(yīng)答。第41頁，共113頁，2023年，2月20日，星期四2、不同階段DC功能特征及其機制

（1）捕獲抗原后，DC表面受體表達發(fā)生改變，喪失捕獲抗原能力，處理抗原能力亦降低。

（2）隨著DC發(fā)育成熟，其表面逐漸高表達CCR7、CXCR4等，對外周組織CC亞類趨化性細胞因子（MIP、RANTES等）反應(yīng)性下降，而對淋巴結(jié)區(qū)高濃度CXC亞類趨化性細胞因子（SDF-、MIP-3等）反應(yīng)性明顯增強，使DC向淋巴結(jié)T區(qū)遷移。

（3）遷移期DC高表達MHCI類和II類分子，完成遷移的DC即停止合成MHCII類分子，但穩(wěn)定高表達抗原肽－MHCII類分子復(fù)合物、黏附分子（如ICAM-1）和多種共刺激分子（如CD80、CD86、CD40等），具有強的抗原提呈能力。

（4）成熟DC分泌IL-12，尤其在CD40L作用下，能分泌各類細胞因子，有效激活靜息T細胞發(fā)生初次免疫應(yīng)答。第42頁，共113頁，2023年，2月20日，星期四

三、DC的分布與分類DC廣泛分布于機體所有組織和器官，根據(jù)其分布部位不同分為3類：①淋巴樣組織DC，包括濾泡DC、并指狀DC和胸腺DC；②非淋巴樣組織DC，包括朗格漢斯細胞和間質(zhì)DC③循環(huán)DC，包括外周血DC和隱蔽細胞。不同部位DC其生物學特征及命名各異。第43頁，共113頁，2023年，2月20日，星期四（一）濾泡狀樹突狀細胞（folliculardendriticcell，F(xiàn)DC）

FDC是參與再次免疫應(yīng)答的主要抗原提呈細胞。一般認為，F(xiàn)DC可能由間質(zhì)DC遷移至淋巴組織而形成，其表面具有樹枝狀突起，主要分布于淋巴結(jié)、脾臟和腸相關(guān)淋巴組織（MALT）B細胞區(qū)的初級和次級淋巴濾泡中，是一種非遷移性細胞群體。FDC不表達MHCII類分子而高表達FcR和CD35（CRl）、CD21（CR2），可與抗原-抗體復(fù)合物和（或）抗原-抗體-補體復(fù)合物結(jié)合，但并不發(fā)生內(nèi)吞，使抗原長期滯留在細胞表面，從而參與記憶性B細胞產(chǎn)生和維持。FDC周圍聚集的B細胞能識別和結(jié)合被FDC滯留、濃縮的復(fù)合物形式的抗原，并經(jīng)加工處理后提呈給Th細胞，有效激發(fā)再次免疫應(yīng)答。第44頁，共113頁，2023年，2月20日，星期四（二）并指狀DC（interdigitatingDC，IDC）

IDC是參與初次免疫應(yīng)答的主要抗原提呈細胞，由皮膚朗格漢斯細胞移行至淋巴結(jié)衍生而來，分布于淋巴組織胸腺依賴區(qū)和次級淋巴組織中，其表面缺乏FcR和C3bR，但富含MHCI類和II類抗原。IDC通過其突起與周圍T細胞密切接觸，可有效將抗原提呈給特異性T細胞。多數(shù)IDC易發(fā)生凋亡，為短壽命；少量IDC為長壽APC，可能與維持T細胞免疫記憶有關(guān)。第45頁，共113頁，2023年，2月20日，星期四（三）胸腺樹突狀細胞（thymicdendriticcell）胸腺DC即胸腺并指狀細胞，約占骨髓來源胸腺細胞的0.1%。主要位于胸腺皮質(zhì)/髓質(zhì)交界處和髓質(zhì)部分。胸腺DC與外周淋巴器官IDC均主要來源于骨髓，但二者表面標志不完全一致。人胸腺DC高表達自身抗原、MHCII類分子和CD11，其主要功能是參與T細胞在胸腺的陰性選擇，通過清除自身反應(yīng)性T細胞而誘導(dǎo)中樞自身耐受。胸腺DC生命周期很短，僅2～3周。第46頁，共113頁，2023年，2月20日，星期四（四）朗格漢斯細胞（Langerhanscell，LC）

LC是位于表皮和胃腸道上皮的未成熟DC，其形態(tài)較扁平，表面高表達MHCI、II類分子和FcR、C3bR，胞質(zhì)內(nèi)含特征性Birbeck顆粒。LC具有較強吞噬能力和抗原提呈能力。皮膚LC功能受神經(jīng)-內(nèi)分泌調(diào)控，提示神經(jīng)末梢可能與其分布有關(guān)。

第47頁，共113頁，2023年，2月20日，星期四（五）間質(zhì)性樹突狀細胞（interstitialDC）

間質(zhì)DC主要是分布在心臟、肝臟、腎臟、肺臟等實質(zhì)器官間質(zhì)毛細血管附近的未成熟DC，其高表達MHCII類分子。間質(zhì)DC也可分布于骨骼肌和大血管內(nèi)皮下，可能與動脈粥樣硬化發(fā)生有關(guān)。分布于消化道、呼吸道和泌尿生殖道粘膜的間質(zhì)DC即黏膜DC，是一群特殊的DC，也稱為哨兵細胞。第48頁，共113頁，2023年，2月20日，星期四（六）循環(huán)樹突狀細胞（circulatingDC）

循環(huán)DC包括外周血DC（peripheralblooddendriticcell）和隱蔽細胞（veiledcell，VC）。前者指血液中的DC，主要包括來自骨髓的DC前體細胞和經(jīng)血循環(huán)遷移、攜帶抗原的LC及間質(zhì)DC。后者為輸入淋巴管和淋巴液中遷移形式的DC，分布在全身淋巴管中。VC來源十分廣泛，機體受感染、損傷等刺激后，全身各器官DC均遷移至淋巴管中成為VC，故此群細胞的標志和形態(tài)各異，但一般均高表達MHCII類分子。VC的生物學功能為：較強的攝取抗原能力；可激活未致敏T細胞，啟動初次免疫應(yīng)答。第49頁，共113頁，2023年，2月20日，星期四

四、DC的生物學功能

第50頁，共113頁，2023年，2月20日，星期四（一）抗原提呈1、DC捕獲可溶性抗原的途徑

（1）吞噬作用

（2）巨吞飲作用

（3）受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用2、DC對抗原的加工和處理DC攝入的外源性蛋白質(zhì)抗原，多數(shù)在富含MHCII類分子的細胞內(nèi)隔室（MIIC）中被降解成多肽，并與MHCII類分子結(jié)合成復(fù)合物表達于DC表面，提呈給CD4+T細胞；少數(shù)通過胞質(zhì)的TAP依賴途徑或內(nèi)吞體的TAP非依賴途徑循MHCI類分子途徑提呈給CD8+T細胞；DC攝取的外源性脂類或糖脂類抗原主要通過CD1途徑被DC加工和提呈。第51頁，共113頁，2023年，2月20日，星期四（二）激活初始T細胞

DC是體內(nèi)激活初始T細胞最重要的APC，它既能提供初始T細胞活化的抗原刺激信號（第一活化信號），也能提供共刺激信號。第52頁，共113頁，2023年，2月20日，星期四（三）參與T細胞在胸腺的分化發(fā)育

DC作為重要的胸腺間質(zhì)細胞，對T細胞在胸腺中的選擇過程起重要作用。胸腺DC還表達LFA-l、CD40、CD30L和FasL等膜分子，它們通過與T細胞表面ICAM-1、CD40L、CD30和Fas相互作用，參與T細胞對自身肽的中樞耐受。外周淋巴器官T細胞依賴區(qū)中有極少量長壽IDC，它們可能與T記憶細胞形成和維持有關(guān)。第53頁，共113頁，2023年，2月20日，星期四（四）誘導(dǎo)免疫耐受

胸腺髓質(zhì)的DC參與T細胞的陰性選擇，通過排除自身反應(yīng)性克隆，在建立中樞免疫耐受中發(fā)揮重要作用。DC（尤其是未成熟DC）在外周免疫耐受中也起關(guān)鍵性作用。靜息狀態(tài)下，骨髓來源的未成熟DC經(jīng)血液、非淋巴組織向淋巴組織T細胞區(qū)遷移，此過程中DC不斷捕獲自身抗原（包括死亡的自身細胞和內(nèi)環(huán)境的其他蛋白），并因此誘導(dǎo)相應(yīng)T細胞產(chǎn)生耐受。

第54頁，共113頁，2023年，2月20日，星期四

（五）與Th細胞相互作用并參與免疫調(diào)節(jié)

CD4+Th0細胞分化受DC所控制。DC1通過分泌IL-12促使Th0向Th1細胞分化，并介導(dǎo)細胞免疫應(yīng)答；DC2通過分泌IL-4而促進Th0向Th2細胞分化，并介導(dǎo)體液免疫應(yīng)答。另外，DC可分泌多種細胞因子，參與免疫功能的調(diào)節(jié)。第55頁，共113頁，2023年，2月20日，星期四（六）參與B細胞發(fā)育、分化及激活

位于外周淋巴器官B細胞依賴區(qū)的FDC可參與B細胞發(fā)育、分化、激活及記憶B細胞形成和維持，其主要作用為：①促進生發(fā)中心淋巴細胞對抗原產(chǎn)生特異性反應(yīng)，②參與B細胞膜表面高親和力Ig表達和V基因重排；③高表達FcR、CR等受體，有利于持續(xù)附著一定量抗原，通過長時間刺激記憶B細胞，使其保持免疫記憶；④促進靜止B細胞表達B7分子，并發(fā)揮抗原提呈功能；⑤人外周血DC表達類似CD40L的分子，參與B細胞激活。第56頁，共113頁，2023年，2月20日，星期四

五、DC與疾病防治

DC參與多種疾病過程的發(fā)生，如腫瘤、器官移植、自身免疫病、過敏性疾病、感染性疾?。òˋIDS）等。近年已設(shè)計多種DC相關(guān)的生物治療方案，并在實驗研究及臨床實踐中取得一定成效。第57頁，共113頁，2023年，2月20日，星期四

第三節(jié)自然殺傷細胞自然殺傷（naturalkiller，NK）細胞既無TCR又無BCR，屬于第三群淋巴細胞，因其能直接殺傷靶細胞而得名。又由于NK細胞較T細胞和B細胞體積為大，胞漿中富含嗜苯胺藍顆粒，又被稱“大顆粒淋巴細胞”

(LGL)。通常認為NK細胞殺傷靶細胞的過程為“MHC非限制性”，原因在于NK細胞的靶細胞可以為同基因、異基因、甚至可以無MHC表達，從而認為NK細胞是機體抗感染抗腫瘤的第一道天然防線。

第58頁，共113頁，2023年，2月20日，星期四

一、NK細胞的來源及組織分布（一）NK細胞的前體為造血干細胞，在骨髓中分化為淋巴類祖細胞后從骨髓直接進入外周血。（二）人和小鼠的NK細胞主要分布于外周血、脾和肝。人外周血中NK細胞約占淋巴細胞總數(shù)的5%~7%。成年人或動物的肝、肺、腹腔、呼吸道黏膜和消化道黏膜上皮等均存在具有天然殺傷功能的NK細胞。第59頁，共113頁，2023年，2月20日，星期四

二、NK細胞的表面標志與分類雖然NK細胞有不少表面標志（表面受體或表面抗原、分子等），但多為與其它免疫細胞共有。NK細胞表達CD2、CD16和CD56分子。

第60頁，共113頁，2023年，2月20日，星期四（一）NK細胞分為CD56bright和CD56dim兩個亞群CD56brightNK細胞高表達CD56、CD94/NKG2A和CD62L；低表達CD16、KIR；表達高親和力的IL-2受體（IL-2R）。CD56dimNK細胞高表達CD16、PEN5、KIR和LFA-1；低表達CD56，CD94/NKG2A；僅表達中親和力的IL-2受體（IL-2R）。

第61頁，共113頁，2023年，2月20日，星期四第62頁，共113頁，2023年，2月20日，星期四第63頁，共113頁，2023年，2月20日，星期四（二）NK細胞分為NK1和NK2兩個亞群分離外周血CD16+或CD56+細胞，用IL-12和抗IL-4抗體可以誘導(dǎo)出分泌IFN-的Th1型NK亞群，用IL-4和抗IL-12抗體誘導(dǎo)出分泌IL-5、IL-13的Th2型NK細胞亞群，分別命名為NK1和NK2。

第64頁，共113頁，2023年，2月20日，星期四（三）NK細胞分為黏附NK和非黏附NK兩個亞群NK細胞在IL-2的誘導(dǎo)下表現(xiàn)出對實體表面的黏附能力，由此可將NK細胞分為黏附NK（A-NK）和非黏附NK（NA-NK）兩個亞群。第65頁，共113頁，2023年，2月20日，星期四

三、NK細胞的受體NK細胞的受體，迄今為止，已發(fā)現(xiàn)有數(shù)十種之多，分屬抑制性受體和活化性受體兩大類，各大類又包括數(shù)個家族，體現(xiàn)了NK細胞受體的多樣性，介導(dǎo)了NK細胞的不同識別模式，分別傳遞不同的活化信號和抑制信號，各種信號在細胞表面的整合，在細胞內(nèi)部的傳遞，最終賦予NK細胞發(fā)揮多種生物學效應(yīng)。第66頁，共113頁，2023年，2月20日，星期四（一）NK細胞表面識別HLAI類分子的受體1、殺傷細胞免疫球蛋白樣受體（KIR） 為跨膜糖蛋白，屬IgSF，有與HLA-I類分子結(jié)合的結(jié)構(gòu)域。 分為KIR2D和KIR3D兩個亞類，再分為：抑制性受體（KIR2DL和KIR3DL）——KIR2D和KIR3D兩個亞類中，其中胞漿區(qū)氨基酸序列較長，含ITIM基序活化性受體（KIR2DS和KIR3DS）——KIR2D和KIR3D兩個亞類中，其中胞漿區(qū)氨基酸序列較短，與DAP-12結(jié)合（含ITAM基序）第67頁，共113頁，2023年，2月20日，星期四第68頁，共113頁，2023年，2月20日，星期四2、殺傷細胞凝集素樣受體（KLR）

KLR是CD94與NKG2家族不同成員組成的異二聚體。CD94與NKG2為C型凝集素超家族成員，胞外區(qū)均有能與HLAI類分子（HLAI類分子先導(dǎo)肽-HLA-E分子復(fù)合物）結(jié)合的結(jié)構(gòu)域。分為

抑制性受體——CD94/NKG2A（含ITIM基序）

活化性受體——CD94/NKG2C，其中胞漿區(qū)氨基酸序列較短，與DAP-12結(jié)合（含ITAM基序）第69頁，共113頁，2023年，2月20日，星期四第70頁，共113頁，2023年，2月20日，星期四第71頁，共113頁，2023年，2月20日，星期四第72頁，共113頁，2023年，2月20日，星期四3、KIR和KLR的作用及其意義活化性KIR/KLR和抑制性KIR/KLR共同表達于NK細胞表面，均可識別結(jié)合正常表達于自身細胞表面的HLAI類分子，但生理條件下，抑制性受體（KIR2DL和KIR3DL和CD94/NKG2A）占主導(dǎo)地位，NK細胞對自身細胞不殺傷。當靶細胞表面HLA-I類分子異常，組成性表達的NCR和NKG2D殺傷活化受體與其表面的非HLAI類分子結(jié)合，發(fā)揮殺傷作用。第73頁，共113頁，2023年，2月20日，星期四（二）NK細胞表面識別非HLAI類分子配體的殺傷活化受體1、NKG2D

為NKG2家族的成員，但與其他成員同源性低，也不與CD94結(jié)合。表達于NK細胞、γδT細胞表面。NKG2D與DAP10結(jié)合（含ITAM基序）——轉(zhuǎn)導(dǎo)活化信號，NKG2D的配體是MHCI類鏈相關(guān)的A/B分子（MICA和MICB分子），該分子正常細胞缺失。第74頁，共113頁，2023年，2月20日，星期四第75頁，共113頁，2023年，2月20日，星期四2、自然細胞毒性受體（NCR）

NCR包括NKp46、NKp30和NKp44，均為IgSF，彼此無同源性。NCR只表達于NK細胞，是NK細胞的特有標志，通常在KIR/KLR喪失識別“自我”能力時發(fā)揮殺傷作用。（1）NKp46和NKp30

表達所有NK細胞表面，與CD3ζζ結(jié)合，轉(zhuǎn)導(dǎo)活化信號（2）NKp44

表達活化NK細胞表面，是活化NK細胞的特異性標志，與DAP12結(jié)合，轉(zhuǎn)導(dǎo)活化信號第76頁，共113頁，2023年，2月20日，星期四第77頁，共113頁，2023年，2月20日，星期四第78頁，共113頁，2023年，2月20日，星期四

四、NK細胞的識別每種NK細胞都至少包含一種MHCI類分子抑制性受體，這些抑制受體與MHCI類分子的結(jié)合可以抑制NK細胞的功能。一旦MHC分子缺失，抑制NK細胞殺傷功能的因素就此消失，NK由此被激活而發(fā)揮殺傷功能。該理論被稱為“丟失自我（missingself）”識別模式。第79頁，共113頁，2023年，2月20日，星期四NK細胞活化性受體NKG2D的各種配體在轉(zhuǎn)錄翻譯時均需要熱休克因子（HSF）的參與，該轉(zhuǎn)錄因子通常需要在壓力誘導(dǎo)下才能發(fā)揮轉(zhuǎn)錄調(diào)控作用，這種壓力誘導(dǎo)可以包括病毒感染、惡性轉(zhuǎn)化、化學刺激和炎性反應(yīng)等。一旦機體受到此類壓力誘導(dǎo)，HSF會促進MICA等分子的表達，從而被NKG2D所識別，激活NK細胞，發(fā)揮殺傷功能。NK細胞與T、B細胞識別的區(qū)別在于，T、B細胞識別的是特定的抗原肽段，而NK細胞識別的是“壓力誘導(dǎo)”下組成性表達的蛋白質(zhì)分子。該識別模式稱為NK細胞識別的“壓力誘導(dǎo)”模式。第80頁，共113頁，2023年，2月20日，星期四

五、NK細胞活化NK細胞活化涉及諸多識別信號的整合，主要包括識別受體和細胞因子受體兩大類。兩大類受體中又各自含有抑制性受體和活化性受體，這些因素的總和將決定NK細胞是發(fā)揮免疫監(jiān)視功能，還是使NK細胞活化處于阻遏狀態(tài)以利于腫瘤或病原體逃逸。NK細胞借自身高表達的一系列殺傷抑制性受體而不對正常細胞行使殺傷功能。第81頁，共113頁，2023年，2月20日，星期四

六、NK細胞殺傷靶細胞的作用機制1、穿孔素/顆粒酶作用途徑穿孔素——導(dǎo)致靶細胞崩解破壞顆粒酶——導(dǎo)致靶細胞凋亡2、Fas與FasL作用途徑活化的NK細胞表達FasL與靶細胞表面的Fas結(jié)合后，形成Fas三聚體，使胞漿內(nèi)的DD成簇，DD與FADD，募集并激活caspase8，發(fā)生級聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致靶細胞凋亡3、TNF-α與TNFR-I作用途徑

TNF-α與TNFR-I結(jié)合，導(dǎo)致細胞凋亡第82頁，共113頁，2023年，2月20日，星期四

七、NK細胞的生物學功能NK細胞在機體的防御體系中有重要作用，NK細胞的缺失將引起機體產(chǎn)生腫瘤或被病原體感染。NK細胞與病毒感染和腫瘤靶細胞密切接觸后，可通過釋放穿孔素、顆粒酶、表達FasL和分泌TNF-產(chǎn)生細胞殺傷作用。

第83頁，共113頁，2023年，2月20日，星期四1、NK細胞殺傷腫瘤細胞NK細胞分布于機體全身，無T細胞所具備的CD3和TCR，以MHC非限制性方式殺傷腫瘤細胞。NK細胞的殺瘤功能可以被細胞因子所強化，這些細胞因子包括IFN-，IFN-，IFN，IL-2。第84頁，共113頁，2023年，2月20日，星期四2、NK細胞殺傷病毒感染的細胞在NK細胞抗病毒反應(yīng)中IFN的產(chǎn)生可能是NK細胞被活化的原因之一，此時IFN的產(chǎn)生擔負了雙重任務(wù)，一方面抑制胞內(nèi)病毒的繁殖，另一方面則活化NK細胞以清除受感染細胞，防止病毒播散。第85頁，共113頁，2023年，2月20日，星期四3、NK細胞殺傷胞內(nèi)寄生菌NK細胞在IL-2活化后可產(chǎn)生大量IFN-

和GM-CSF，此時NK細胞提供兩個關(guān)鍵作用：一方面殺傷胞內(nèi)感染的單核細胞，另一方面釋放細胞因子以活化單核細胞來殺傷其潛在的胞內(nèi)菌。第86頁，共113頁，2023年，2月20日，星期四4、NK細胞殺傷真菌白色念珠菌是正常寄存于人類皮膚、消化道和口腔的真菌，當機體免疫功能缺損時可以引起機會性感染。NK細胞不僅可直接殺滅該菌且可以通過分泌細胞因子活化和聚集中性粒細胞，從而最終清除或控制該菌。白色念珠菌與NK細胞接觸后8小時內(nèi)可引起NK細胞釋放大量TNF，IFN-和GM-CSF，這些細胞因子在30分鐘內(nèi)就可引起中性粒細胞的活化，對真菌的反應(yīng)可在12小時內(nèi)完成，這也許是機體抗真菌感染的主要方式之一。第87頁，共113頁，2023年，2月20日，星期四5、NK細胞具有免疫調(diào)節(jié)功能NK細胞對巨噬細胞和CTL均有調(diào)節(jié)作用，在NK—IFN-—M—IL-12—NK這一固有免疫網(wǎng)絡(luò)中占重要地位，NK細胞通過分泌IFN-維持Th1的優(yōu)勢狀態(tài)，NK細胞的存在決定著CTL前體細胞向成熟CTL的分化，并且控制著記憶T細胞的形成。第88頁，共113頁，2023年，2月20日，星期四

第四節(jié)NKT細胞NKT（naturalkillerT）細胞是一群細胞表面既有T細胞受體（TCR），又有NK細胞受體的特殊T細胞亞群。不同組織和器官中NKT細胞亞群不同，胸腺和肝以CD4+和CD4-CD8-（doublenegative，DN）NKT細胞為主；而脾和骨髓則以CD8+或DNNKT細胞占優(yōu)勢。第89頁，共113頁，2023年，2月20日，星期四

一、NKT細胞的主要特征在小鼠是指能夠組成性表達NK細胞表面NK1.1分子和TCR-CD3復(fù)合受體分子的T細胞。絕大多數(shù)為CD4-CD8-雙陰性T細胞，少數(shù)為CD4+單陽性T細胞TCR表達密度低，大多數(shù)TCR型，少數(shù)為TCR

型，且缺乏多樣性，抗原識別譜窄，可識別CD1分子提呈的脂類和糖脂類抗原，不受MHC限制。第90頁，共113頁，2023年，2月20日，星期四

二、NKT細胞的主要生物學功能1、細胞毒作用 組成性表達IL-2、IL-12和IFN-等細胞因子受體，在相應(yīng)的的抗原或細胞因子作用，NKT活化，通過穿孔素和FasL等破壞靶細胞2、免疫調(diào)節(jié)作用 活化NKT細胞分泌IL-4和IFN-等，IL-4誘導(dǎo)CD4+Th0CD4+Th2，B細胞類別轉(zhuǎn)換。IFN-和IL-12協(xié)同作用使CD4+Th0CD4+Th1NKT可分泌趨化性細胞因子（MCP-1）參與炎癥第91頁，共113頁，2023年，2月20日，星期四

第五節(jié)T細胞T細胞表達不同類型的TCR，它們與CD3分子非共價相連，以TCR-CD3復(fù)合物的形式表達于T細胞表面。按照組成TCR的多肽鏈性質(zhì)的不同，可以將TCR分為TCR和TCR兩種不同類型，并且習慣上把表達TCR和TCR的T細胞分別稱為T細胞和T細胞。第92頁，共113頁，2023年，2月20日，星期四

一、組織分布T細胞主要分布于皮膚、小腸、肺以及生殖器官等黏膜及皮下組織，是構(gòu)成皮膚的表皮內(nèi)淋巴細胞（intraepidermallymphocytes）和黏膜組織的上皮內(nèi)淋巴細胞（IEL）的主要成分之一。T細胞數(shù)量可因組織和種屬的不同而有很大差異。T細胞在人小腸IEL中占10%～

18%，在大腸IEL中占25%～

37%，在PBMC淋巴細胞中僅占0.5%～

5%，在胸腺、脾臟、淋巴結(jié)T細胞中比例更低，這種分布的模式提示

T細胞在黏膜免疫過程中起重要作用。第93頁，共113頁，2023年，2月20日，星期四

二、表面標志TCR與CD3組成TCR-CD3復(fù)合物。TCR缺乏多樣性，只能識別多種病原體表達的共同抗原成分。T細胞與T細胞相似，也表達CD2、CD3、CD11a/CD18（LFA-1）、CD25、CD45等分化抗原。CD28表達于部分T細胞。有些T細胞還表達CD40L。人和小鼠T細胞還表達NKG2D。大多數(shù)T細胞為CD4-CD8-細胞；少部分為CD8+細胞，但通常表達CD8同源二聚體，而不是T細胞上的CD8異源二聚體。第94頁，共113頁，2023年，2月20日，星期四

三、T細胞的分類根據(jù)T細胞個體發(fā)育、組織分布、效應(yīng)功能的不同，可以將其分為兩個群體：上皮內(nèi)T細胞：此類細胞主要分布在上皮組織中，參與構(gòu)成部分表皮內(nèi)淋巴細胞和上皮內(nèi)淋巴細胞。由于這類T細胞的TCR識別抗原的多樣性極為有限，而且一般不參與淋巴細胞再循環(huán)，它們主要在局部抗感染和維護上皮表面的完整性中發(fā)揮作用。全身性T細胞：此類細胞主要分布于外周血中，具有高度多樣性，主要識別磷酸化抗原，行使殺傷活性。第95頁，共113頁，2023年，2月20日，星期四

四、抗原識別TCR對多肽抗原的識別無MHC限制性，多肽無須被處理為小分子肽段而以完整形式被識別。T細胞能直接識別的抗原有應(yīng)激抗原、磷酸化抗原以及熱休克蛋白的同源分子。第96頁，共113頁，2023年，2月20日，星期四應(yīng)激抗原（stressantigen）的表達往往反映了細胞被感染或轉(zhuǎn)化，主要包括：非經(jīng)典MHCI類相關(guān)分子CD1d、Qa，以及MICA（MHCclassIchain-relatedantigenA）、MICB等，感染細胞表達的熱休克蛋白（HSP），異常表達于感染細胞的脂類抗原CD1分子復(fù)合物以及某些病毒蛋白或表達于感染細胞表面的病毒蛋白，如皰疹病毒和牛痘病毒糖蛋白等。應(yīng)激抗原主要由上皮間T細胞識別，因此可認為上皮內(nèi)T細胞是機體免疫防御的第一道防線。磷酸抗原主要由人全身性T細胞識別，主要是分枝桿菌所產(chǎn)生的小磷酸化非肽分子，如磷酸糖和核苷酸衍生物。第97頁，共113頁，2023年，2月20日，星期四

五、T細胞的生物學功能維持上皮組織完整性。+IEL產(chǎn)生的纖維細胞生長因子VII（即KGF）能促進多種上皮細胞的生長和分化，以此來維持上皮作為第一道抗感染屏障的完整性。

第98頁，共113頁，2023年，2月20日，星期四1、抗感染。T細胞能釋放細胞毒性效應(yīng)分子如穿孔素、顆粒酶，表達Fas/FasL以及分泌IFN-，識別和殺傷某些病毒和胞內(nèi)寄生菌如李斯特菌感染的靶細胞，以及一些表達熱休克蛋白和異常表達CD1d分子的靶細胞，最終清除感染細胞和病原微生物。2、抗腫瘤。幾乎所有的V9/V2T細胞都表達一至數(shù)種KIR，這個特性與NK細胞有一定的相似性，提示它也是抗腫瘤的天然效應(yīng)細胞。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)V9/V2T細胞對多種腫瘤系包括NK細胞敏感和NK細胞抵抗的腫瘤細胞具有殺傷溶解作用。其殺傷機制與CD8+T細胞基本相同第99頁，共113頁，2023年，2月20日，星期四3、免疫監(jiān)視。在病毒或寄生蟲感染及細胞壞死時，損傷細胞釋放的某些化學成分也能活化T細胞，可能有助于對損傷細胞的及時清除。4、免疫調(diào)節(jié)。由于全身性T細胞可以快速被募集并易于活化，它們可以在局部釋放IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IFN-、GM-CSF、TNF-等多種細胞因子參與免疫調(diào)節(jié)，增強機體非特異性免疫防御功能。此外，V9/V2T細胞能輔助其它參與先天免疫的細胞的活化、專職APC的成熟以及T、B細胞的功能。第100頁，共113頁，2023年，2月20日，星期四5、維持免疫耐受。細胞毒性T細胞通過表達KIR來維持免疫耐受。自身免疫性疾病的發(fā)病過程正是由于正常組織細胞TCR的天然配體表達上調(diào)，T細胞表面KIR表達下降或正常細胞HLAI類分子表達下降時，打破了原有免疫耐受。第101頁，共113頁，2023年，2月20日，星期四

第六節(jié)B1細胞B細胞可分為B1細胞和B2細胞兩個亞群。前者屬于非特異性免疫細胞，后者是參與特異性體液免疫應(yīng)答的細胞。Bl細胞在個體發(fā)育過程中出現(xiàn)較早，主要在胎肝和網(wǎng)膜中發(fā)育，少部分在出生前很