非酒精性脂肪肝研究進(jìn)展

非酒精性脂肪肝研究進(jìn)展

精選課件概述非酒精性脂肪肝（nonalcoholfattyliverdisease,NAFLD）是最常見的肝臟疾病，其流行率約為25%-40%，與肥胖和糖尿病呈同步增長。如何識(shí)別共病和死亡風(fēng)險(xiǎn)增加的患者非常重要，但對(duì)于如此龐大的NAFLD患者群體進(jìn)行肝活檢并不現(xiàn)實(shí)。精選課件關(guān)于非酒精性肝病的描述，根據(jù)組織學(xué)將其分為兩類：1.非酒精性肝病，包括獨(dú)立的脂肪變性伴隨或者不伴隨輕度的非特異性炎癥。2.非酒精性脂肪性肝炎，與前者最大的差別在于出現(xiàn)肝細(xì)胞損傷甚至纖維化，被認(rèn)為是NAFLD一種進(jìn)展性的亞型。精選課件病理生理學(xué)

非酒精性脂肪肝炎是由包括代謝、基因、環(huán)境和腸道微生態(tài)等多種機(jī)制調(diào)控的復(fù)雜疾病，脂肪變性為必須條件，但為何有些患者出現(xiàn)非酒精性脂肪性肝炎，而另外一些患者卻僅僅表現(xiàn)為脂肪變性，這些特殊機(jī)制尚未闡明。精選課件內(nèi)臟脂肪組織產(chǎn)生改變脂肪和糖代謝的多種信號(hào)，導(dǎo)致肝臟脂肪沉積，產(chǎn)生促炎癥環(huán)境，從而引起肝臟和其他組織細(xì)胞的損傷。一系列的損傷過程如氧化應(yīng)激、未折疊蛋白反應(yīng)失調(diào)、脂毒性和凋亡途徑導(dǎo)致肝臟進(jìn)行性纖維化，有些患者甚至出現(xiàn)肝硬化和肝細(xì)胞肝癌。精選課件重癥患者的評(píng)估、診斷和識(shí)別

NAFLD患者中，絕大多數(shù)無癥狀或僅有非特異性癥狀如乏力，有些會(huì)出現(xiàn)右上肢疼痛。因此NAFLD的診斷常常在其他不相關(guān)癥狀而進(jìn)行的影像學(xué)檢查中偶然發(fā)現(xiàn)。查體通常也無特殊發(fā)現(xiàn)，但是向心性肥胖和肝大多見。精選課件一旦發(fā)展為肝硬化，肝掌、蜘蛛痣、男性乳房增大或者水母頭狀態(tài)等體征可能出現(xiàn)；失代償?shù)幕颊邉t更加嚴(yán)重，還會(huì)出現(xiàn)其他體征如腹水、黃疸、指甲改變（特里或林賽甲）、脾大或者撲翼樣震顫。由于缺少可靠的診斷試驗(yàn)和篩查方法，缺少對(duì)病情進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估，導(dǎo)致很多病例在進(jìn)展為肝硬化時(shí)才被發(fā)現(xiàn)。因此臨床醫(yī)生需要警惕。精選課件NAFLD患者中，合并非酒精性肝炎的患者相比單純性脂肪肝的患者進(jìn)展為肝硬化的可能性更大。出現(xiàn)代謝綜合征表現(xiàn)的患者（主要為向心性肥胖、高血壓、胰島素抵抗、高甘油三酯和低高密度脂蛋白）與非酒精性脂肪肝炎的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)正相關(guān)。兩個(gè)大型隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，在大于50歲合并糖尿病或肥胖的患者中，66%肝活檢提示非酒精性脂肪肝炎伴嚴(yán)重的纖維化。雖然代謝因素與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)，但在非酒精性脂肪肝炎患者中疾病進(jìn)展率仍差異較大，有些幾十年進(jìn)展較慢，有些則在5年甚至更短的時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)嚴(yán)重纖維化或肝硬化。精選課件精選課件ALT作為非酒精性脂肪肝炎的標(biāo)志物

雖然持續(xù)ALT升高可能與疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，但是病情較重的患者常常肝酶正常。ALT異常在診斷非酒精性脂肪肝炎中的敏感性和特異性分別為45%和85%。非酒精性脂肪肝炎的患者ALT升高可能與胰島素抵抗和肝內(nèi)脂肪成分增多有關(guān)，然而ALT正常的患者疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)與ALT異?；颊哳愃?。糖尿病且ALT正常的患者中，NAFLD和非酒精性脂肪肝炎的發(fā)病率也很高（76%和56%）。精選課件基于目前廣泛接受的界限值，30%-60%的患者有經(jīng)活檢證實(shí)的非酒精性脂肪肝炎患者ALT正常。通常，ALT＞1.5倍正常上限值作為臨床試驗(yàn)的入選標(biāo)準(zhǔn)，因此ALT＞60IU/L可以幫之識(shí)別非酒精性脂肪肝炎的高風(fēng)險(xiǎn)人群。然而，目前的肝功能正常值似乎太高了，在不同人群中降低肝功能正常值的上限值已經(jīng)被提出，但是尚未實(shí)施。

精選課件肝臟脂肪變性的無創(chuàng)性評(píng)估超聲是比較經(jīng)濟(jì)的診斷方法，當(dāng)脂肪變性超過30%時(shí)，超聲診斷的敏感性為93%，如果脂肪變小于30%時(shí)，敏感性差。新的超聲診斷技術(shù)可以量化肝內(nèi)脂肪，也許可以克服這一困難。對(duì)于輕度脂肪肝患者，CT并不能實(shí)質(zhì)性地提高診斷的敏感性，反而增加了醫(yī)療成本，且患者要接受射線輻射。MRI可以檢測出＞5.56%的脂肪變，準(zhǔn)確性達(dá)100%，但是價(jià)格較貴，可行性差。精選課件采用可靠的參數(shù)計(jì)算脂肪肝指數(shù)（如BMI、腰圍、甘油三酯水平）作為預(yù)測分析或許可行。美國利用國家健康和營養(yǎng)服務(wù)部門數(shù)據(jù)開發(fā)的US脂肪肝指數(shù)，將超聲作為診斷標(biāo)準(zhǔn)（＞30%）進(jìn)行了比較，總的敏感度和特異度為62%和88%，陽性似然比為5.2，陰性似然比為0.43。用于排除診斷，將＜10作為陰性則敏感性為86%，特異性為48%，陽性似然比為1.7，陰性似然比為0.28。精選課件

非酒精性脂肪性肝炎的無創(chuàng)性評(píng)估目前的技術(shù)可以充分測量肝臟脂肪變，然而更多臨床相關(guān)和具有挑戰(zhàn)性的是識(shí)別非酒精性脂肪肝炎的患者。影像學(xué)檢查最大的不足在于不能區(qū)分單純的肝臟脂肪變性和非酒精性脂肪肝炎。MRI技術(shù)的進(jìn)展可能解決這一問題。雖然在某些臨床情況下，ALT和AST的升高有一定特異性，但是敏感性決定了肝酶指標(biāo)不能夠識(shí)別非酒精性脂肪肝炎的患者。在代謝綜合征的患者中，如果超聲檢查提示肝臟脂肪變（不論肝酶的情況），則發(fā)生非酒精性脂肪肝炎的風(fēng)險(xiǎn)增加。精選課件幾項(xiàng)研究試圖用幾個(gè)單獨(dú)或聯(lián)用的臨床和實(shí)驗(yàn)室參數(shù)對(duì)非酒精性脂肪肝炎進(jìn)行無創(chuàng)性診斷。然而，目前的研究數(shù)據(jù)都僅限于有限的缺乏同質(zhì)性的研究中。在臨床和實(shí)驗(yàn)室參數(shù)中，研究最多的是細(xì)胞因子18，其是caspase-3介導(dǎo)的肝細(xì)胞凋亡的降解產(chǎn)物。細(xì)胞因子18和其他標(biāo)志物聯(lián)用可進(jìn)一步提高診斷價(jià)值，但是需要在更大的隊(duì)列中證實(shí)。一項(xiàng)多中心隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞因子18的診斷敏感性和特異性分為58%和68%。精選課件目前最有希望的標(biāo)志物僅局限用于臨床研究，缺少取代肝活檢所應(yīng)該具有的準(zhǔn)確性。新的標(biāo)志物應(yīng)該具備以下幾點(diǎn)：1.可在不同人群中獲得證實(shí)；2.可用于長期評(píng)估；3.準(zhǔn)確測量治療的效果。由于目前的標(biāo)志物實(shí)用性有限，肝活檢仍是最可靠的識(shí)別非酒精性脂肪肝炎的方法。精選課件

肝纖維化的無創(chuàng)性評(píng)估識(shí)別和量化肝纖維化的程度非常重要，因?yàn)槠渑c患者的臨床預(yù)后直接相關(guān)。目前已利用臨床參數(shù)和測量纖維化過程的副產(chǎn)物發(fā)展出一些預(yù)測模型。其中，NAFLD纖維化評(píng)分（NFS）有相對(duì)較高的準(zhǔn)確性，可以預(yù)測肝病相關(guān)的結(jié)局。精選課件影像學(xué)技術(shù)也在量化纖維化程度上取得了很大的進(jìn)步，目前研究最充分的是彈性纖維化超聲和磁共振彈性成像（MRE）。彈性纖維化超聲在肥胖和重度脂肪肝患者中的實(shí)用價(jià)值需要更多證據(jù)，MRE比前者更可靠，但是價(jià)格更貴，尚未廣泛開展。MRE診斷較重肝纖維化的敏感度和特異度為0.86和0.91。目前的影像學(xué)技術(shù)對(duì)鑒別重度纖維化和早期、輕度纖維化相對(duì)可靠。但是如果在影像學(xué)不能區(qū)分的情況下，仍需要行肝活檢。精選課件精選課件哪些患者需要進(jìn)行肝活檢？肝活檢為有創(chuàng)操作，可導(dǎo)致嚴(yán)重的并發(fā)癥。雖然有陰性結(jié)果的可能性，但是肝活檢仍是對(duì)非酒精性脂肪肝炎進(jìn)行診斷和分級(jí)的最佳手段。首次肝活檢提示非酒精性脂肪性肝炎是進(jìn)展為肝纖維化的重要預(yù)測因素。同樣，進(jìn)展為肝纖維化是肝臟相關(guān)不良結(jié)局的主要決定因素。因此，診斷非酒精性脂肪性肝炎和肝纖維化對(duì)于治療和預(yù)后都有重要意義。無論患者的肝酶是否升高，任何患者懷疑有脂肪變和代謝綜合征，或者有代謝方面的危險(xiǎn)因素，特別是糖尿病，非酒精性脂肪肝炎和肝纖維化風(fēng)險(xiǎn)較高的患者均應(yīng)考慮進(jìn)行肝活檢。精選課件另外，患者持續(xù)肝酶升高大于6個(gè)月應(yīng)該行肝活檢進(jìn)一步評(píng)估，特別是其他伴隨疾?。ㄈ缱陨砻庖卟?，血色素沉著?。┎荒艹獾幕颊?。目前對(duì)「持續(xù)肝酶升高」沒有統(tǒng)一接受的定義，但是＞1.5倍正常上限值經(jīng)常使用。非創(chuàng)傷性的預(yù)測評(píng)分系統(tǒng)可用于篩選出非酒精性脂肪性肝炎和肝纖維化風(fēng)險(xiǎn)更高的患者。另外，任何實(shí)驗(yàn)室證據(jù)（如AST/ALT＞1、高膽紅素血癥、凝血功能異常、血小板減少）或者查體提示進(jìn)展性肝病，應(yīng)該進(jìn)行肝活檢排除肝硬化。如果非侵襲性影像學(xué)，如瞬時(shí)彈性超聲或者M(jìn)RE不能明確診斷的，則應(yīng)進(jìn)行活檢明確纖維化程度和治療中可能的獲益。如果影像學(xué)檢查可以明確診斷者，則無需肝活檢。如果明確肝纖維化，則需要進(jìn)行肝衰竭的相關(guān)指標(biāo)檢查，并篩查肝細(xì)胞肝癌和食管胃底靜脈曲張。精選課件NAFLD、非酒精性脂肪性肝炎和肝纖維化的治療1.改善生活方式飲食和運(yùn)動(dòng)是絕大多數(shù)NAFLD患者最重要的治療方法。體重減輕的多少與肝組織學(xué)改善程度直接相關(guān)。一項(xiàng)飲食干預(yù)的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，肝活檢證實(shí)的非酒精性脂肪肝炎患者體重減輕10%，肝組織學(xué)改善。一項(xiàng)154例患者的隨機(jī)研究中發(fā)現(xiàn)，隨機(jī)推薦患者進(jìn)行飲食專家指導(dǎo)的生活方式干預(yù)（包括飲食控制和參加每周3次中等強(qiáng)度的鍛煉）或者推薦其進(jìn)行減肥，持續(xù)12個(gè)月，NAFLD的緩解率（采用MRI進(jìn)行評(píng)估）為64%，而為對(duì)照組為20%。精選課件適合NAFLD患者的最理想的飲食方案尚未確定，但是數(shù)據(jù)提示飲食組成很重要。2周的限制碳水化合物的飲食（＜20g/d）與減少卡路里的飲食（1200-1500Kcal/d）相比，兩組體重下降值接近，但是限制碳水化合物組肝臟脂肪下降比例更多。鍛煉可以增強(qiáng)心血管健康，減少肥胖、肝性胰島素抵抗，且這些作用不依賴于體重減輕。目前的結(jié)論明確提出鍛煉能夠給NAFLD患者帶來獲益。但是鍛煉的強(qiáng)度和持續(xù)的時(shí)間尚無明確定義。不能減重的患者可以考慮減肥手術(shù)，許多回顧性研究和一項(xiàng)大型的前瞻性研究通過5年隨訪發(fā)現(xiàn)，減肥手術(shù)可以改善甚至逆轉(zhuǎn)NAFLD、非酒精性脂肪性肝炎和纖維化。精選課件精選課件非酒精性脂肪肝炎的藥物治療雖然目前尚無美國FDA批準(zhǔn)的治療非酒精性脂肪肝炎的藥物，但隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)對(duì)部分藥物進(jìn)行了評(píng)估。在非糖尿病患者合并非酒精性脂肪肝炎（PIVENS）的治療研究中，吡格列酮（30mg）或維生素E（800IU）治療96周，分別與安慰劑組進(jìn)行比較，均證實(shí)了肝組織學(xué)的改善（主要比較了吡格列酮與安慰劑，維生素E和安慰劑，而無吡格列酮和維生素E之間的比較）。精選課件一項(xiàng)Meta分析表明，吡格列酮可以改善纖維化。但包括PIVENS試驗(yàn)在內(nèi)的研究均未證實(shí)這一點(diǎn)。吡格列酮的作用在合并肝硬化和糖尿病的患者中也有證實(shí)，但目前沒有足夠的證據(jù)推薦維生素E治療非酒精性脂肪性肝炎合并糖尿病或肝硬化患者。吡格列酮最常見的不良反應(yīng)是體重增加，60%-70%的患者體重增加3-5公斤，同時(shí)與絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松有關(guān)，并可能增加患者膀胱癌的風(fēng)險(xiǎn)。維生素E被認(rèn)為是相對(duì)無害的，但也有安全問題提出，認(rèn)為其可能與前列腺癌和出血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)；然而，其也可能減少血栓性卒中。精選課件兩個(gè)小規(guī)模的隨機(jī)臨床試驗(yàn)（N=85）證實(shí)，己酮可可堿可以改善肝組織，包括減少肝纖維化；然而，這些研究結(jié)果需要在更大的樣本量中證實(shí)。一項(xiàng)2b期隨機(jī)臨床試驗(yàn)（N=283）發(fā)現(xiàn)，奧貝膽酸可以改善非酒精性脂肪性肝炎患者的肝臟組織學(xué)，但是其療效與維生素E相比接近。更重要的是人們擔(dān)心奧貝膽酸的安全性問題，包括瘙癢和血脂譜的改變。因此還需要進(jìn)一步研究，以確定血脂變化是否對(duì)臨床存在影響。雖然目前有前途的非酒精性脂肪性肝炎治療藥物都未獲得美國FDA的批準(zhǔn)，沒有藥物證實(shí)對(duì)超過50%以上的患者有效，但未來仍非常需要該類藥物的出現(xiàn)。精選課件非酒精性脂肪肝炎性肝硬化的治療

大于20%的非酒精性脂肪肝炎的患者在其一生中可進(jìn)展為肝硬化，出現(xiàn)肝硬化后在10年內(nèi)出現(xiàn)失代償?shù)谋壤咏?5%，最常見出現(xiàn)癥狀為腹水。出現(xiàn)肝硬化的患者需要進(jìn)行肝癌的影像學(xué)篩查（如超聲、CT或者M(jìn)RI）。首次診斷肝硬化的患者需進(jìn)行食管胃底靜脈曲張篩查和干預(yù)。目前仍處在代償期的患者每2年復(fù)查一次，失代償期患者建議進(jìn)行肝移植評(píng)估。精選課件精選課件預(yù)后

NAFLD及非酒精性脂肪性肝炎的患者生存時(shí)間縮短，主要死于心血管疾病和惡性腫瘤，其中心血管相關(guān)的死亡占主導(dǎo)地位。多種機(jī)制為出現(xiàn)此預(yù)后提供了合理的生物學(xué)解釋。NAFLD的預(yù)后與肝組織學(xué)特征，是否為獨(dú)立的肝臟脂肪變，是否為非酒精性脂肪肝炎，是否合并肝纖維化或肝硬化直接有關(guān)。精選課件一項(xiàng)合并分析發(fā)現(xiàn)，在15年的隨訪期間內(nèi)，孤立的肝臟脂肪變患者約1％死于肝臟相關(guān)的原因，而非酒精性脂肪性肝炎發(fā)展為肝硬化者占11%，死于肝病者占7％。一旦診斷為肝硬化，包括血清白蛋白水平、終末期肝病評(píng)分和肝靜脈壓力梯度在內(nèi)的幾個(gè)參數(shù)，可以預(yù)測肝功能失代償或發(fā)生肝細(xì)胞肝癌的可能性。臨床上，確定進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)最