晚期結(jié)直腸癌化療中靶向藥物作用

概述結(jié)直腸癌是世界上第四大腫瘤轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌生存明顯提高——90年代→以5-FU為主的治療→MST12月——00年代→奧沙利鉑、伊立替康+5-fu→MST18月——00后年代→奧沙利鉑、伊立替康+5-fu+靶向藥物→MST30月總生存↑→反應(yīng)率↑→有可能治愈第一頁(yè)，共24頁(yè)。概述轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸治療目前最重大進(jìn)展就是分子靶向藥物的應(yīng)用。分子靶向治療對(duì)改善晚期患者的預(yù)后的積極作用已被多個(gè)大型隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí)。單克隆抗體在目前晚期結(jié)直腸癌的分子靶向治療中占據(jù)主要地位。小分子靶向藥物近期也進(jìn)入人們的視野。第二頁(yè)，共24頁(yè)。一線二線三線NCCN2015v2中以?shī)W沙利鉑為主的方案-兩藥聯(lián)合序貫第三頁(yè)，共24頁(yè)。NCCN2015v2中以伊立替康為主的方案-兩藥聯(lián)合序貫一線二線三線第四頁(yè)，共24頁(yè)。NCCN2015v2化療方案特殊情況單藥序貫CF/5-FU或Xeloda（腫瘤發(fā)展慢、年老體弱者）三藥聯(lián)合

FOLFOXIRI（身體情況好，有二期切除可能）第五頁(yè)，共24頁(yè)。晚期結(jié)直腸癌的治療愈發(fā)復(fù)雜第六頁(yè)，共24頁(yè)。晚期結(jié)直腸癌治療方案的選擇腫瘤緩解（RR)、生存期延長(zhǎng)（OS）、毒副反應(yīng)（AE）腫瘤盡快緩解——選擇RR高的方案1.轉(zhuǎn)化性治療，爭(zhēng)取獲得切除與治愈的機(jī)會(huì)2.重要臟器轉(zhuǎn)移，威脅生命3.腫瘤負(fù)荷大、發(fā)展快4.存在腫瘤引起的癥狀，影響生活治療OS與生活質(zhì)量——選擇毒性小的方案1.姑息性治療2.非重要臟器轉(zhuǎn)移、腫瘤負(fù)荷小、發(fā)展慢、無(wú)癥狀3.身體與年齡因素第七頁(yè)，共24頁(yè)。什么是靶向治療？藥物直接作用于腫瘤細(xì)胞上影響其生長(zhǎng)和增殖的特異性靶點(diǎn)。僅對(duì)某些特定患者有效。與傳統(tǒng)細(xì)胞毒藥物不同。第八頁(yè)，共24頁(yè)。靶向藥物的分類EGFR抑制劑抗血管生成藥物多靶點(diǎn)藥物第九頁(yè)，共24頁(yè)。EGFR抑制劑-西妥昔單抗通過(guò)空間阻礙胞外域防治受體二聚體化。提高受體穩(wěn)定性和促進(jìn)受體降解，導(dǎo)致受體下調(diào)和減少EGFR細(xì)胞便面的表達(dá)水平。將EGFR運(yùn)輸?shù)郊?xì)胞核內(nèi)，進(jìn)而抑制所有對(duì)DNA轉(zhuǎn)錄和/或修復(fù)的直接影響。具有通過(guò)介導(dǎo)ADCC和不提結(jié)合來(lái)殺傷靶細(xì)胞的潛能。第十頁(yè)，共24頁(yè)。EGFR抑制劑-西妥昔單抗-BOND12004年，基于BOND1研究，F(xiàn)DA批準(zhǔn)西妥昔單抗聯(lián)合CPT-11用于對(duì)CPT-11耐藥的疾病，或作為單藥用于不能耐受CPT-11的患者。第十一頁(yè)，共24頁(yè)。EGFR抑制劑-西妥昔單抗-CRYSTAL在一線治療方面，CRYSTAL研究表明，西妥昔單抗與FOLFIRI方案的聯(lián)合一線治療顯著降低疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)（HR=0.85，P=0.048），增加了總反應(yīng)率（HR=1.4，P=0.004），聯(lián)合治療組的轉(zhuǎn)移灶二次切除率也有明顯提高（P=0.003）。隨后，對(duì)該研究回顧性分析顯示僅K-RAS基因野生型患者能從西妥昔單抗的聯(lián)合治療中受益。第十二頁(yè)，共24頁(yè)。EGFR抑制劑-西妥昔單抗-OPUSOPUS研究對(duì)比了西妥昔單抗聯(lián)合FOLFOX方案與單用FOLFOX方案一線療效。后得出與CRYSTAL研究的類似結(jié)果，即西妥昔單抗聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)的一線化療提高晚期結(jié)直腸癌的治療效果，改善了患者生存，且進(jìn)隊(duì)KRAS野生型患者有有益。第十三頁(yè)，共24頁(yè)。抗血管生成藥物-貝伐珠單抗VEGF家族的生長(zhǎng)因子由六個(gè)成員組成：VEGFR-A到E以及胎盤生長(zhǎng)因子1和2。VEGF-A（簡(jiǎn)稱VEGF）是血管形成最重要的中介物。已經(jīng)確定VEGF表達(dá)的水平在決定轉(zhuǎn)移發(fā)展的速度和廣度上扮演重要的角色。在結(jié)直腸癌中證明了VEGF過(guò)表達(dá)與腫瘤進(jìn)展和較差的預(yù)后相關(guān)。第十四頁(yè)，共24頁(yè)?？寡苌伤幬?貝伐珠單抗2004年第一個(gè)批準(zhǔn)的這類藥物-貝伐珠單抗，是直接拮抗VEGF-A的單克隆抗體。這個(gè)藥物設(shè)想帶來(lái)的好處是抑制血管生成以阻止腫瘤生長(zhǎng)，但單藥應(yīng)用只有很低的反應(yīng)率。當(dāng)與細(xì)胞毒藥物聯(lián)合應(yīng)用后，貝伐珠單抗真正的好處才被認(rèn)識(shí)到。貝伐珠單抗可以“正?；蹦[瘤血管結(jié)構(gòu)，降低腫瘤內(nèi)靜水壓，因此增加輸送到腫瘤的抗腫瘤藥物。第十五頁(yè)，共24頁(yè)?？寡苌伤幬?貝伐珠單抗-AVF21072004年NEJM發(fā)表了一線治療晚期大腸癌AVF2107（Avastin+IFL&IFL+P）臨床試驗(yàn)結(jié)果，貝伐珠單抗中位總生存延長(zhǎng)近5個(gè)月（20.3mvs15.6m，HR=0.66，P<0.001）。第十六頁(yè)，共24頁(yè)?？寡苌伤幬?貝伐珠單抗-ARTIST中國(guó)mCRC患者中貝伐珠單抗一線治療療效和安全性也得到證實(shí)（ARTIST研究），貝伐珠單抗+mIFL組中位總生存延長(zhǎng)40%（18.7mvs13.4m，HR=0.62，P=0.014）第十七頁(yè)，共24頁(yè)?？寡苌伤幬?貝伐珠單抗-其他研究大型臨床試驗(yàn)BRiTE證實(shí)：在治療中連續(xù)使用貝伐珠單抗的患者，與不連續(xù)使用的患者相比，獲得顯著的總生存提高。其他臨床試驗(yàn)ARIES和ML8147（提高了OS和FFS）也證實(shí)了上述結(jié)果。在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌中更高反應(yīng)率的一個(gè)收益是：增加了肝轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行以治愈為目的切除手術(shù)的機(jī)會(huì)。第十八頁(yè)，共24頁(yè)?？寡苌伤幬?阿柏西普Aflibercept（阿柏西普）是一個(gè)人源VEGF受體細(xì)胞外區(qū)IgG1Fc部分的重組融合分子，是一個(gè)有效的VEGF抑制劑。二期臨床試驗(yàn)證明了彈藥活性，在51例難治的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌中，疾病控制率在4月時(shí)達(dá)到30%。三期臨床試驗(yàn)VELOUR，在奧沙利鉑一線治療失敗后，二線FOLFIRI+阿柏西普與加用安慰劑比較，明顯提高OS（13.5mvs12.1,m）和PFS（6.9mvs4.7m）第十九頁(yè)，共24頁(yè)。多靶點(diǎn)藥物-瑞格菲尼Regorafenib（瑞格菲尼）是一種口服的多激酶抑制劑，靶點(diǎn)是多種促進(jìn)血管生成和腫瘤生長(zhǎng)的通路。III期臨床試驗(yàn)CORRECT：轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌所有治療失敗后，用瑞格菲尼和安慰劑比較，OS（6.4mvs5.0m）及PFS（1.9mvs1.7m）都有顯著的獲益。第二十頁(yè)，共24頁(yè)。其他的一線靶向藥物EGFR抑制劑-帕尼單抗（Panitumumab）（被批準(zhǔn)用于一、二線化療失敗后的單藥治療）抗血管生成藥物-西地尼布（Cediranib）抗血管聲場(chǎng)藥物-瓦他拉尼（Vatalanib）（高LDH水平患者可能是受益人群）多靶點(diǎn)藥物-舒尼替尼（Sunitinib）多靶點(diǎn)藥物-索拉菲尼（Sorafenib）第二十一頁(yè)，共24頁(yè)。靶向治療-NCCN采用主要研究總結(jié)靶向藥物研究化療方案研究主要結(jié)果西妥昔單抗CRYSTALFOLFIRI各研究終點(diǎn)均提示西妥昔單抗聯(lián)合化療獲益OPUSFOLFOXRR、PFS提示西妥昔單抗聯(lián)合化療獲益COINFOLFOX/XELOXFOLFOX組獲益XELOX組不獲益NORDICVIIFLOX貝伐珠單抗AVF2107gIFL各研究終點(diǎn)提示貝伐珠單抗聯(lián)合