藥理學(xué)教學(xué)課件：第39章 β-內(nèi)酰胺類抗生素

第39章β-內(nèi)酰胺類抗生素

β-lactamantibiotics學(xué)習(xí)目標(biāo)掌握青霉素G的抗菌機(jī)制、抗菌譜、臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)及其防治。熟悉半合成青霉素及頭孢菌素的特點(diǎn)。了解兩類藥物的發(fā)展概況。第一節(jié)分類、抗菌作用機(jī)制和耐藥機(jī)制-內(nèi)酰胺類抗生素的分類-內(nèi)酰胺類抗生素抗菌機(jī)制-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥機(jī)制一、-內(nèi)酰胺類抗生素的分類青霉素類窄譜：青霉素G和青霉素V耐酶：甲氧西林和氯唑西林、氟氯西林廣譜：氨芐西林和阿莫西林抗銅綠假單胞菌：羧芐西林和哌拉西林抗革蘭陰性菌：美西林和匹美西林2.頭孢菌素類第一代：頭孢拉定和頭孢氨芐第二代：頭孢呋辛和頭孢克洛第三代：頭孢哌酮、頭孢噻肟和頭孢克肟第四代：頭孢匹羅3.其他-內(nèi)酰胺類碳青霉烯類頭霉素類氧頭孢烯類單環(huán)-內(nèi)酰胺類

4.β-內(nèi)酰胺酶抑制藥

5.β-內(nèi)酰胺類抗生素復(fù)方制劑二、抗菌作用機(jī)制抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成菌體膨脹、變形粘肽交叉聯(lián)結(jié)

粘肽(二糖十肽)細(xì)胞壁β-內(nèi)酰胺環(huán)轉(zhuǎn)肽酶+PBPS缺損敏感菌體內(nèi)滲透壓水分內(nèi)滲自溶酶活化細(xì)菌裂解、死亡二、抗菌作用機(jī)制作用特點(diǎn)：

①為繁殖期殺菌劑;

②對G+菌的作用強(qiáng);

③對人體毒性小;03四月2023三、耐藥機(jī)制產(chǎn)生水解酶—β-內(nèi)酰胺酶1與藥物結(jié)合2改變PBPs3改變菌膜通透性4增強(qiáng)藥物外排5缺乏自溶酶6三、耐藥機(jī)制1.產(chǎn)生水解酶：

β-內(nèi)酰胺酶(β-lactamase)基本化學(xué)結(jié)構(gòu)酶切位點(diǎn)酶切位點(diǎn)三、耐藥機(jī)制2.與藥物結(jié)合：“陷阱機(jī)制”or“牽制機(jī)制”β-內(nèi)酰胺酶可與某些耐酶β-內(nèi)酰胺類抗生素迅速結(jié)合，使藥物停留在胞漿膜外間隙中，不能到達(dá)作用靶位——PBPs發(fā)揮抗菌作用，非水解。03四月20233.改變PBPs：結(jié)構(gòu)改變、產(chǎn)生新的PBPs——質(zhì).合成量增加——量.MRSA—

新PBP2a，親和力下降.三、耐藥機(jī)制03四月20234.改變菌膜通透性：跨膜孔蛋白結(jié)構(gòu)改變，口徑減小——質(zhì).跨膜孔蛋白數(shù)量改變——量.三、耐藥機(jī)制03四月20235.增強(qiáng)藥物外排：主動(dòng)外排系統(tǒng)6.缺乏自溶酶三、耐藥機(jī)制03四月2023金黃色葡萄球菌——機(jī)制之一.03四月2023產(chǎn)生水解酶與藥物結(jié)合改變PBPs增強(qiáng)藥物外排缺乏自溶酶改變菌膜通透性耐藥

機(jī)制抗菌

機(jī)制與PBPs結(jié)合抑制細(xì)胞壁小結(jié)第二節(jié)青霉素類抗生素窄譜青霉素類耐酶青霉素類廣譜青霉素類抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素抗革蘭陰性桿菌青霉素類03四月2023一

窄譜青霉素青霉素G(penicillinG)

第一個(gè)用于臨床的抗生素1.有機(jī)酸，常用其鈉鹽或鉀鹽;2.干粉穩(wěn)定，水溶液不穩(wěn)定;(1)易被酸、堿、醇、重金屬離子破壞；

(2)室溫易失效并產(chǎn)生致敏物，故用前配制；3.劑量用國際單位U表示，其他以mg為劑量單位;4.不耐酸、不耐酶、窄譜;03四月2023發(fā)現(xiàn)史1929年，F(xiàn)leming博士1932年，Raistrick博士1941年，F(xiàn)lorey、Chain、Heatley等1942年，Waksman

青霉素類1945年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)03四月20231941年，F(xiàn)lorey、Chain等化學(xué)結(jié)構(gòu)：β-內(nèi)酰胺環(huán)

青霉素類的基本結(jié)構(gòu)6-氨基青酶烷酸(6-APA)A：噻唑環(huán)B：β-內(nèi)酰胺環(huán)頭孢菌素的基本結(jié)構(gòu)7-氨基頭孢烷酸(7-ACA)A：雙氫噻嗪環(huán)B：β-內(nèi)酰胺環(huán)

03四月2023酶作用位點(diǎn)青霉素酶酰胺酶CephalosporinPenicillin穩(wěn)定性抗菌譜BBAA03四月2023Penicillin,thefirstnaturalantibioticdiscoveredbyAlexanderFleming

in1928.體內(nèi)過程1.不耐酸，不耐消化酶——不能口服。2.肌注——吸收完全，15～30min達(dá)峰濃度。3.不易透過血腦屏障，但腦膜發(fā)炎時(shí)，血腦屏障的通透性增加——能達(dá)到有效濃度。4.具有明顯的抗菌后效應(yīng)（PAE）PAE時(shí)間越長，抗菌活性越強(qiáng)。5.細(xì)菌受青霉素一次殺傷后恢復(fù)其增殖力需要6～12h。故每日2次肌注能達(dá)到治療要求（僅對生長繁殖的細(xì)菌有殺傷作用），嚴(yán)重感染3～4h給藥1次。03四月2023抗菌作用機(jī)制抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成23菌體膨脹、變形粘肽交叉聯(lián)結(jié)

粘肽(二糖十肽)細(xì)胞壁β-內(nèi)酰胺環(huán)轉(zhuǎn)肽酶+PBPS缺損敏感菌體內(nèi)滲透壓水分內(nèi)滲自溶酶活化細(xì)菌裂解、死亡***抗菌作用抗菌譜：窄。G+球菌和桿菌、G-球菌、螺旋體。注意：G-桿菌無效！1）G+球菌——溶血性鏈球菌、肺炎鏈球菌、草綠色鏈球菌、肺炎雙球菌、不產(chǎn)青霉素酶的金黃色葡萄球菌和厭氧的陽性球菌。2）G-球菌——腦膜炎奈瑟球菌、淋病奈瑟菌，但后者耐藥已相當(dāng)普遍。3）G+桿菌——白喉棒狀桿菌、炭疽芽孢桿菌、破傷風(fēng)桿菌、產(chǎn)氣莢膜梭菌、放線菌屬。4）螺旋體——梅毒、鉤端及鼠咬熱螺旋菌。03四月2023抗菌特點(diǎn)1.對G+球菌作用強(qiáng)，對G-菌作用差；2.對繁殖期細(xì)菌有作用，對靜止期細(xì)菌無作用；3.對敏感革蘭陽性菌有殺滅作用，對人類細(xì)胞作用弱。03四月2023臨床應(yīng)用1、敏感的G+球桿菌、G-球菌、螺旋體

所致的感染首選。2、G+桿菌感染，加抗毒血清—外毒素。3、鉤端螺旋體病、梅毒、回歸熱；4、放線菌病;03四月2023不良反應(yīng)1.變態(tài)反應(yīng)主要不良反應(yīng)表現(xiàn)：藥疹、血清病、過敏性休克等過敏性休克：發(fā)生率0.4～1.0/萬，死亡率1/10萬?？砂l(fā)生于任何給藥途徑，與年齡、性別、用藥劑量無關(guān)03四月2023過敏性休克的發(fā)生原因青霉素溶液中的降解產(chǎn)物青霉噻唑蛋白青霉烯酸6-APA高分子聚合物半抗原+蛋白全抗原機(jī)體抗體速發(fā)型變態(tài)反應(yīng)過敏原：03四月2023過敏性休克的臨床表現(xiàn)

呼吸衰竭：喉頭水腫，肺水腫支氣管痙攣--呼吸道阻塞--呼吸困難。中樞抑制導(dǎo)致意識喪失、昏迷、抽搐、大小便失禁等。循環(huán)衰竭：血壓下降，脈博細(xì)弱。03四月2023主要防治措施①詳細(xì)詢問過敏史；②避免濫用和局部用藥；③避免在饑餓時(shí)注射青霉素；④不在沒有急救藥物和搶救設(shè)備的條件下使用；⑤初次使用、用藥間隔3d以上或換批號者-必須皮試；⑥注射液需臨用現(xiàn)配；⑦每次用藥后觀察30min，無反應(yīng)者方可離去；⑧發(fā)生過敏性休克，應(yīng)立即皮下或肌內(nèi)注射腎上腺素0.5～1.0mg，同時(shí)采用其他急救措施。

你一定要記住呀！03四月20232.赫氏反應(yīng)

用青霉素治療梅毒或鉤端螺旋體時(shí)，出現(xiàn)癥狀加劇的現(xiàn)象；表現(xiàn)：寒戰(zhàn)、發(fā)熱、咽痛、頭痛、心動(dòng)過速等。機(jī)理：短時(shí)間內(nèi)被殺滅病原體裂解釋放內(nèi)毒素。預(yù)防：初次小劑量給藥3.其他局部刺激、高血鉀、高血鈉等不良反應(yīng)03四月2023藥物相互作用1.丙磺舒、乙酰水楊酸、吲哚美辛、保泰松競爭腎小管分泌；2.與氨基糖苷類抗生素協(xié)同抗菌；不能混合靜脈給藥；3.四環(huán)素、大環(huán)內(nèi)脂、磺胺類和氯霉素—拮抗；4.不能與重金屬配伍(銅鋅汞)—影響活性；5.不與林可霉素、四環(huán)素、萬古霉素、紅霉素、兩性霉素B、去甲腎上腺素、間羥胺、苯妥英鈉、異丙嗪、VitB、VitC混合靜脈給藥-溶液渾濁；6.氨基酸營養(yǎng)液可增強(qiáng)抗原性—配伍禁忌；03四月2023青霉素V(penicillinV)特點(diǎn)：1.耐酸，可口服;2.不耐酶，對耐藥金葡菌無效;3.抗菌譜與青霉素同，主要用于輕癥感染;03四月2023二、耐酶青霉素甲氧西林(methicillin)：耐酶不耐酸1.耐酶，第一個(gè)耐酶青霉素，對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定;MRSA—萬古霉素或萬古霉素＋利福平；2.

不耐酸，只能i.m.或i.v.3.臨床—產(chǎn)生青霉素酶的金葡菌感染；03四月2023二、耐酶青霉素苯唑西林、氯唑西林、雙氯西林、氟氯西林：耐酶，耐酸（可口服）特點(diǎn)：1.抗菌作用以雙氯西林最強(qiáng);2.耐酶——耐青霉素G的金葡菌感染;3.耐酸——可口服，嚴(yán)重感染時(shí)肌肉或靜脈給藥;03四月2023三、廣譜青霉素氨芐西林（ampicillin）阿莫西林（amoxycillin，羥氨芐西林）特點(diǎn)：1.耐酸——可口服;2.不耐酶——對耐藥金葡菌感染無效;3.對G-桿菌有效——呼吸道感染、尿路感染;

——可用于傷寒、副傷寒;03四月2023四、抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素羧芐西林、替卡西林、哌拉西林特點(diǎn)：1.不耐酸、不耐酶；2.對大多數(shù)G-菌有效；3.對銅綠假單胞菌作用強(qiáng)；03四月2023五、作用于G-桿菌青霉素美西林、匹美西林、替莫西林

特點(diǎn)：

1.對G+菌的作用差；

2.對G-菌的作用強(qiáng)，β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定；

3.用于G-桿菌所致的感染、傷寒及膽道感染；03四月2023第三節(jié)、頭孢菌素類抗生素作用特點(diǎn)—同青霉素，繁殖期殺菌藥。與細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)膜上的青霉素結(jié)合蛋白（P）結(jié)合，導(dǎo)致細(xì)菌細(xì)胞壁合成障礙。與青霉素相比它有如下特點(diǎn)：

1、抗菌譜廣，作用強(qiáng)；

2、對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定；

3、過敏反應(yīng)發(fā)生率低；(一)體內(nèi)過程1.吸收：一般口服吸收差，需注射給藥;

但某些頭孢菌素如：頭孢氨芐可口服;2.分布：第三代、四代頭孢菌素穿透力強(qiáng)，分布廣，可透過血腦屏障;3.排泄：主要經(jīng)腎臟排泄;

注意：頭孢哌酮、頭孢曲松主要經(jīng)膽汁排泄頭孢菌素類G+菌G-菌抗菌譜酶穩(wěn)定性腎毒性第一代頭孢菌素（Ⅰ～Ⅷ）頭孢唑啉（Ⅴ）第二代頭孢菌素頭孢呋辛（西力欣）第三代頭孢菌素頭孢噻肟（凱福隆）頭孢哌酮（先鋒必）頭孢三嗪（羅氏芬）頭孢他啶（復(fù)達(dá)欣）第四代頭孢菌素頭孢吡肟（馬斯平）(三)藥理作用和臨床應(yīng)用(三)藥理作用和臨床應(yīng)用第一代：主要治療耐青霉素的金葡菌及敏感菌所致的輕、中度呼吸道，尿路感染、皮膚及軟組織感染。第二代：治療敏感菌所致肺炎、膽道感染、菌血癥、尿路感染和其他組織器官感染等。第三代：用于危及生命的敗血癥、腦膜炎、肺炎、骨髓炎及尿路嚴(yán)重感染的治療，能有效控制嚴(yán)重的銅綠假單胞菌感染。第四代：對第三代頭孢菌素耐藥的細(xì)菌感染;(四)不良反應(yīng)1.過敏反應(yīng)：過敏性休克罕見，與青霉素有交叉過敏;2.腎毒性：第一代多見;

注意：避免與腎毒性的藥物合用;3.靜脈炎或出血傾向：頭孢孟多、頭孢哌酮；防治：VitK;4.高鈉血癥：大量靜脈注射鈉鹽;5.其他：CNS反應(yīng)、二重感染等;第四節(jié)、其他-內(nèi)酰胺類抗生素碳青霉烯類頭霉素類氧頭孢烯類單環(huán)-內(nèi)酰胺類一、碳青霉烯類

亞胺培南(Imipenem)

美羅培南(Meropenem)青霉素、頭孢類耐藥的替代品，用于耐藥菌感染和混合感染?？咕V廣，作用強(qiáng)，對多數(shù)G+、G-菌有效；不僅對β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定，且有抑酶作用；亞胺培南易被腎脫氫肽酶降解，需與此酶的特異性抑制劑西司他丁合用（泰能）;臨床用于G+、G-菌及厭氧菌所致的感染;二、頭霉素類頭孢西丁(Cefo