神經(jīng)病學(xué)教學(xué)課件：癲癇的治療

癲癇病例患者男，78歲，因發(fā)作性右上肢抽動(dòng)無(wú)力2小時(shí)2015.11.1517:40入院?，F(xiàn)病史：患者2小時(shí)前生氣后突發(fā)右側(cè)肢體抽搐，右側(cè)口角歪斜，言語(yǔ)不能，口吐涎液，無(wú)二便失禁，癥狀持續(xù)1分鐘左右緩解。仍右側(cè)肢體力弱，言語(yǔ)不能，右側(cè)口角歪斜，為進(jìn)一步診治，急來(lái)我院就診，收入病房。既往史既往有心肌梗塞（半月）大面積腦梗死15年，高血壓病、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。惻f性心肌梗塞）右股動(dòng)脈支架植入術(shù)后查體：不配合，伸舌不出，失語(yǔ)，反應(yīng)遲鈍，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑約2.0mm，對(duì)光反射可，右上肢肌力2級(jí)，右下肢3級(jí)，左側(cè)肢體肌力5-級(jí)，右肢肌張力低，各腱反射（+），病理征（-）。急查顱腦CT后回病房查體配合，言語(yǔ)流利，伸舌居中，右上肢近端3級(jí)，遠(yuǎn)端0級(jí)，右下肢3級(jí)。入院后又反復(fù)發(fā)作右手抽搐，意識(shí)清，當(dāng)晚及次日早晨發(fā)作3次。19日發(fā)作頻繁，發(fā)作性右手抽動(dòng)，口角歪斜，雙眼向右凝視，持續(xù)1分鐘左右緩解，緩解后詢問(wèn)患者對(duì)發(fā)作無(wú)記憶。腦電圖：各區(qū)慢波。顱腦MRI無(wú)新發(fā)病灶，MRA顱內(nèi)多血管細(xì)，診斷？短暫性腦缺血發(fā)作？繼發(fā)性癲癇？重點(diǎn)內(nèi)容癲癇的治療

1.藥物治療原則2.常用的抗癲癇藥物癲癇持續(xù)狀態(tài)

1.概念2.藥物治療藥物治療應(yīng)達(dá)到的目的控制發(fā)作或最大限度地減少發(fā)作頻率保持藥物不良反應(yīng)在可以承受的范圍內(nèi)改善患者生活質(zhì)量

藥物治療的一般原則1、起始治療原則2、首選用藥原則3、單藥治療原則4、聯(lián)合用藥原則5、長(zhǎng)期治療原則6、增、減、停、換之用藥原則7、藥物監(jiān)測(cè)藥物治療原則11、起始治療原則：

盡管部分癲癇患者有自發(fā)性緩解傾向，但大多數(shù)患者一旦明確診斷，就應(yīng)該選擇合適的藥物治療。對(duì)首次發(fā)作或1年以上發(fā)作1次者，在告之患者及家屬抗癲癇藥物副作用和不治療可能的后果情況下，酌情選擇用藥。一般認(rèn)為半年內(nèi)發(fā)作2次以上，應(yīng)考慮藥物治療。以下情況可以暫時(shí)不用抗癲癇藥治療首次非誘發(fā)性發(fā)作，腦電圖正常，找不到病因者發(fā)作有誘因，如酒精戒斷、藥物成癮者在急性疾病中的發(fā)作，如高燒、低血糖等妊娠中出現(xiàn)首次發(fā)作，注意是否有妊娠合并癥合并有血液、肝、腎疾病的首次發(fā)作者15首次癲癇樣發(fā)作的處理原則但對(duì)于有以下情況的首發(fā)患者應(yīng)開(kāi)始用藥：

如果首次發(fā)作患者過(guò)去有過(guò)有誘因的發(fā)作（如熱性驚厥），或有癲癇家族史；腦電圖有明確癇樣放電者；有明確病因，如灰質(zhì)發(fā)育異常、顱內(nèi)血管畸形、顱內(nèi)占位性病變、產(chǎn)傷、顱外傷、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染等；家長(zhǎng)或本人強(qiáng)烈要求用藥時(shí)也應(yīng)給予抗癲癇藥，因?yàn)榛颊呤欠駨?fù)發(fā)難以預(yù)測(cè)。藥物治療原則22、首選用藥原則：根據(jù)發(fā)作類型選藥是癲癇治療能否有效的重要因素。表1按發(fā)作類型選用傳統(tǒng)抗癲癇藥參考表發(fā)作類型可選用藥物部分性發(fā)作和繼發(fā)全身性發(fā)作卡馬西平，苯妥英鈉，苯巴比妥，丙戊酸全身強(qiáng)直-陣攣性發(fā)作丙戊酸，卡馬西平，苯妥英鈉強(qiáng)直性發(fā)作卡馬西平，苯妥英鈉，苯巴比妥，丙戊酸陣攣性發(fā)作丙戊酸，卡馬西平典型失神、肌陣攣發(fā)作丙戊酸，乙琥胺，氯硝西泮非典型失神發(fā)作丙戊酸，氯硝西泮，乙琥胺表2按發(fā)作類型選用新型抗癲癇藥單用的參考表藥物托吡酯加巴噴丁拉莫三嗪噻加賓奧卡西平新診斷的部分或混合性發(fā)作+++-+新診斷的失神發(fā)作--+--表3能增加癇性發(fā)作的抗癲癇藥抗癲癇藥增加的癇性發(fā)作類型卡馬西平，苯巴比妥，苯妥英鈉，失神發(fā)作卡馬西平，拉莫三嗪肌陣攣發(fā)作氨已烯酸自動(dòng)癥卡馬西平肌陣攣-失張力發(fā)作藥物治療原則33、單一用藥原則：盡可能的單一用藥。

①應(yīng)從小劑量開(kāi)始，緩慢增量，至能最大限度地控制發(fā)作而無(wú)不良反應(yīng)或不良發(fā)應(yīng)很輕，即最小有效劑量。

②監(jiān)測(cè)血藥濃度，指導(dǎo)用藥③如治療無(wú)效，可換用另一種單藥，但換藥期間應(yīng)有一定的過(guò)渡期。切忌頻繁換藥

首次單藥治療失敗怎么辦

首先要仔細(xì)分析治療失敗的原因

22診斷錯(cuò)誤

◆暈厥、心律失常等◆詐病、癔癥性發(fā)作◆潛在的新生物用藥錯(cuò)誤發(fā)作類型判斷有誤未按發(fā)作類型選藥與其它藥物間有相互作用劑量錯(cuò)誤劑量過(guò)小由于藥物副作用阻礙劑量增加病人有誤依從性差，未按醫(yī)囑服藥生活不當(dāng)，如熬夜、酗酒、藥物濫用等首次單藥治療失敗怎么辦在確認(rèn)癲癇診斷明確、所選藥物正確、沒(méi)有可去除的誘發(fā)因素后，首次單藥最大劑量，仍不能控制發(fā)作者首先考慮再次應(yīng)用第二種AED單藥治療若無(wú)效，再考慮聯(lián)合用藥仍無(wú)效者，可考慮手術(shù)

14藥物治療原則44、聯(lián)合用藥原則：最好不聯(lián)合用藥。因?yàn)锳EDS之間的相互作用目前認(rèn)識(shí)還不深入。必要時(shí)可以聯(lián)合用藥。原則：首先是根據(jù)發(fā)作類型

其次是要考慮藥物作用機(jī)制

再次是要考慮藥物間相互作用少聯(lián)合用藥應(yīng)注意：（1）盡量避免將藥理作用相同的藥物合用，如撲米酮進(jìn)入人體內(nèi)后可代謝成苯巴比妥，故在一般情況下不能將撲米酮與苯巴比妥合用；（2）盡量避免有相同不良反應(yīng)藥物的合用；（3）不能將多種藥物聯(lián)合作廣譜抗癲癇藥使用；（4）一般情況下，聯(lián)合用藥不宜超過(guò)3種。特發(fā)性全面性癲癇的聯(lián)合用藥目前應(yīng)用的藥

較為合理的添加用藥丙戊酸托吡酯、拉莫三嗪托吡酯拉莫三嗪、丙戊酸拉莫三嗪托吡酯、丙戊酸左乙拉西坦托吡酯、丙戊酸、拉莫三嗪17癥狀性部分性癲癇的聯(lián)合用藥目前應(yīng)用的藥

較為合理的添加用藥卡馬西平托吡酯、拉莫三嗪、唑尼沙胺丙戊酸托吡酯、卡馬西平、奧卡西平、拉莫三嗪托吡酯拉莫三嗪、丙戊酸、卡馬西平、奧卡西平拉莫三嗪托吡酯、丙戊酸、卡馬西平、奧卡西平奧卡西平托吡酯、丙戊酸、拉莫三嗪、唑尼沙胺27藥物治療原則55、長(zhǎng)期治療原則：大多數(shù)需要2-5年的長(zhǎng)期治療，有些發(fā)作類型可能是終生治療。6、增、減、停、換藥原則：原則上是緩慢進(jìn)行（漸加或漸減），尤其是考慮終止治療。癲癇發(fā)作緩解后抗癲癇藥的撤?？拱d癇藥的撤停應(yīng)慎重權(quán)衡停藥引起癲癇復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)性和仍繼續(xù)用抗癲癇藥物所致副作用之間的利弊一般來(lái)講，兒童2年臨床無(wú)發(fā)作可考慮停藥。成人3～5年臨床無(wú)發(fā)作可謹(jǐn)慎停藥

29癲癇發(fā)作緩解后抗癲癇藥的撤停撤停藥物后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素

開(kāi)始抗癲癇藥治療后仍有發(fā)作者用一種以上抗癲癇藥物者癥狀性癲癇青少年肌陣攣癲癇腦電圖異常（在兒童尤有價(jià)值）活動(dòng)性癲癇病史較長(zhǎng)有發(fā)作的家族史

30藥物治療原則67、藥物監(jiān)測(cè)：濃度監(jiān)測(cè)，效度監(jiān)測(cè)及毒副作用監(jiān)測(cè)?？刂瓢d癇發(fā)作的同時(shí)，需密切關(guān)注藥物引起的不良反應(yīng)32新診斷癲癇第一次單藥治療47％發(fā)作完全控制仍有發(fā)作者，應(yīng)重新考慮：癲癇的診斷、病因、依從性第二次單藥治療13％發(fā)作完全控制40％慢性癲癇合理聯(lián)合治療外科手術(shù)治療慢性癲癇病人的治療不斷地確定診斷和病因要明確癲癇診斷，除外非癇性發(fā)作疾病

需要明確發(fā)作及綜合征的類型，以便正確選藥了解病人的依從性依從性差是造成慢性癲癇的重要因素之一

醫(yī)務(wù)人員應(yīng)告知正規(guī)服藥的重要性

，盡量改成單藥治療，減少服藥次數(shù)

3334終止癲癇發(fā)作，同時(shí)應(yīng)避免或最大限度地減輕不良反應(yīng)，盡可能使患者獲得理想的遠(yuǎn)期預(yù)后和最佳的生活質(zhì)量抗癲癇治療的主要目標(biāo)：Epilepsia,2005,46:470-472.

要選擇耐受性最好，潛在危害最小的抗AED藥物Neurology.2004;62:1252.藥物簡(jiǎn)介國(guó)際上公認(rèn)的第一線AEDS（半減期，蛋白結(jié)合率，酶作用，毒副作用，治療效度）PHT（苯妥英）：治療量與中毒量接近CBZ（卡馬西平）PB（苯巴比妥）PMD（撲癇酮）VPA（丙戊酸）BDZ（苯二氮卓類）ESX（乙琥胺）藥物簡(jiǎn)介近十年來(lái)新型AEDS簡(jiǎn)介L(zhǎng)TG-拉莫三嗪TPM-托吡酯（妥泰）CBZ、PHT降低其濃度GBP-加巴噴丁OXC-奧卡西平LEV-左乙拉西坦AEDS藥代動(dòng)力學(xué)幾個(gè)影響藥代動(dòng)力學(xué)有價(jià)值因素1、生物利用度2、半衰期3、肝酶的作用（誘導(dǎo)劑或抑制劑）4、降解代謝途徑常用AEDS的相互作用肝酶誘導(dǎo)劑有：PHT，CBZ，PB肝酶抑制劑有：VPA不與其他藥物產(chǎn)生相互作用的有:LEV手術(shù)治療指征:經(jīng)長(zhǎng)時(shí)間正規(guī)單藥治療,或先后用兩種AEDs達(dá)到最大耐受劑量,以及經(jīng)過(guò)一次正規(guī)的,聯(lián)合治療仍不見(jiàn)效,可考慮手術(shù)治療.手術(shù)方式:略其他輔助治療1.增強(qiáng)中樞抑制的藥物：

γ-氨基丁酸0.5poTid2.氟桂利嗪西比靈5mgQNAEDs最常見(jiàn)的不良反應(yīng)皮膚反應(yīng)（最常見(jiàn)）血液系統(tǒng)反應(yīng)累及肝臟和胰腺的反應(yīng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)其他：如致畸作用41抗癲癇藥所致皮疹：發(fā)生率

——中國(guó)癲癇患者的臨床調(diào)查301醫(yī)院3793名門診癲癇患者的用藥調(diào)查發(fā)現(xiàn)，3.61%患者出現(xiàn)皮疹；其中，卡馬西平、苯妥英、奧卡西平和拉莫三嗪有顯著的交叉過(guò)敏風(fēng)險(xiǎn)(p<0.001)。WangXQ,etal.Cross-reactivityofskinrasheswithcurrentantiepilepticdrugsinChinesepopulation.Seizure.2010;19(9):562-6.引起皮疹的藥物比例CBZ:卡馬西平，VPA:丙戊酸，PHT:苯妥英，PB:苯巴比妥，OXC:奧卡西平，LTG:拉莫三嗪，TPM:托吡酯，LEV:左乙拉西坦，TCM:傳統(tǒng)中藥AEDs的皮膚反應(yīng)☆致死性的

①伴有嗜酸細(xì)胞增多及全身性反應(yīng)的藥物性皮疹(DRESS)

②Stevens-Johnson綜合癥(SJS):重癥滲出性多形性紅斑

③壞死性表皮松解癥(TEN)☆非嚴(yán)重皮疹43

伴有嗜酸細(xì)胞增多及全身性反應(yīng)的藥物性皮疹(DRESS)

也稱抗癲癇藥過(guò)敏綜合癥臨床表現(xiàn)：發(fā)熱、皮疹、嗜酸細(xì)胞增多、關(guān)節(jié)痛、淋巴結(jié)腫大及多臟器受累；典型者“三聯(lián)征”—皮疹，發(fā)熱及臟器功能損害；皮疹或發(fā)熱都可以作為首發(fā)癥狀。發(fā)生時(shí)間：用藥后6天-12周發(fā)生率：1：1000-1:10000致死性：據(jù)報(bào)道10-40%44SJS及TEN45根據(jù)皮膚剝脫的程度：<10%SJS>30%TEN10%-30%SJS-TEN重疊綜合癥三種綜合征皮損對(duì)比DRESSSJSTEN非致命性皮膚表現(xiàn)通常出現(xiàn)在用藥后5天-8周通常無(wú)全身表現(xiàn)47ROR=報(bào)告比值比。是藥物風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)測(cè)的常用指標(biāo)，數(shù)值越大，風(fēng)險(xiǎn)越高。CarmenFerrajolo,etal.

Drug-inducedhepaticinjuryinchildren:acase/non-casestudyofsuspectedadversedrugreactionsinVigiBase.BrJClinPharmacol.2010;70(5):721–728.不同抗癲癇藥的肝損害風(fēng)險(xiǎn)抗癲癇藥相關(guān)血液學(xué)異常白細(xì)胞減少卡馬西平，丙戊酸血小板減少；凝血障礙；貧血丙戊酸再生障礙性貧血非氨酯，卡馬西平，苯妥英假性淋巴瘤苯妥英，卡馬西平，苯巴比妥，丙戊酸GaitatzisA,

SanderJW.Thelong-termsafetyofantiepileptic

drugs.CNSDrugs.

2013;27(6):435-55.VerrottiA,etal.Anticonvulsantdrugsandhematologicaldisease.NeurolSci.

2014Jul;35(7):983-93.名稱加粗的藥品表示較多與特定不良反應(yīng)相關(guān)。傳統(tǒng)AEDs（苯妥英、卡馬西平、苯巴比妥、丙戊酸）與血液學(xué)異常相關(guān)，通常為特異質(zhì)，發(fā)生于治療最初2-3個(gè)月。潛在病理尚不清楚，可能與免疫機(jī)制、藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)相互作用都有關(guān)。使用AEDs應(yīng)仔細(xì)監(jiān)測(cè)血液學(xué)參數(shù)，特別是使用卡馬西平、苯妥英和丙戊酸時(shí)。有臨床重要性的AED遲發(fā)不良反應(yīng)抗癲癇藥的致畸致死作用抗癲癇藥可以通過(guò)胎盤(pán)和母乳在胎兒和幼兒體內(nèi)沉積，有時(shí)甚至達(dá)到治療劑量。許多抗癲癇藥被報(bào)道能對(duì)胎兒或者幼兒產(chǎn)生極其嚴(yán)重的致畸致死作用，不同的抗癲癇藥致畸致死作用有很大差別。夏曼,郁金泰,宗煜,等.抗癲癇藥物致畸作用的研究進(jìn)展[J].中華神經(jīng)科雜志,2013,46(8).DOI:10.3760/cma.j.issn.1006-7876.2013.08.016.常見(jiàn)的致畸作用

抗癲癇藥的常見(jiàn)致畸作用口面部畸形唇腭裂，唇裂、腭裂心血管系統(tǒng)畸形室間隔缺損等生殖系統(tǒng)畸形尿道下裂骨骼系統(tǒng)畸形指骨發(fā)育不全，三角頭畸形，小頭畸形神經(jīng)管缺陷脊柱裂夏曼,郁金泰,宗煜,等.抗癲癇藥物致畸作用的研究進(jìn)展[J].中華神經(jīng)科雜志,2013,46(8).DOI:10.3760/cma.j.issn.1006-7876.2013.08.016.應(yīng)用抗癲癇藥需要與病人交代哪些問(wèn)題

定期隨訪，常規(guī)體檢用藥前查肝腎功、血尿常規(guī)外，用藥后還需每月復(fù)查血常規(guī)，每季度復(fù)查肝腎功，至少持續(xù)半年。正確處理和觀察不良反應(yīng)合理服藥，避免間斷用藥，堅(jiān)持服藥3-5年。若需換藥或停藥，要在專業(yè)醫(yī)生指導(dǎo)下進(jìn)行。生活規(guī)律，忌咖啡、濃茶、興奮性飲料，避免熬夜、勞累、生氣、打電子游戲等。小結(jié)確定診斷后盡早治療合理選擇抗癲癇藥盡量單藥治療，合理的聯(lián)合治療規(guī)律用藥，合理?yè)Q藥及停藥定期隨診，注意不良反應(yīng)停藥復(fù)發(fā)，首選原方案重新治療在規(guī)范的框架中個(gè)性化治療53

癲癇持續(xù)狀態(tài)重點(diǎn)內(nèi)容定義搶救治療方案?jìng)鹘y(tǒng)定義癲癇連續(xù)發(fā)作之間意識(shí)未完全恢復(fù)又頻繁再發(fā)或癲癇發(fā)作持續(xù)30分鐘以上未自行停止以前定義2001年國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟（ILAE）分類和術(shù)語(yǔ)委員會(huì)修改癲癇持續(xù)狀態(tài)（statusepilepticus，SE）定義為：發(fā)作時(shí)間超過(guò)該類型大多數(shù)患者的發(fā)作持續(xù)時(shí)間，或反復(fù)發(fā)作，在發(fā)作間期中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能未恢復(fù)到正?；€定義美國(guó)神經(jīng)重癥監(jiān)護(hù)學(xué)會(huì)（NCS）在2012年制定的指南中將SE定義為：（1）持續(xù)的癲癇臨床發(fā)作或腦電圖提示的癇樣放電持續(xù)5min及以上；（2）反復(fù)癲癇發(fā)作持續(xù)≥5min，發(fā)作間期意識(shí)未恢復(fù)到基線水平。癲癇持續(xù)狀態(tài)—病理生理病因與病理生理：原因：停藥不當(dāng)、不規(guī)范的AEDS治療誘因：感染、精神創(chuàng)傷、過(guò)勞、飲酒、孕產(chǎn)等病理生理：持續(xù)或反復(fù)的驚厥發(fā)作，會(huì)造成腦功能的損害，如病程超過(guò)1小時(shí)，可能留有神經(jīng)功能損害。癲癇持續(xù)狀態(tài)分類全面性發(fā)作持續(xù)狀態(tài)部分性發(fā)作持續(xù)狀態(tài)全面性發(fā)作持續(xù)狀態(tài)全面性強(qiáng)直陣攣發(fā)作持續(xù)狀態(tài)強(qiáng)直性發(fā)作持續(xù)狀態(tài)陣攣性發(fā)作持續(xù)狀態(tài)肌陣攣發(fā)作持續(xù)狀態(tài)失神發(fā)作持續(xù)狀態(tài)部分性發(fā)作持續(xù)狀態(tài)單純部分性發(fā)作持續(xù)狀態(tài)邊緣葉性癲癇持續(xù)狀態(tài)：意識(shí)障礙和精神癥狀，見(jiàn)于顳葉癲癇。偏側(cè)抽搐狀態(tài)伴偏側(cè)輕癱全面性強(qiáng)直陣攣發(fā)作持續(xù)狀態(tài)臨床最常見(jiàn)、最危險(xiǎn)的癲癇狀態(tài)強(qiáng)直陣攣發(fā)作反復(fù)發(fā)作、意識(shí)障礙伴高熱、代謝性酸中毒、低血糖、休克、電解質(zhì)紊亂、肌紅蛋白尿腦、心、肝、肺等多臟器功能衰竭自主神經(jīng)和生命體征改變癲癇持續(xù)狀態(tài)的治療原則快速終止臨床發(fā)作及癇樣放電，防止復(fù)發(fā)保持穩(wěn)定的生命體征和心肺功能支持治療并發(fā)癥尋找并盡可能根除病因及誘因SE患者接診后應(yīng)立即采取以下措施：（1）保持呼吸道通暢，必要時(shí)建立人工氣道，吸氧；（2）心電及血壓監(jiān)測(cè)；（3）建立外周靜脈通路；（4）血?dú)夥治觥⑸?xiàng)，排除代謝性酸中毒及低氧血癥，評(píng)估肝、腎功能。（5）指尖血糖測(cè)定，排除低血糖；（6）與此同時(shí)應(yīng)迅速終止發(fā)作，待情況穩(wěn)定后可行相關(guān)影像學(xué)及病因檢查。癲癇持續(xù)狀態(tài)-治療1搶救治療措施1）防墜床與誤吸窒息。2）降顱內(nèi)壓、預(yù)防感染、處理高熱等并發(fā)癥。癲癇持續(xù)狀態(tài)-治療22）止驚厥，選藥如下A、安定：10-20mg/次，靜推，速度<2mg/分。15分鐘后可重復(fù)給藥一次。如癥狀得到控制，可選用安定100-200mg+500ml糖水中維持治療，如出現(xiàn)呼吸抑制，停止給藥（首選方案）。B、地西泮加PHT：0.3-0.6g入500mlNS靜滴，速度不超過(guò)50mg/min（可作為首選方案）C、異戊巴比妥