抗抑郁藥物神經(jīng)遞質(zhì)的藥理

抗抑郁劑神經(jīng)遞質(zhì)

——臨床使用研究新進(jìn)展枝江康寧精神病醫(yī)院zjknyy@126.com

李道洋留美學(xué)者主任醫(yī)師國(guó)家一級(jí)心理咨詢師枝江康寧精神病醫(yī)院院長(zhǎng)

精選課件抑郁癥的產(chǎn)生原理精選課件一、抑郁癥涉及到的神經(jīng)遞質(zhì)去甲腎上腺素（NE）五羥色胺（5-TH）多巴胺（DA）精選課件二、5-TH在抑郁癥中的生理效應(yīng)五羥色胺（5-TH）情感遲鈍

心境穩(wěn)定升高五羥色胺（5-TH）情感敏感

降低焦慮抑郁焦慮性抑郁精選課件三、NE在抑郁癥中的生理效應(yīng)NE升高NE降低α1↑覺醒精力增加α2↑改善認(rèn)知β↑抗抑郁α1↓α2↓β↓思睡精力下降意志活動(dòng)減退認(rèn)知下降思維遲緩情感低落阻滯性抑郁精選課件四、DA在抑郁癥中的生理效應(yīng)DA升高DA降低前額皮質(zhì)D1受體↑認(rèn)知改善伏隔核D1受體↑紋狀體D2受體↑增加快感精神運(yùn)動(dòng)靈活前額皮質(zhì)D1受體↓伏隔核D1受體↓紋狀體D2受體↓認(rèn)知下降思維遲緩快感缺失情感低落精神運(yùn)動(dòng)遲鈍意志活動(dòng)減退阻滯性抑郁精選課件抑郁癥產(chǎn)生原理總結(jié)焦慮性抑郁阻滯性抑郁5-TH濃度低下NE濃度低下（主要）DA濃度低下（次要）精選課件SSRIs

類藥物在臨床治療中的運(yùn)用精選課件治療焦慮性抑郁一、SSRIS阻斷5-TH再攝取后產(chǎn)生的效應(yīng)SSRIS5-TH再攝取門控系統(tǒng)抑制突觸間隙5-TH濃度升高治療焦慮障礙廣泛性焦慮驚恐障礙強(qiáng)迫癥恐怖癥創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙情感遲鈍注：強(qiáng)迫癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙產(chǎn)生的原因亦包括了情感的高度敏感精選課件SSRIs

類藥物的副反應(yīng)（三高、三低）精選課件一、三高三高高肌張力高催乳素（弱）高胃腸反應(yīng)胃逆蠕動(dòng)腹瀉厭食惡心嘔吐精選課件二、三低三低低情感反應(yīng)

低心率低性功能精神遲鈍降4-8次/分精選課件SSRIs

類藥物的戒斷精選課件一、戒斷原理長(zhǎng)期大量使用SSRIs類藥物突觸間隙5-TH濃度升高5-TH受體反復(fù)受激動(dòng)

5TH受體敏感性下降

已經(jīng)低敏的5-TH受體表現(xiàn)出功能不足5-TH傳導(dǎo)低下

5-TH受體敏感性恢復(fù)正常5-TH能傳導(dǎo)正常突然停藥

兩周之后

精選課件二、戒斷表現(xiàn)精神系統(tǒng)：激越、焦慮→失眠、惡夢(mèng)感覺系統(tǒng)：皮膚電擊感運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)：肌肉酸痛（具體形成原因尚不明確）神經(jīng)系統(tǒng)：共濟(jì)失調(diào)，眩暈（嚴(yán)重的焦慮時(shí)可以引起，如驚恐發(fā)作時(shí)，嚴(yán)重的焦慮，引起眩暈）消化系統(tǒng)：惡心、嘔吐、腹瀉精選課件三、戒斷易感因素1、長(zhǎng)期大量使用SSRIs后突然中斷2、半衰期短

五朵金花抗抑郁劑半衰期比較：

去甲氟西?。?天）＞西酞普蘭（33小時(shí)≈1.5天）

＞舍曲林（26小時(shí)）＞帕羅西?。?4小時(shí)）＞氟伏沙明（22小時(shí)）

為方便臨床記憶，通記為一天精選課件三、戒斷易感因素（續(xù)1）3、誘導(dǎo)代謝的能力氟西?。旧崆郑疚魈仗m＞氟伏沙明＞帕羅西汀

肝藥酶代謝排出

直接抑制活性綜上可見，易感性最高的是氟伏沙明和帕羅西汀精選課件三、戒斷易感因素（續(xù)2）4、抗膽堿能效應(yīng)五朵金花中，僅有帕羅西汀具有抗膽堿能效應(yīng)

長(zhǎng)期使用帕羅西汀膽堿能受體長(zhǎng)時(shí)間不受到激動(dòng)

突然停藥

膽堿能超敏失眠

擬膽堿效應(yīng)鼻漏 消化道癥狀惡習(xí)嘔吐腹痛腹瀉精選課件四、五朵金花中戒斷癥狀反應(yīng)程度去甲氟西汀精選課件五、戒斷反應(yīng)的處理1、恢復(fù)原量——24小時(shí)候癥狀消失2、緩慢減藥——3個(gè)月逐漸減量3、先換用氟西汀——3個(gè)月后再逐漸減量精選課件SSRI

s類藥物與非典型抗精神病藥物的相互作用精選課件一、代謝抗精神病藥物的活性酶

主要酶：細(xì)胞色素P450酶醛氧化酶SSRIs類藥物中，主要抑制P4502D6酶活性1A22D6

3A4精選課件二、非典型抗精神病藥物的代謝酶

及影響代謝的SSRIs"+"代表非典型抗精神病藥物和SSRIs聯(lián)用后，非典型抗精神病藥物濃度升高的程度精選課件文拉法辛的作用原理及不良反應(yīng)精選課件一、文拉法辛的雙通道阻滯產(chǎn)生效應(yīng)原理阻斷NE再攝取突觸間隙NE升高

阻斷5-TH再攝取突觸間隙5TH升高文拉法辛治療治療阻滯性抑郁焦慮性抑郁α1受體激動(dòng)興奮、激越、失眠惡化精選課件二、文拉法辛的不良反應(yīng)（1）5-TH升高產(chǎn)生的不良反應(yīng)

高肌張力三高高催乳素

高胃腸道反應(yīng)（惡心、嘔吐、腹瀉）

低情感反應(yīng)三低低心率低性功能枝江康寧精神病醫(yī)院zjknyy@126.com精選課件二、文拉法辛的不良反應(yīng)（2）NE升高產(chǎn)生的不良反應(yīng)中樞：α1被激動(dòng)

焦慮、失眠

β被激動(dòng)心率升高外周：擬交感神經(jīng)興奮

α1被激動(dòng)血壓升高

脂肪分解發(fā)熱、出汗精選課件二、文拉法辛的不良反應(yīng)（3）DA升高（輕微）的不良反應(yīng)惡化精神病

增加快感精選課件二、文拉法辛的不良反應(yīng)（4）NE升高、5-TH、DA升高后的綜合效應(yīng)

高肌張力三高高催乳素

高胃腸道反應(yīng)

低情感反應(yīng)(A)三低低心率(B)低性功能（C）中樞：α1被激動(dòng)

焦慮、失眠（a）

β被激動(dòng)心率升高（b）外周：擬交感神經(jīng)興奮

α1被激動(dòng)血壓升高

脂肪分解發(fā)熱、出汗5-TH反應(yīng)NE反應(yīng)比較后可見，A和a效應(yīng)抵消，B和b效應(yīng)抵消,C和c效應(yīng)抵消

誘發(fā)精神病

增加快感(c)DA反應(yīng)精選課件米氮平的一阻斷、二阻斷、三阻斷精選課件一、米氮平涉及到的神經(jīng)遞質(zhì)生理生化突觸前膜突觸間隙突觸后膜α1α2β米氮平升高間隙NE的原理NE神經(jīng)沖動(dòng)NE焦慮、失眠血壓升高改善認(rèn)知抗抑郁α2減少前膜的NE往突觸間隙的傳送-米氮平抑制活性精選課件一、米氮平涉及到的神經(jīng)遞質(zhì)生理生化突觸前膜突觸間隙突觸后膜5-TH1A米氮平升高間隙5-TH的濃度原理及對(duì)五羥色胺生理影響5-TH神經(jīng)沖動(dòng)5-TH消化道癥狀消化反應(yīng)性功能障礙抗抑郁α2減少前膜的NE往突觸間隙的傳送-5-TH2A5-TH3米氮平抑制活性精選課件米氮平的一阻斷一阻斷阻斷5-TH前膜上的α2受體阻斷NE前膜上的α2受體阻斷α2受體升高間隙的NE和5-TH濃度精選課件米氮平的二阻斷二阻斷阻斷5-TH后膜上的5-TH2A受體阻斷5-TH后膜上的5-TH3受體抵消了這兩個(gè)受體被激動(dòng)時(shí)所產(chǎn)生的副反應(yīng)（性功能障礙、消化道反應(yīng)）精選課件米氮平的三阻斷三阻斷阻斷α1受體阻斷組胺受體阻斷膽堿能受體（弱）抵消α1被激動(dòng)是產(chǎn)生的焦慮失眠副反應(yīng)口干、便秘（弱）多吃多睡致癲癇精選課件米氮平的總結(jié)綜上所看，米氮平的主要副反應(yīng)是產(chǎn)生是由于使用了米氮平后，米氮平抑制了NE、5-TH前膜上的α2受體，使得間隙的NE和5-TH濃度升高，導(dǎo)致NE后膜的α1受體、5-TH2A、5-TH3被激動(dòng)所產(chǎn)生的效應(yīng)，但是，米氮平本身就能阻斷α1、5-TH2A、5-TH3受體的活性，因而就抵消了米氮平在使用過程中所產(chǎn)生的大部分副反應(yīng)！因此，其副反應(yīng)主要表現(xiàn)在組胺受體被激動(dòng)后產(chǎn)生的效應(yīng)。同時(shí)，米氮平同時(shí)升高了NE和5-TH的濃度，使得其起效時(shí)間較快。大約在5-7天左右！精選課件三環(huán)類抗抑郁劑的三擬三抗一阻斷精選課件一、三擬擬5-TH:回收阻斷突觸間隙5-TH濃度升高

擬NE:回收阻斷突觸間隙NE濃度升高擬DA:回收阻斷突觸間隙DA濃度升高三高三低中樞效應(yīng)外周效應(yīng)誘發(fā)精神病增加快感精選課件二、三抗抗α1抗膽堿思睡、鎮(zhèn)靜作用（α1受體激動(dòng)時(shí)，興奮、激越）直立性低血壓（α1受體激動(dòng)時(shí)，血管收縮）中樞思睡（α1受體激動(dòng)時(shí)，興奮、激越）記憶下降（乙酰膽堿是改善記憶的神經(jīng)遞質(zhì)）抗錐體外系反應(yīng)（安坦）顏面視力模糊（產(chǎn)生遠(yuǎn)視眼效應(yīng)）口干（唾液腺分泌少）軀體心率升高（降低了膽堿能激動(dòng)迷走神經(jīng)的心率↑）便秘（降低了膽堿能激動(dòng)迷走神經(jīng)的腸道蠕動(dòng)效應(yīng)）尿潴留（降低了膽堿能激動(dòng)迷走神經(jīng)的逼尿效應(yīng)）抗組胺多吃多睡致癲癇體重增加精選課件阻斷Na+內(nèi)流（部分）三、一阻斷阻斷心肌細(xì)胞Na+內(nèi)流

心肌細(xì)胞Na+內(nèi)流心肌細(xì)胞去極化心肌興奮、收縮三環(huán)抗抑郁劑心肌細(xì)胞去極化緩慢臨近細(xì)胞連鎖收縮產(chǎn)生心電傳導(dǎo)效應(yīng)心肌細(xì)胞興奮性下降心電傳導(dǎo)緩慢心電傳導(dǎo)阻滯正常狀態(tài)使用三環(huán)藥物精選課件三、一阻斷（續(xù)1）的心電傳導(dǎo)阻滯心室肌自律性升高室性早搏室性三聯(lián)律室性二聯(lián)律室速室顫阿斯綜合征注：三環(huán)抗抑郁劑主要阻斷的是心室肌的鈉離子通道精選課件三、一阻斷（續(xù)2）三環(huán)類抗抑郁劑阻斷鈉離子通道副反應(yīng)的預(yù)防正常成人起始150mg/dECGQRS波群小于于100ms，加量25mgQRS時(shí)限大于100ms，停止加藥QRS時(shí)限大于100ms，停止加藥QRS波群小于于100ms，加量25mgECG以此類推，直到加量至250mgECG注：QRS正常時(shí)限是小于120ms，以100ms為衡量指標(biāo)的原因是由于ECG檢查具有隨機(jī)性、偶遇性，預(yù)留20ms的時(shí)間，以防傳導(dǎo)阻滯的發(fā)生。三環(huán)類抗抑郁劑使用過程中的藥物加量。（以阿米替林的加量為例）精選課件使用三環(huán)藥物三、一阻斷（續(xù)3）三環(huán)類抗抑郁劑阻斷鈉離子通道副反應(yīng)的預(yù)防有無傳導(dǎo)阻滯病史使用三環(huán)抗抑郁劑后新發(fā)生傳導(dǎo)阻滯可能性的比較既往有傳導(dǎo)阻滯史再次發(fā)生傳導(dǎo)阻滯可能性為7%既往無傳導(dǎo)阻滯史使用三環(huán)藥物再次發(fā)生傳導(dǎo)阻滯可能性為0.4%因而，既往有傳導(dǎo)阻滯史的患者，一般不考慮使

用三環(huán)類抗抑郁劑治療。精選課件三、一阻斷（續(xù)4）三環(huán)類抗抑郁劑阻斷鈉離子通道副反應(yīng)的預(yù)防老年人使用三環(huán)類抗抑郁劑后的反應(yīng)及其原理老人（65歲以上）冠脈硬化心肌缺血心肌細(xì)胞Na+—K+ATP酶功能低下心肌細(xì)胞Na+—K+流動(dòng)緩慢心肌細(xì)胞除極、復(fù)極緩慢心電傳導(dǎo)減慢心肌自律性增加出現(xiàn)異位起搏、傳導(dǎo)阻滯使用三環(huán)抗抑郁劑后，出現(xiàn)三環(huán)抗抑郁劑的“一阻斷”副反應(yīng)精選課件三、一阻斷（續(xù)4.1）有冠心病時(shí)

無冠心病時(shí)老年人（65歲以上）有無冠心病時(shí)對(duì)于三環(huán)類抗抑郁劑的選用不宜選用用半量，包括起始劑量特別是老年人，在使用過程中，需監(jiān)測(cè)心電圖變化。如果，在使用過程中，出現(xiàn)早搏等，禁用奎尼丁和普魯卡因胺，因?yàn)檫@兩種藥物均是以阻斷鈉通道發(fā)生藥理效應(yīng)的。精選課件四、阿米替林、丙咪嗪、氯丙咪嗪三者的比較肝臟肝臟肝臟精選課件五、三環(huán)抗抑郁劑