當(dāng)代藥物科學(xué)-3-4章

第三章藥物化學(xué)當(dāng)代藥物科學(xué)精選課件第一節(jié)藥物化學(xué)的性質(zhì)與任務(wù)藥物——具有治療、診斷、預(yù)防、調(diào)節(jié)生理機(jī)能的物質(zhì)?；瘜W(xué)藥物——已知確切結(jié)構(gòu)的單一化合物。新藥——在這里是指新的化學(xué)實體（newchemicalentities,NCE）。藥物化學(xué)的性質(zhì)精選課件

藥物化學(xué)——是應(yīng)用化學(xué)、物理、物理化學(xué)及生物學(xué)方法發(fā)現(xiàn)與創(chuàng)制新藥，合成化學(xué)藥物，闡明藥物化學(xué)性質(zhì)，改進(jìn)現(xiàn)有化學(xué)藥物、在分子水平研究藥物分子與機(jī)體細(xì)胞（生物大分子）之間相互作用規(guī)律的綜合性學(xué)科。

第一節(jié)藥物化學(xué)的性質(zhì)與任務(wù)藥物化學(xué)的性質(zhì)精選課件藥化的特點：(綜合性、邊緣性）與化學(xué)學(xué)科有關(guān)（有機(jī)化學(xué)、有機(jī)合成、物理化學(xué)等）與生物學(xué)科滲透（生物、生化、藥理、分子生物學(xué)等）其他學(xué)科（數(shù)學(xué)、計算機(jī)）專業(yè)基礎(chǔ)課第一節(jié)藥物化學(xué)的性質(zhì)與任務(wù)

藥物化學(xué)的性質(zhì)精選課件藥物化學(xué)的任務(wù)1、為有效利用現(xiàn)有藥物提供理論基礎(chǔ)?！芭R床藥物化學(xué)”研究藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)（Chemicalstructure）與理化性質(zhì)（physicoChemicalproperties）間的定性、定量關(guān)系探討藥物穩(wěn)定性藥物的使用保存、劑型的選擇和制備分析檢驗，近代分析（UV、IR、NMR、MS）都脫離不了化學(xué)結(jié)構(gòu)與理化性質(zhì)的規(guī)律化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾（改造老藥）第一節(jié)藥物化學(xué)的性質(zhì)與任務(wù)

精選課件2、為評價藥物療效和設(shè)計安全有效的藥物提供科學(xué)依據(jù)研究藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和性質(zhì)與機(jī)體細(xì)胞間的相互作用的關(guān)系，即為藥物的構(gòu)效關(guān)系SAR（Structure—ActivityRelationships）藥物化學(xué)的任務(wù)

第一節(jié)藥物化學(xué)的性質(zhì)與任務(wù)

精選課件3、為生產(chǎn)化學(xué)藥物提供經(jīng)濟(jì)合理的方法和工藝

“化學(xué)制藥工藝學(xué)”藥物化學(xué)的任務(wù)

第一節(jié)藥物化學(xué)的性質(zhì)與任務(wù)

精選課件4、尋求優(yōu)良新藥，不斷探索尋求新藥的途徑和方法“新藥設(shè)計”（drugdesign）藥物化學(xué)的任務(wù)

第一節(jié)藥物化學(xué)的性質(zhì)與任務(wù)

精選課件第二節(jié)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效關(guān)系藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性間的關(guān)系，通常稱為構(gòu)效關(guān)系(Structure-activityrelationships,SAR)，是藥物化學(xué)研究的主要內(nèi)容之一。藥物在體內(nèi)與特定的受體部位發(fā)生相互作用，引發(fā)出生物活性，藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)必須與受體大分子的結(jié)構(gòu)相互匹配。精選課件一、結(jié)構(gòu)特異性藥物和結(jié)構(gòu)非特異性藥物

結(jié)構(gòu)特異性藥物的生物活性是化學(xué)結(jié)構(gòu)的特異性，藥物分子通過與特異性受體相互作用形成復(fù)合物，產(chǎn)生藥理活性?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)的微小變化，可能導(dǎo)致生物活性的強烈改變。臨床上使用的大多數(shù)藥物屬此類。結(jié)構(gòu)非特異性藥物的生物活性，主要取決于藥物分子的理化性質(zhì)，對化學(xué)結(jié)構(gòu)無特異性要求。屬于此類的藥物很少，例如全麻藥中的吸入麻醉藥。

第二節(jié)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效關(guān)系精選課件二、影響藥物產(chǎn)生藥效的主要因素1．藥物必須以一定的濃度到達(dá)作用部位。此因素與藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運（吸收、分布、排泄）密切相關(guān)。藥物的轉(zhuǎn)運與藥物的理化性質(zhì)和結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)，轉(zhuǎn)運過程中藥物被代謝使藥物活化或失活。

2．在作用部位，藥物與受體相互作用形成復(fù)合物并產(chǎn)生效應(yīng)。這依賴藥物特定的化學(xué)結(jié)構(gòu)及藥物與受體間的空間互補性、藥物與受體的化學(xué)鍵合性質(zhì)。以上兩因素均與藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)密切相關(guān)。第二節(jié)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效關(guān)系精選課件三、藥物的理化性質(zhì)對藥效的影響

（一）藥物的溶解度、分配系數(shù)對藥效的影響（二）藥物的解離度對藥效的影響第二節(jié)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效關(guān)系精選課件（一）藥物的溶解度、分配系數(shù)對藥效的影響

藥物要到達(dá)受體部位，首先必須能溶解在體液內(nèi)并被轉(zhuǎn)運通過多種生物膜。因此藥物必須具有一定的脂溶性和水溶性，即藥物的脂溶性和水溶性要有一定的平衡。通常用脂水分配系數(shù)（P）表示這個平衡。

第二節(jié)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效關(guān)系精選課件脂水分配系數(shù)（P）

脂水分配系數(shù)（P）表示化合物在脂相和水相中充分混合，達(dá)到平衡時分子濃度的比值。P>1，表示化合物脂溶性大；P<1，表示化合物水溶性大。脂水分配系數(shù)（P）也常用lgP表示。（一）藥物的溶解度、分配系數(shù)對藥效的影響

第二節(jié)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效關(guān)系精選課件藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)改變對脂水分配系數(shù)影響較大，引入親脂性的烴基、鹵原子、硫醚鍵等使分子的脂溶性增加；引入親水性的羧基、磺酸基、羥基、氨基、腈基等使分子的親水性增加。作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物，需通過血腦屏障，應(yīng)具有相對較大的脂溶性。例如全身麻醉藥中的吸入麻醉藥，麻醉作用與logＰ相關(guān)，lgＰ在一定范圍內(nèi)越大，麻醉作用越強。巴比妥類藥物，logＰ在0.5-2.0之間作用最好。因此，適度的親脂性（lgＰ在一定范圍內(nèi)）有最佳藥效。第二節(jié)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效關(guān)系精選課件（二）藥物的解離度對藥效的影響

強酸性或強堿性物質(zhì)在體液(pH7.4)中幾乎全部解離。臨床上使用的多數(shù)藥物為弱酸或弱堿，解離度與藥物的解離常數(shù)(pKa)及介質(zhì)的pH有關(guān)系，在體液（pH7.4）中，以離子型（解離形式）和分子型(未解離形式)同時存在。第二節(jié)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效關(guān)系精選課件舉例

巴比妥酸和苯巴比妥酸為強酸，在體液（pH7.4）中，幾乎百分之百的解離，不能透過血腦屏障，所以無活性。苯巴比妥、海索比妥等巴比妥類藥物為弱酸，在體液（pH7.4）中，有近50%或更多以分子型存在，能透過血腦屏障，到達(dá)中樞，因此具有活性。海索比妥有近90%以分子型存在，透膜快所以顯效最快。精選課件藥物以未解離的分子型透過生物膜，在膜內(nèi)的水介質(zhì)中解離成離子型，以離子型與受體結(jié)合，產(chǎn)生藥理作用。因此藥物應(yīng)有適宜的解離度。

口服藥物需通過胃腸道吸收，介質(zhì)的pH影響藥物的解離度，對藥物的吸收分布有影響。第二節(jié)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效關(guān)系精選課件舉例弱酸性藥物例如阿司匹林，在pH1.4的胃液中解離度小，主要以分子型存在，易透過胃粘膜被吸收。弱堿性藥物例如麻黃堿，在胃液中主要以離子型存在，不易被吸收。而在堿性的腸液中(pH8.4)，解離度小易被吸收。季銨鹽類和磺酸類極性大，脂溶性低，在胃腸道吸收不完全，更不易透過血腦屏障。精選課件四、電子密度分布對藥效的影響

受體為體內(nèi)的一些生物大分子，包括蛋白質(zhì)、酶、核酸等。如果藥物分子中的電荷分布正好和其特定受體相適應(yīng)，藥物與受體通過形成離子鍵、偶極-偶極相互作用、范德華力、氫鍵等分子間引力相互吸引，形成復(fù)合物。第二節(jié)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效關(guān)系精選課件苯甲酸酯類局麻藥分子與受體通過形成離子鍵，偶極-偶極相互作用，范德華力，相互作用形成復(fù)合物的模型舉例精選課件當(dāng)苯甲酸酯類局麻藥分子中苯環(huán)的對位引入供電子基團(tuán)，如氨基時

通過共軛效應(yīng)能使酯羰基的極性增加，使藥物與受體的結(jié)合更牢固，局麻作用較強。當(dāng)苯甲酸酯類局麻藥分子中苯環(huán)的對位引入吸電子基團(tuán)例如硝基時，則使羰基的極性減小，與受體的結(jié)合力減弱，導(dǎo)致局麻作用降低。

精選課件五、藥物的基本結(jié)構(gòu)對藥效的影響

藥效結(jié)構(gòu)（pharmacophore）:是影響結(jié)構(gòu)特異性藥物與受體相互作用而形成復(fù)合物的重要因素?；窘Y(jié)構(gòu)：同類藥物中化學(xué)結(jié)構(gòu)相同的部分。具有一定的結(jié)構(gòu)專屬性。老藥修飾：保持基本結(jié)構(gòu)不變，進(jìn)行化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾，以得到具在更好性能的新藥。第二節(jié)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效關(guān)系精選課件六、藥物的立體結(jié)構(gòu)對藥效的影響

（一）官能團(tuán)間的距離對藥效的影響（二）幾何異構(gòu)（順反異構(gòu)）對藥效的影響（三）對映異構(gòu)（旋光異構(gòu)）對藥效的影響（四）構(gòu)象異構(gòu)對生物活性的影響第二節(jié)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效關(guān)系精選課件舉例反式己烯雌酚兩個羥基中氧原子間的距離與雌二醇分子中兩個氧原子間的空間長度一致，均為1.45nm。反式己烯雌酚具有較強的雌激素活性。順式己烯雌酚兩個氧原子間距離較反式小(0.72nm)，活性很低,順試異構(gòu)體的活性僅為反式的十分之一。精選課件第三節(jié)藥物的轉(zhuǎn)運代謝與藥效關(guān)系

藥物體內(nèi)過程機(jī)體對藥物的處置（disposition）

吸收(absorption)

分布(distribution)

代謝(metabolism)

排泄(excretion)精選課件第三節(jié)藥物的轉(zhuǎn)運代謝與藥效關(guān)系精選課件藥物發(fā)生藥效需要在作用部位有一定的藥物濃度，這依賴于藥物的吸收與分布藥物的代謝和排泄，關(guān)系到藥物的作用過程和藥效的持續(xù)時間藥物的體內(nèi)過程與藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)及其理化性質(zhì)密切相關(guān)第三節(jié)藥物的轉(zhuǎn)運代謝與藥效關(guān)系精選課件第四節(jié)有機(jī)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾藥物經(jīng)過化學(xué)修飾后得到的產(chǎn)物，在機(jī)體內(nèi)又轉(zhuǎn)化為原來的藥物結(jié)構(gòu)而發(fā)揮藥效的，原來的藥物稱為母體藥物（母藥，parentdrug），修飾后的化合物稱為前體藥物（前藥，prodrug）。精選課件一、有機(jī)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾的目的部位特異性前藥增加脂溶性以提高吸收性能增加藥物的化學(xué)穩(wěn)定性增加水溶性延長作用時間消除不適異的制劑性質(zhì)

第四節(jié)有機(jī)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾精選課件（1）部位特異性即提高藥物對靶部位的選擇性。

利用腫瘤組織中磷酸酯酶含量高的特點設(shè)計己烯雌酚的前藥-己烯雌酚二磷酸酯對前列腺癌療效好

第四節(jié)有機(jī)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾一、有機(jī)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾的目的精選課件（2）前藥增加脂溶性以提高吸收性能

氨芐西林口服吸收差，生物利用度為20%。為改善藥物吸收即提高生物利用度，制成前藥巴卡西林、匹氨西林，體內(nèi)幾乎定量吸收。

第四節(jié)有機(jī)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾一、有機(jī)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾的目的精選課件（3）增加藥物的化學(xué)穩(wěn)定性

將羧芐青霉素制成其前藥羧芐青霉素茚滿酯，對胃酸穩(wěn)定，可以口服，改善了羧芐青霉素不耐酸，口服吸收差的缺點。

第四節(jié)有機(jī)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾一、有機(jī)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾的目的精選課件（4）增加水溶性

雙氫青蒿素水溶性低，不適宜制備注射劑，將雙青青蒿素制成琥珀酸單酯鈉鹽為其前藥，稱為青蒿琥酯(Artesunate),可制備注射劑，用于危重的腦型瘧疾。

第四節(jié)有機(jī)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾一、有機(jī)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾的目的精選課件（5）延長作用時間

睪酮每日給藥1～2次，制成前藥睪酮17-丙酸酯即丙酸睪酮，每周注射2-3次。制成前藥睪酮-17-環(huán)戊丙酸酯，每月注射1次。

第四節(jié)有機(jī)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾一、有機(jī)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾的目的精選課件氯潔霉素,水溶度3mg/ml,制成前藥氯潔霉素-2-磷酸酯，水溶度≥150mg/ml，注射后無疼痛刺激。（6）消除不適異的制劑性質(zhì)

第四節(jié)有機(jī)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾一、有機(jī)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾的目的精選課件二、常見的有機(jī)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾方法藥物的成鹽修飾藥物的成酯修飾藥物的成酰胺修飾藥物的其他修飾（氨甲化、醚化等）第四節(jié)有機(jī)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾精選課件第五節(jié)常見有機(jī)藥物類型

各種常見有機(jī)藥物的熟悉和掌握，是藥物化學(xué)學(xué)習(xí)的重要內(nèi)容。精選課件第六節(jié)新藥開發(fā)的途徑和方法新藥設(shè)計（drugdesign）

運用藥物構(gòu)效關(guān)系規(guī)律，尋求新的顯效結(jié)構(gòu)類型，設(shè)計獲得高效低毒、便于服用的新藥（新的化學(xué)結(jié)構(gòu)）。可分為兩個階段，即先導(dǎo)化合物的產(chǎn)生（leaddiscovery）和先導(dǎo)化合物的優(yōu)化（leadoptimization）。

精選課件一、先導(dǎo)化合物的產(chǎn)生先導(dǎo)化合物（leadcompound）通過各種途徑或方法得到的具有某種特定生物活性并且結(jié)構(gòu)新穎的化合物。

第六節(jié)新藥開發(fā)的途徑和方法精選課件（一）從天然生物活性物質(zhì)中發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物

我國學(xué)者在20世紀(jì)70年代從中草藥黃花蒿（青蒿）中分離出青蒿素，將青蒿素用硼氫化鈉還原，得到雙氫青蒿素，比青蒿素療效高一倍，雙氫青蒿素的甲基化產(chǎn)物蒿甲醚,鼠瘧篩選表明抗瘧活性強于青蒿素10~20倍。將雙青青蒿素制成琥珀酸單酯鈉鹽稱為青蒿琥酯,可制備注射劑，用于危重的腦型瘧疾。

第六節(jié)新藥開發(fā)的途徑和方法精選課件（二）以生物化學(xué)為基礎(chǔ)發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物

藥物以酶或受體為作用靶點，研究酶抑制劑及受體激動劑和拮抗劑，可以從中發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物。由血管緊張素轉(zhuǎn)化酶的作用及其天然底物的結(jié)構(gòu)研究出卡托普利等血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑類降血壓藥物；由組胺H2受體的功能和組胺的結(jié)構(gòu)，最終設(shè)計出西咪替丁等H2受體拮抗劑類抗?jié)兯幬?。第六?jié)新藥開發(fā)的途徑和方法精選課件（三）基于臨床副作用的觀察發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物

例如臨床上注意到，用作抗菌藥的磺胺類藥物，對心力衰竭引起代償失調(diào)而致水腫的病人有利尿作用，屬磺胺類藥物的副作用，這是因為磺胺類藥物抑制碳酸酐酶引起的。以磺胺類藥物為先導(dǎo)物進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化，發(fā)展了碳酸酐酶抑制劑類利尿藥。第六節(jié)新藥開發(fā)的途徑和方法精選課件（四）基于生物轉(zhuǎn)化發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物

例如研究地西泮的體內(nèi)代謝，將其活性中間代謝物奧沙西泮、替馬西泮發(fā)展為臨床用藥。對乙酰氨基酚（撲熱息痛）是研究非那西丁的體內(nèi)代謝發(fā)現(xiàn)的新藥。第六節(jié)新藥開發(fā)的途徑和方法精選課件（五）藥物合成中間體作為先導(dǎo)物

例如從合成五味子丙素的中間體，發(fā)現(xiàn)了治療肝炎降酶藥聯(lián)苯雙酯。第六節(jié)新藥開發(fā)的途徑和方法精選課件（六）組合化學(xué)方法產(chǎn)生先導(dǎo)物

組合化學(xué)（Combinatorialchemistry）方法可在短期內(nèi)生成數(shù)目巨大的化合物庫，配合高通量篩選（high-throughputscreening,HTS），為人們提供了發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化先導(dǎo)化合物的新途徑。

第六節(jié)新藥開發(fā)的途徑和方法精選課件（七）其他方法先導(dǎo)化合物的產(chǎn)生途徑和方法尚有隨機(jī)篩選、基于生物大分子結(jié)構(gòu)和作用機(jī)理設(shè)計先導(dǎo)物等。第六節(jié)新藥開發(fā)的途徑和方法精選課件二、先導(dǎo)化合物的優(yōu)化

先導(dǎo)物一般可采用多種方法進(jìn)行優(yōu)化，常用的有剖裂物、類似物、引入雙鍵、合環(huán)和開環(huán)、大基團(tuán)的引入、去除或置換、改變基團(tuán)的電性、生物電子等排、前體藥物設(shè)計、軟藥等。

第六節(jié)新藥開發(fā)的途徑和方法精選課件軟藥（Softdrug）

軟藥：本身有活性，是具有治療作用的藥物，在體內(nèi)產(chǎn)生藥理作用后，經(jīng)預(yù)期方式和可控速率一步代謝轉(zhuǎn)變?yōu)闊o活性、無毒代謝物，提高了藥物的安全性和治療指數(shù)。軟藥在體內(nèi)容易被代謝失活，半衰期短。硬藥：指不能被肌體代謝、或不易被代謝、或要經(jīng)過多步氧化或其它反應(yīng)而失活的藥物。硬藥不被代謝，消除半衰期長。第六節(jié)新藥開發(fā)的途徑和方法精選課件消毒防腐藥西吡氯胺(氯化十六烷基吡啶鎓),它的軟藥是N-十四烷酰氧甲基吡啶鎓

兩藥的側(cè)鏈組成均為十六個原子，只是軟類似物結(jié)構(gòu)中以酯基代替了西吡氯胺側(cè)鏈中的兩個亞甲基碳原子，兩者結(jié)構(gòu)類似，均具有良好的殺菌作用。實驗證明軟藥N-十四烷酰氧甲基吡啶鎓的毒性比西吡氯胺低40倍。

第六節(jié)新藥開發(fā)的途徑和方法精選課件第七節(jié)藥物化學(xué)進(jìn)展現(xiàn)代藥物化學(xué)是化學(xué)和生物學(xué)科相互滲透的綜合性學(xué)科。主要任務(wù)是創(chuàng)制新藥、發(fā)現(xiàn)具有進(jìn)一步研究開發(fā)前景的先導(dǎo)物。研究內(nèi)容主要有:設(shè)計藥物新分子；通過各種途徑和技術(shù)尋找先導(dǎo)物；另外，計算機(jī)輔助藥物設(shè)計(CADD)和構(gòu)效關(guān)系也是藥物化學(xué)的研究內(nèi)容。精選課件一、創(chuàng)制新藥和發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物的新理論、新方法、新途徑合理藥物設(shè)計1)以受體為設(shè)計靶點2)以酶為設(shè)計靶點3)以離子通道為設(shè)計靶點4)以核酸為設(shè)計靶點第七節(jié)藥物化學(xué)進(jìn)展精選課件2.應(yīng)用現(xiàn)代生物技術(shù)設(shè)計新藥以基因工程、細(xì)胞工程、發(fā)酵工程和酶工程為主體的現(xiàn)代生物技術(shù)基因重組人胰島素、單克隆抗體等的產(chǎn)生一、創(chuàng)制新藥和發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物的新理論、新方法、新途徑第七節(jié)藥物化學(xué)進(jìn)展精選課件3.組合化學(xué)（combinatorialchemistry）將一些基本的小分子通過化學(xué)或生物合成的程序裝配成不同的組合，建立化學(xué)分子庫，從中進(jìn)行高通量篩選，找到具有生物活性的先導(dǎo)化合物。一、創(chuàng)制新藥和發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物的新理論、新方法、新途徑第七節(jié)藥物化學(xué)進(jìn)展精選課件二、藥物化學(xué)的發(fā)展趨勢進(jìn)一步完善和發(fā)展合理藥物設(shè)計發(fā)掘長效信號分子藥物基因治療藥物的應(yīng)用創(chuàng)建新的新藥篩選模型應(yīng)用組合化學(xué)及其它資源獲得更多新藥第七節(jié)藥物化學(xué)進(jìn)展精選課件第四章天然藥物化學(xué)當(dāng)代藥物科學(xué)精選課件第一節(jié)天然藥物化學(xué)的性質(zhì)與任務(wù)（一）性質(zhì)

天然藥物化學(xué)（ChemistryofNaturalMedicine）：應(yīng)用現(xiàn)代科學(xué)理論與方法研究天然藥物中化學(xué)成分的一門學(xué)科。（二）任務(wù)

1.探明天然藥物中作為藥效物質(zhì)基礎(chǔ)的化學(xué)成分2.研究天然藥物化學(xué)成分的類型、理化性質(zhì)3.研究天然藥物中主要類型的化學(xué)成分的結(jié)構(gòu)鑒定4.新藥的創(chuàng)制5.探討天然藥物中藥效物質(zhì)的生源途徑，外界條件對這些化學(xué)成分的影響，以及有效成分的結(jié)構(gòu)與中藥藥性之間的關(guān)系

精選課件第二節(jié)天然藥物化學(xué)在發(fā)揚祖國醫(yī)藥學(xué)中的作用（一）探討中藥防病治病的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)（二）改進(jìn)傳統(tǒng)藥物劑型，提高臨床療效（三）控制中藥材及其制劑的質(zhì)量（四）為中藥的炮制提供科學(xué)依據(jù)（五）擴(kuò)大藥物新資源（六）新藥創(chuàng)制精選課件第三節(jié)天然藥物化學(xué)的內(nèi)容（一）天然藥物的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)

天然藥物的有效成分（二）天然藥物中常見的化學(xué)成分類型

游離生物堿類、生物堿鹽類、黃酮類、香豆素類、木脂素類、醌類、鞣質(zhì)類、揮發(fā)油及萜類及其苷類、強心苷類、糖和苷類、低聚糖、多糖、蛋白質(zhì)類、氨基酸類、樹脂類、色素類和無機(jī)成分。

精選課件（三）常用天然藥物化學(xué)成分的提取分離方法

1.提取方法（1）溶劑提取法根據(jù)化學(xué)成分在溶劑中的溶解性能不同，選用對欲提取成分溶解度大，對不需要成分溶解度小的溶劑進(jìn)行提?。?）水蒸氣蒸餾法利用天然藥物中各種化學(xué)成分揮發(fā)性不同進(jìn)行提?。?）升華法利用天然藥物中某些固體物質(zhì)在低于其熔點溫度下加熱，不經(jīng)過液體階段，直接轉(zhuǎn)化為蒸汽，遇冷又凝固為原來固體的性質(zhì)進(jìn)行提取第三節(jié)天然藥物化學(xué)的內(nèi)容精選課件

（1）根據(jù)被分離物質(zhì)溶解度差別進(jìn)行分離（2）根據(jù)被分離物質(zhì)在兩相溶劑中分配比不同進(jìn)行分離（3）根據(jù)被分離物質(zhì)吸附性差異進(jìn)行分離（4）根據(jù)物質(zhì)分子大小差別進(jìn)行分離（5）根據(jù)被分離物質(zhì)離解程度不同進(jìn)行分離第三節(jié)天然藥物化學(xué)的內(nèi)容（三）常用天然藥物化學(xué)成分的提取分離方法2.分離方法精選課件提供天然化合物分子量、分子式、結(jié)構(gòu)碎片、特征功能團(tuán)和結(jié)構(gòu)骨架信息的質(zhì)譜法提供天然化合物結(jié)構(gòu)不飽和信息和功能團(tuán)信息的紫外光譜法提供天然化合物功能團(tuán)信息、母核信息及取代、立體化學(xué)相關(guān)信息的紅外光譜法提供天然化合物結(jié)構(gòu)中原子種類、個數(shù)、相互關(guān)系、取代模式、排列方式、空間狀態(tài)、骨架信息的核磁共振法第三節(jié)天然藥物化學(xué)的內(nèi)容（四）常用天然藥物化學(xué)成分結(jié)構(gòu)研究方法精選課件第四節(jié)天然藥物化學(xué)成分提取分離方法簡介溶劑提取法（1）溶劑非極性溶劑、中性溶劑、極性溶劑原則：相似相溶極性強度：石油醚<四氯化碳<苯<二氯甲烷<氯仿<乙醚<醋酸乙酯<正丁醇<丙酮<甲醇（乙醇）<水（一）提取精選課件溶劑提取法（2）提取方法①煎煮法②浸漬法③滲濾法④回流提取⑤連續(xù)回流提取法第四節(jié)天然藥物化學(xué)成分提取分離方法簡介（一）提取精選課件2.水蒸汽蒸餾法適用于提取能隨水蒸汽蒸餾，而不被破壞的難溶于水的成分，如揮發(fā)油。3.其他方法組織破碎提取法——熱不穩(wěn)定而溶于水的成分壓榨法——新鮮原料成分提取超臨界流體萃取法(SupercriticalFluidExtraction，SFE)——利用超臨界流體，即溫度和壓力略超過或靠近超臨界溫度(Tc)和臨界壓力(pc)、介于氣體和液體之間的流體，作為萃取劑，從固體或液體中萃取出某種高沸點或熱敏性成分第四節(jié)天然藥物化學(xué)成分提取分離方法簡介（一）提取精選課件

1.溶劑法（1）酸堿溶劑法將總提取物按酸性、堿性、中性進(jìn)行分離難溶性有機(jī)堿與酸成鹽而溶于水難溶性具羥基、酚基成分與堿成鹽而溶于水（2）溶劑分配法利用混合物中各組分在兩相溶劑中分配系數(shù)差進(jìn)行分離純化第四節(jié)天然藥物化學(xué)成分提取分離方法簡介（二）分離純化精選課件2.沉淀法中性鉛鹽沉淀法——含羧基、鄰二酚羥基化合物堿式鉛鹽沉淀法——羧基、鄰二酚羥基、單酚羥基3.層析分離法利用混合物中各成分在不同的兩相中吸附、分配及其親和力的差異進(jìn)行分離特點：分離效率高、易獲得純品

第四節(jié)天然藥物化學(xué)成分提取分離方法簡介（二）分離純化精選課件（1）柱層析法

利用吸附劑（固定相）對混合物中各成分吸附能力的差別，當(dāng)洗脫劑（流動相）洗脫時，其遷移速度的不同達(dá)到分離目的精選課件（2）聚酰胺層析固定相：聚酰胺粉末溶劑對聚酰胺洗脫能力：水<甲醇（乙醇）<丙酮<稀氫氧化鈉液或稀胺溶液<甲酰胺或二甲基甲酰胺<尿素水溶液（3）離子交換層析法在流動相（水或含水溶劑）中存在的離子性物質(zhì)與固定相（離子交換樹脂）進(jìn)行離子交換反應(yīng)被吸附的分離方法影響因素：①交換溶液酸堿度大?、诮粨Q樹脂規(guī)格第四節(jié)天然藥物化學(xué)成分提取分離方法簡介精選課件（4）凝膠過濾層析

又稱分子篩過濾、排阻層析，將含有大小不同分子的混合物樣品溶液，通過多孔性凝膠（固定相），用洗脫劑按分子量由大到小依次洗脫的分離方法例如：葡聚糖凝膠適用于蛋白質(zhì)、核酸、多糖、甾體的脫鹽精制與分離精選課件第五節(jié)天然藥物化學(xué)成分結(jié)構(gòu)鑒定方法簡介化合物的純度測定結(jié)構(gòu)研究的主要程序結(jié)構(gòu)研究中采用的主要方法從天然物中分離到化合物單體后,需進(jìn)行結(jié)構(gòu)鑒定,方法有波譜法,化學(xué)法,文獻(xiàn)調(diào)研等。精選課件（一）化合物的純度測定方法：檢查有無均勻一致的晶形，有無明確、敏銳的熔點（熔距一般為1~2℃）及色譜法。其中色譜法包括：TLC、PC、GC、HPLC。（二）結(jié)構(gòu)研究的主要程序1.初步推斷化合物類型2.測定分子式，計算不飽和度。3.確定分子式中含有的官能團(tuán)，或結(jié)構(gòu)片段，或基本骨架。4.推斷并確定分子的平面結(jié)構(gòu)5.推斷并確定分子的主體結(jié)構(gòu)（構(gòu)型、構(gòu)象）第五節(jié)天然藥物化學(xué)成分結(jié)構(gòu)鑒定方法簡介精選課件（三）結(jié)構(gòu)研究中采用的主要方法1.確定分子式，計算不飽和度（1）元素定量分析配合分子量測定①元素定性分析：如鈉融法，分析化合物中含有幾種元素。②元素定量分析：確定各元素百分含量，根據(jù)倍比定律確定分子中的原子比③分子量測定：冰點下降法、沸點上升法、粘度法、凝膠濾過法及質(zhì)譜法。第五節(jié)天然藥物化學(xué)成分結(jié)構(gòu)鑒定方法簡介精選課件例如：刺果甘草中分離的一白色結(jié)晶元素定性分析：含有C,H,O元素定量分析:

C79.35%,H10.21%,O10.44%原子比為10.16：15.58：1，約化為10：16：1質(zhì)譜得到其分子量為456所以最后確定其分子式為C30H48O3第五節(jié)天然藥物化學(xué)成分結(jié)構(gòu)鑒定方法簡介精選課件（2）同位素豐度比法（3）高分辨質(zhì)譜（HR-MS）法可給出化合物的精確分子量。從氫核磁共振波譜和碳核磁共振波譜中可直接獲得碳?xì)涞膫€數(shù)，再結(jié)合質(zhì)譜給出的分子量的信息，就可以得到氧的個數(shù)，用這種方法也能確定化合物的分子式。（4）不飽和度

u=Ⅳ－Ⅰ/2＋Ⅲ/2＋1Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ分別代表一、三、四價原子的數(shù)目。第五節(jié)天然藥物化學(xué)成分結(jié)構(gòu)鑒定方法簡介精選課件2.質(zhì)譜法常用的質(zhì)譜有：電子轟擊質(zhì)譜（EI-MS）、場解析電離質(zhì)譜（FD-MS）、快原子轟擊質(zhì)譜（FAB-MS）、電噴霧電離質(zhì)譜（ESI-MS）等。質(zhì)譜常用于確定分子量，并可求算分子式和提供其它結(jié)構(gòu)信息。第五節(jié)天然藥物化學(xué)成分結(jié)構(gòu)鑒定方法簡介精選課件3.紅外光譜（IR）

利用分子中價鍵的伸縮及彎曲振動在4000~625cm-1紅外區(qū)域引起的吸收，而測得的吸收圖譜。包括特征頻率區(qū)（4000~1333cm－1）和指紋區(qū)（1333~625cm－1）

可用于鑒別羥基、氨基、雙鍵、芳環(huán)等特征官能團(tuán)以及芳環(huán)取代類型。第五節(jié)天然藥物化學(xué)成分結(jié)構(gòu)鑒定方法簡介精選課件羥基羰基特征區(qū)指紋區(qū)精選課件4.紫外-可見吸收光譜(UV)

由電子能級躍遷產(chǎn)生的吸收圖譜，在200~600nm范圍內(nèi)，適用于含共軛雙鍵、α，β－不飽和羰基（醛、酮、酸、酯）結(jié)構(gòu)的化合物及芳香化合物的結(jié)構(gòu)鑒定主要用來推斷化合物的骨架類型。第五節(jié)天然藥物化學(xué)成分結(jié)構(gòu)鑒定方法簡介精選課件5.核磁共振波譜（NMR）核磁共振波譜是化合物分子在磁場中受到另一射頻磁場的照射，當(dāng)照射場的頻率等于原子核在外磁場的回旋頻率時，有磁距的原子核就會吸收一定的能量產(chǎn)生能級的躍遷，即發(fā)生核磁共振，以吸收峰的頻率對吸收強度作圖所得到的圖譜。1H–NMR和13C-NMR，能提供分子中有關(guān)氫及碳原子的類型、數(shù)目、互相連接方式、周圍化學(xué)環(huán)境以及構(gòu)型、構(gòu)象等結(jié)構(gòu)信息。在進(jìn)行中藥有效成分的結(jié)構(gòu)測定時，NMR譜與其它光譜相比其作用更為重要。第五節(jié)天然藥物化學(xué)成分結(jié)構(gòu)鑒定方法簡介精選課件1、氫核磁共振(1H-NMR)

通過測定化學(xué)位移（δ）、質(zhì)子數(shù)以及裂分情況（重峰數(shù)及偶合常數(shù)J）可以得出分子中1H的類型、數(shù)目及相鄰原子或原子團(tuán)的信息。（1）化學(xué)位移（δ）

是指1H核因為周圍化學(xué)環(huán)境的不同，其外圍電子云密度，以及繞核旋轉(zhuǎn)時產(chǎn)生的磁的屏蔽效應(yīng)也就不同。在一定的外磁場作用下其回旋頻率也不同，因而需要相應(yīng)頻率的射頻磁場才能發(fā)生共振而得到吸收信號。這些信號將會出現(xiàn)在不同的區(qū)域，我們在實際應(yīng)用當(dāng)中以四甲基硅烷TMS為內(nèi)標(biāo)物，將其化學(xué)位移定為0，測定各質(zhì)子共振頻率與它的相對距離