西醫(yī)藥理學第二十八章β-內(nèi)酰胺類抗生素課件

β-內(nèi)酰胺類抗生素

β-內(nèi)酰胺類抗生素是指化學結(jié)構(gòu)中具有β-內(nèi)酰胺環(huán)的一類抗生素，包括青霉素類、頭孢菌素類及新型β-內(nèi)酰胺類。此類抗生素抗菌范圍廣、抗菌活性強、毒性低、療效高、且藥物品種多，故在臨床上應用廣泛。

第二十八章4/3/20231藥物代謝動力學

化學結(jié)構(gòu)相似：

頭孢菌素的基本結(jié)構(gòu)為7-氨基頭孢烷酸（7-ACA）

青霉素類的基本結(jié)構(gòu)為6-氨基青酶烷酸（6-APA）4/3/20232藥物代謝動力學抗菌機制相似：（1）通過β-內(nèi)酰胺環(huán)與細菌胞漿膜上的青霉素結(jié)合蛋白（penicillinbindingproteins，PBPs）結(jié)合，抑制細胞壁的粘肽合成，造成細菌細胞壁缺損，大量的水分涌進細菌體內(nèi)，使細菌腫脹、破裂、死亡；（繁殖期殺菌劑）（2）促發(fā)自溶酶活性，使細菌溶解。4/3/20233藥物代謝動力學第一節(jié)青霉素類

本類基本化學結(jié)構(gòu)是由母核6-氨基青霉烷酸（6-APA）和側(cè)鏈（CO-R）組成。母核6-APA由β-內(nèi)酰胺環(huán)（B環(huán)）和飽和噻唑環(huán)（A環(huán)）駢和而成，為抗菌活性必需部分，β-內(nèi)酰胺環(huán)破壞后，抗菌活性即減弱或消失；側(cè)鏈則主要與抗菌譜、耐酸、耐酶等藥理特性有關(guān)

4/3/20235藥物代謝動力學天然青霉素：從青霉菌的培養(yǎng)液中提取，即生物合成，有F、G、K、X及雙氫F等成分，其中以青霉素G性質(zhì)穩(wěn)定，抗菌作用強，產(chǎn)量高，用于臨床；半合成青霉素：用人工合成的不同基團取代了天然青霉素母核上的側(cè)鏈而獲得。4/3/20236藥物代謝動力學青霉素G簡稱青霉素，其側(cè)鏈為芐基，故又名芐青霉素。青霉素G是從青霉菌培養(yǎng)液中提取的一種抗生素，常用其鈉鹽或鉀鹽，其粉劑在室溫中穩(wěn)定，易溶于水；但水溶液極不穩(wěn)定，20℃放置24h，抗菌活性迅速下降，且可生成與變態(tài)反應有關(guān)的降解產(chǎn)物青霉烯酸和青霉噻唑等，故應臨用現(xiàn)配。酸、堿、醇、重金屬及氧化劑均可破壞青霉素，使其抗菌作用減弱或消失，應避免配伍應用。一、天然青霉素

青霉素G（PenicillinG）4/3/20237藥物代謝動力學【抗菌作用】青霉素G抗菌譜較窄，對多數(shù)革蘭陽性菌、革蘭陰性球菌、螺旋體和放線菌均有強大抗菌作用。對多數(shù)革蘭陰性桿菌作用較弱，對立克次體、真菌、病毒、原蟲無效。1.革蘭陽性球菌溶血性鏈球菌、肺炎鏈球菌、草綠色鏈球菌、不產(chǎn)生青霉素酶的金黃色葡萄球菌（金葡菌）對青霉素高度敏感。但產(chǎn)生青霉素酶的金葡菌對之高度耐藥，腸球菌敏感性較差。2.革蘭陽性桿菌破傷風梭菌、白喉棒狀桿菌、炭疽桿菌、產(chǎn)氣莢膜桿菌等皆對青霉素敏感。4/3/20239藥物代謝動力學3.革蘭陰性球菌腦膜炎奈瑟菌對青霉素高度敏感，淋病奈瑟菌對青霉素耐藥已較普遍，但仍有部分敏感。4.螺旋體梅毒螺旋體、鉤端螺旋體、回歸熱螺旋體對青霉素高度敏感。5.放線菌放線菌對青霉素敏感?？顾幮宰钜讓η嗝顾禺a(chǎn)生抗藥性的細菌是金葡菌，產(chǎn)生抗藥性的機制是產(chǎn)生了青霉素酶4/3/202310藥物代謝動力學抗菌特點：1.對繁殖期細菌作用強，對靜止期細菌作用弱；2.對G+菌作用強，對G-桿菌作用弱;3.對人和動物毒性小，對真菌、病毒無效。4/3/202311藥物代謝動力學2.革蘭陰性球菌感染如腦膜炎奈瑟菌引起的流行性腦脊髓膜炎（流腦），青霉素和磺胺嘧啶并列為首選，但需大劑量。3.革蘭陽性桿菌感染如破傷風、白喉、氣性壞疽和流產(chǎn)后產(chǎn)氣莢膜梭菌所致的敗血癥的治療。因青霉素G對細菌產(chǎn)生的外毒素無效，故必須加用抗毒素血清。4.螺旋體感染如梅毒、鉤端螺旋體病、回歸熱等。5.放線菌感染如放線菌引起的局部肉芽腫樣炎癥、膿腫、多發(fā)性瘺管及肺部感染、腦膿腫等，需大劑量、長療程用藥。

4/3/202313藥物代謝動力學【不良反應】1.過敏反應為青霉素類最常見的不良反應。各種類型的變態(tài)反應均可出現(xiàn)，以皮膚粘膜過敏反應和血清病樣反應多見，多不嚴重，停藥后或服H1受體阻斷藥可消失。少數(shù)嚴重者可發(fā)生過敏性休克，在抗生素中其發(fā)生率最高，發(fā)生與發(fā)展迅猛，表現(xiàn)為心悸、胸悶、面色蒼白、出冷汗、脈搏細弱、血壓下降，喉頭水腫、呼吸困難、抽搐和昏迷等，如搶救不及時可死于呼吸和循環(huán)衰竭。4/3/202314藥物代謝動力學防治措施為：①詳細詢問藥物過敏史，有青霉素過敏史者禁用，有其他藥物過敏史者慎用；②初次使用、停藥時間超過24h以上或使用中更換批號者，使用前須作皮膚過敏試驗，皮試陽性者禁用；③避免饑餓時使用、避免濫用和局部應用；④注射液須臨用前新鮮配制；4/3/202315藥物代謝動力學

2.赫氏反應治療梅毒或鉤端螺旋體病時可出現(xiàn)全身不適、寒戰(zhàn)、發(fā)熱、咽痛、心率加快等癥狀加重現(xiàn)象，可危及生命?？赡苁谴罅坎≡w被殺死后釋放的物質(zhì)所引起，一般發(fā)生于開始治療后的6～8h，于12～24h消失?？捎眯┝糠执谓o藥的方法，也可用糖皮質(zhì)激素、地西泮預防給藥以減輕之。3.鞘內(nèi)注射或大劑量靜脈給藥可引起頭痛、肌肉震顫、抽搐、昏迷，稱為青霉素腦病，應予注意4.其它:肌內(nèi)注射青霉素可出現(xiàn)局部刺激癥狀，如紅腫、疼痛、硬結(jié)甚至引起周圍神經(jīng)炎，鉀鹽尤為嚴重。4/3/202317藥物代謝動力學青霉素G雖具有高效、低毒的優(yōu)點，但其缺點是：①不耐酸，口服無效；②不耐酶（β-內(nèi)酰胺酶），細菌（特別是金葡菌）對其容易產(chǎn)生耐藥性；③抗菌譜窄，對多數(shù)革蘭陰性桿菌（含銅綠假單胞菌）無效；④易引起過敏反應。4/3/202318藥物代謝動力學二、人工半合成青霉素

抗菌機制和不良反應與青霉素相同，主要不良反應仍是過敏反應，且與天然青霉素間有交叉過敏反應，使用前須作皮膚過敏試驗?？诜嗝顾乜梢鹞改c反應。耐酸青霉素類耐酶青霉素類廣譜青霉素類抗銅綠假單胞菌青霉素主要作用于G-菌的青霉素4/3/202319藥物代謝動力學

2.耐酶青霉素類甲氧西林苯唑西林氯唑西林雙氯西林氟氯西林特點

耐酸耐酶可口服，血漿蛋白結(jié)合率高，不易透過血腦屏障抗菌譜似青霉素，但抗菌活性不及青霉素以雙氯西林作用最強，主要用于耐青霉素G的金葡菌感染4/3/202321藥物代謝動力學3.廣譜青霉素類氨芐西林、阿莫西林、匹氨西林等

特點：

耐酸——可口服，

不耐酶——對耐藥金葡菌感染無效；

對G-桿菌有效，但對銅綠假單胞菌無效——可用于傷寒、副傷寒以及G-桿菌所致的呼吸道感染、尿路感染。4/3/202322藥物代謝動力學4.抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素

羧芐西林替卡西林磺芐西林哌拉西林阿洛西林美洛西林等。

特點：①不耐酸，不耐酶——口服無效，對耐藥金葡菌無效；②對大多數(shù)G-菌有效——可用于G-桿菌所致的呼吸道、膽道及泌尿道感染；③對銅綠假單胞菌作用強——主要用于銅綠假單胞菌所致的感染，如燒傷創(chuàng)面感染

4/3/202323藥物代謝動力學第二節(jié)頭孢菌素類從頭孢菌素的母核7-氨基頭孢烷酸（7-ACA）接上不同側(cè)鏈而制成的半合成抗生素。本類抗生素優(yōu)點為：抗菌譜廣、殺菌力強、對胃酸及對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，過敏反應少（與青霉素僅有部分交叉過敏現(xiàn)象）等。該類抗生素發(fā)展極快，日益受到臨床重視。根據(jù)其發(fā)展次序、抗菌作用特點、對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性和對腎臟毒性不同，可分為四代頭孢菌素4/3/202325藥物代謝動力學

頭孢菌素類抗菌機制與青霉素類相同，能與細菌細胞膜上的青霉素結(jié)合蛋白結(jié)合，妨礙粘肽的合成，抑制細菌細胞壁的合成，屬繁殖期殺菌藥。細菌對頭孢菌素可產(chǎn)生耐藥性，并與青霉素類有部分交叉耐藥。4/3/202326藥物代謝動力學第三節(jié)新型-內(nèi)酰胺類抗生素

（一）頭霉素類（二）氧頭孢烯類（三）碳青霉烯類

（四）單環(huán)-內(nèi)酰胺類抗生素（五）-內(nèi)酰胺酶抑制劑4/3/202329藥物代謝動力學一、頭霉素類頭孢美唑（crfmetazole）、頭孢西?。╟efoxitin）抗菌譜和抗菌活性與第二代頭孢菌素相似

，通常歸入第二代頭孢菌素類?？咕V廣，對多數(shù)β-內(nèi)酰胺酶有較高的穩(wěn)定性，對革蘭陰性桿菌抗菌作用較強，對厭氧菌有高效，對耐甲氧西林金葡菌敏感性差，對銅綠假單孢菌無效。主要適用于厭氧菌和需氧菌混合感染，如盆腔炎、腹腔感染、婦科感染等。常見不良反應有皮疹、靜脈炎、蛋白尿等。

4/3/202330藥物代謝動力學

二、拉氧頭孢烯類

拉氧頭孢（Latamoxef）1、抗菌譜廣，作用強、持久，與第三代頭孢菌素相似2、對厭氧菌作用強

4/3/202331藥物代謝動力學三、碳青霉烯類亞胺培南（imipenem）、美羅培南（meropenem）亞胺培南，又稱亞胺硫霉素，其化學結(jié)構(gòu)和作用機制與青霉素相似，與青霉素結(jié)合蛋白親和力強，具有抗菌譜廣、抗菌活性強、耐酶等特點。本藥單獨應用在體內(nèi)易受腎脫氫肽酶降解而失活，故須與腎脫氫肽酶抑制劑西司他丁等量合用，制成的復方注射劑稱為泰能。臨床用于革蘭陽性和陰性需氧菌和厭氧菌所致的嚴重感染。常見不良反應為惡心、嘔吐、腹瀉等消化道癥狀。藥量較大時可致驚厥、意識障礙等嚴重中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應。美羅培南抗菌作用與亞胺培南相似，但對腎脫氫肽酶穩(wěn)定，是第一個可單獨給藥的碳青霉烯類藥物。

4/3/202332藥物代謝動力學

四、單環(huán)-內(nèi)酰胺類抗生素

氨曲南（Azthreonam）1、對G-桿菌高敏，G+球菌、厭氧菌耐藥，為窄譜殺菌劑2、對G-桿菌產(chǎn)生的-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定3、用于G-需氧菌所致感染4/3/202333藥物代謝動力學五、β-內(nèi)酰胺酶抑制藥克拉維酸(clavulanicacid)舒巴坦(sulbactam)他唑巴坦(tazobactam)

β-內(nèi)酰胺酶抑制藥化學結(jié)構(gòu)中雖也具有β-內(nèi)酰胺環(huán)，但本身抗菌作用弱，其主要作用是通過抑制多種β-內(nèi)酰胺酶而保護不耐酶的β-內(nèi)酰胺類抗生素免遭破壞，可擴大并增強β-內(nèi)酰胺類抗生素的抗菌作用。

臨床常用復方制劑有：奧格門?。╝ugmentin，含阿莫西林/克拉維酸鉀）、替門?。╰imentin，含替卡西林/克拉維酸鉀）；優(yōu)立新（unasyn，含氨芐西林/舒巴坦）等。4/3/202334藥物代謝動力學青霉素的發(fā)現(xiàn)：英國倫敦圣瑪麗醫(yī)院的細菌學家亞歷山大·弗萊明(

AlexanderFleming)在1928年9月的一天早上發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)了一個沒有加蓋的葡萄球菌培養(yǎng)皿內(nèi)長出了青霉菌團――稀釋800倍仍有殺菌能力。4/3/202335藥物代謝動力學1939年二戰(zhàn)爆發(fā)，弗萊明和一位英籍澳大利亞病理學家弗洛里（florey）及一位德國化學家Chain(錢恩)確定了青霉素的化學結(jié)構(gòu)共同做了大量的研究工作。他們在美國建工廠，美國對這項工作極為重視