膽堿受體激動藥抗膽堿酯酶藥和膽堿酯酶復活藥演示文稿

膽堿受體激動藥抗膽堿酯酶藥和膽堿酯酶復活藥演示文稿1現(xiàn)在是1頁\一共有80頁\編輯于星期五2優(yōu)選膽堿受體激動藥抗膽堿酯酶藥和膽堿酯酶復活藥現(xiàn)在是2頁\一共有80頁\編輯于星期五AcCoA膽堿ChAcCoAAChAChAChAChE膽堿+乙酸現(xiàn)在是3頁\一共有80頁\編輯于星期五擬膽堿藥分類膽堿受體激動藥（cholinoceptoragonists，直接擬膽堿藥,direct-actingcholinomimeticdrugs）M、N受體激動藥M受體激動藥N受體激動藥

抗膽堿酯酶藥（間接擬膽堿藥,膽堿酯酶抑制劑，cholinesteraseinhibitors）可逆性難逆性現(xiàn)在是4頁\一共有80頁\編輯于星期五

M膽堿受體激動藥:臨床藥物較多，具有較好的臨床實用價值。膽堿受體激動藥

N膽堿受體激動藥:主要有尼古丁，對Nn、Nm受體均有激動作用，無實用價值，僅具有毒理學上的意義。分類：現(xiàn)在是5頁\一共有80頁\編輯于星期五擬膽堿酯類生物堿類第一節(jié)M膽堿受體激動藥

現(xiàn)在是6頁\一共有80頁\編輯于星期五AChAChM受體N受體M樣作用N樣作用

圖膽堿能神經(jīng)突觸●分類1.M,N受體激動藥ACh,卡巴膽堿2.M受體激動藥毛果蕓香堿3.N受體激動藥煙堿(尼古丁)現(xiàn)在是7頁\一共有80頁\編輯于星期五

乙酰膽堿(acetylcholine,ACh)

化學結(jié)構(gòu)：季銨堿類內(nèi)源性：ACh為膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)。人工合成：藥用的ACh為人工合成品。由于ACh在體內(nèi)作用廣泛，選擇性差，無臨床實用價值。主要作為藥理學研究的工具藥。膽堿酯類(M、N受體激動藥）現(xiàn)在是8頁\一共有80頁\編輯于星期五[藥理作用]1.心血管系統(tǒng)三負血管擴張現(xiàn)在是9頁\一共有80頁\編輯于星期五以前的認識：

NO是一種大氣污染物，是吸煙、汽車尾氣及垃圾燃燒等釋放出的有害氣體，可破壞臭氧層導致酸雨、甚至致癌，它還曾作為化學毒劑應用于戰(zhàn)爭。一氧化氮是什么？現(xiàn)在是10頁\一共有80頁\編輯于星期五一氧化氮是什么？現(xiàn)在的認識：

NO是機體內(nèi)一種作用廣泛而性質(zhì)獨特的信號分子，在神經(jīng)細胞間的信息交流與傳遞、血壓恒定的維持、免疫系統(tǒng)的宿主防御反應中等方面，都起著十分重要的作用，并參與機體多種疾病的發(fā)生和發(fā)展過程。現(xiàn)在是11頁\一共有80頁\編輯于星期五反差之大讓人大跌眼鏡！現(xiàn)在是12頁\一共有80頁\編輯于星期五現(xiàn)在是13頁\一共有80頁\編輯于星期五FERIDMURADLOUISJ.IGNARROROBERTF.FURCHGOTT98年以后……一九九八年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎一氧化氮是如何作為一種信號分子而發(fā)揮作用的現(xiàn)在是14頁\一共有80頁\編輯于星期五一切因緣來自于一個“錯誤”?。?！現(xiàn)在是15頁\一共有80頁\編輯于星期五1953年Furchgott經(jīng)體外實驗證明乙酰膽堿促進螺旋血管條收縮25年后，1978年技術員Davidson在體外的藥物測試時，發(fā)現(xiàn)乙酰膽堿會使血管平滑肌舒張Furchgott發(fā)現(xiàn)血管收縮是因為在血管處理過程中將血管內(nèi)皮破壞造成的。當血管內(nèi)皮完好無損時，乙酰膽堿只能擴張血管?，F(xiàn)在是16頁\一共有80頁\編輯于星期五其后，經(jīng)過一系列簡單精妙的實驗，F(xiàn)urchgott、Murad和Ignarro驗證了NO的作用。1985年，MichaelMarletta發(fā)現(xiàn)巨噬細胞能釋放NO，有助于提高巨噬細胞的吞噬能力。1988年，英國利物浦大學的加思韋特（JohnGarthwaite）發(fā)現(xiàn)，谷氨酸能刺激神經(jīng)細胞釋放NO。1987年，猶他大學的希布斯（JohnHibbs）發(fā)現(xiàn)巨噬細胞可將L一精氨酸轉(zhuǎn)化為NO2和NO3。1990年，布雷特（DavidBredt）和斯奈德（SolomonSnyder）發(fā)現(xiàn)一氧化氮合成酶（NOS）?，F(xiàn)在是17頁\一共有80頁\編輯于星期五心血管領域的巨大進展：內(nèi)皮生物學《內(nèi)皮生物學雜志》應運而生幾十種NO工具藥被研制開發(fā)“偉哥（viagra）”等基于NO機理研制的藥物……現(xiàn)在是18頁\一共有80頁\編輯于星期五NO的啟示現(xiàn)在是19頁\一共有80頁\編輯于星期五NO的啟示Idea是科學研究的首要因素。尊重實驗結(jié)果，讓實驗說話?；钴S、競爭的學術思想是獨創(chuàng)精神不可缺少的土壤……現(xiàn)在是20頁\一共有80頁\編輯于星期五“自辱+唾面自干”Furchgott

和

“懶笨阿甘”Davidson的故事1953年Furchgott經(jīng)體外實驗證明乙酰膽堿促進螺旋血管條收縮。25年后，1978年技術員Davidson在體外的藥物測試時，發(fā)現(xiàn)乙酰膽堿會使血管平滑肌舒張。Furchgott發(fā)現(xiàn)血管收縮是因為在血管處理過程中將血管內(nèi)皮破壞造成的。當血管內(nèi)皮完好無損時，乙酰膽堿只能擴張血管?，F(xiàn)在是21頁\一共有80頁\編輯于星期五NO的啟示JustSayNO勇于向權(quán)威SayNO，向事實SayYES.現(xiàn)在是22頁\一共有80頁\編輯于星期五2.胃腸道3.泌尿道4.其他腺體眼神經(jīng)節(jié)和骨骼肌中樞支氣管[藥理作用]現(xiàn)在是23頁\一共有80頁\編輯于星期五口訣：肌肉腺體眼興奮，心臟血管是例外現(xiàn)在是24頁\一共有80頁\編輯于星期五血管——擴張肌肉——

心臟（三負），平滑?。ㄅd奮，上支氣管、中胃腸、下泌尿道）、骨骼?。ㄅd奮）腺體——興奮（分泌增加）眼——興奮（瞳孔收縮，近視）口訣：肌肉腺體眼興奮，心臟血管是例外現(xiàn)在是25頁\一共有80頁\編輯于星期五藥物對AChE阿托品M樣作用N樣作用敏感性拮抗作用心血管胃腸道膀胱眼

ACh+++++++++++++++卡巴膽堿-+++++++++++++醋甲膽堿++++++++++++++

貝膽堿-+++±++++++++-膽堿脂類藥物藥理特性比較卡巴膽堿(carbachol)目前主要用于局部滴眼以治療青光眼。醋甲膽堿(methacholine)對心血管系統(tǒng)作用明顯，副作用多。臨床主要用于口腔粘膜干燥。貝膽堿(bethanechol,氯貝膽堿）對胃腸平滑肌及膀胱逼尿肌的作用強，對心血管作用弱。臨床用于術后腹脹氣，尿潴留，胃張力減退癥等?，F(xiàn)在是26頁\一共有80頁\編輯于星期五

毛果蕓香堿(pilocarpine,匹魯卡品)[藥理作用]作用機制：選擇性(直接)激動M受體，產(chǎn)生M樣作用。對眼睛和腺體的作用明顯，對心血管的影響小。生物堿類(M受體激動藥)現(xiàn)在是27頁\一共有80頁\編輯于星期五藥理作用1眼⑴縮瞳：⑵降低眼內(nèi)壓:⑶調(diào)節(jié)痙攣：現(xiàn)在是28頁\一共有80頁\編輯于星期五現(xiàn)在是29頁\一共有80頁\編輯于星期五房水產(chǎn)生及回流現(xiàn)在是30頁\一共有80頁\編輯于星期五現(xiàn)在是31頁\一共有80頁\編輯于星期五現(xiàn)在是32頁\一共有80頁\編輯于星期五現(xiàn)在是33頁\一共有80頁\編輯于星期五2.對腺體作用明顯增加汗腺、唾液腺的分泌。淚腺，胃腺、胰腺、小腸腺體和呼吸道黏膜分泌增加藥理作用現(xiàn)在是34頁\一共有80頁\編輯于星期五[臨床應用]1.青光眼毛果蕓香堿是青光眼首選藥物。特點：作用快、溫和、短暫，刺激性小，滲透性好。青光眼開角型(慢性單純性青光眼)主要是小梁網(wǎng)及鞏膜靜脈竇發(fā)生變性或硬化，阻礙了房水循環(huán)，引起眼內(nèi)壓生高。閉角型(急、慢性充血性青光眼)患者虹膜角膜角狹窄，阻礙房水回流，引起眼內(nèi)壓生高?，F(xiàn)在是35頁\一共有80頁\編輯于星期五2.虹膜炎與擴瞳藥交替使用，防止虹膜與晶狀體粘連3.其他口服增加唾液腺的分泌，可治療頸部放療后的口腔干燥?？鼓憠A藥阿托品中毒解救[臨床應用]現(xiàn)在是36頁\一共有80頁\編輯于星期五眼科局部用藥無明顯不良反應。劑量過大或口服給藥時可出現(xiàn)M受體過度興奮的癥狀?？捎冒⑼衅穼埂注意]滴眼時應壓迫眼內(nèi)眥，防止藥液經(jīng)鼻腔吸收產(chǎn)生副作用。（M樣作用：出汗，唾液分泌等）[不良反應]現(xiàn)在是37頁\一共有80頁\編輯于星期五M膽堿受體激動藥

—毛果蕓香堿（pilocapine，匹魯卡品）作用

☆對眼的作用縮瞳

降眼壓

調(diào)節(jié)痙攣促進腺體分泌唾液腺、汗腺用途☆青光眼開角型閉角型虹膜睫狀體炎（與擴瞳藥交替）口腔干燥現(xiàn)在是38頁\一共有80頁\編輯于星期五毒蕈堿(muscarine)經(jīng)典的M膽堿受體激動藥我國所見的毒蕈堿有百余種,所含的毒素不同,其中神經(jīng)毒素如:捕蠅蕈和斑蕈毒均為毒蕈堿。一些蘑茹中含有較高的毒蕈堿成分，食用后可出現(xiàn)中毒現(xiàn)在是39頁\一共有80頁\編輯于星期五第二節(jié)N膽堿受體激動藥現(xiàn)在是40頁\一共有80頁\編輯于星期五

煙堿(Nicotine,尼古?。焿A是煙葉(tobacco)中的主要成分。國產(chǎn)曬煙中含煙堿3~8%，經(jīng)加工制成烤煙后含煙堿1~2%。現(xiàn)在是41頁\一共有80頁\編輯于星期五[毒性作用]煙堿在臨床上無實用價值，但在毒理上有很大的意義。煙堿劇毒，急性中毒死亡快，與氰化物相似。煙堿在粘膜極易吸收，吸收后80~90%在體內(nèi)破壞，少部分以原形從腎排出。

煙堿(Nicotine,尼古?。┈F(xiàn)在是42頁\一共有80頁\編輯于星期五[藥理作用]小劑量興奮,大劑量抑制。長期吸煙與許多疾病有關：腫瘤、高血壓、冠心病、潰瘍病、呼吸系統(tǒng)疾病等?，F(xiàn)在是43頁\一共有80頁\編輯于星期五長期吸煙與許多疾病有關：腫瘤、高血壓、冠心病、潰瘍病、呼吸系統(tǒng)疾病等。吸煙有害現(xiàn)在是44頁\一共有80頁\編輯于星期五1、毛果蕓香堿降低眼內(nèi)壓的機理是什麼？2、何謂調(diào)節(jié)痙攣？3、毛果蕓香堿用于哪些眼科疾病的治療？4、毛果蕓香堿用于眼科疾病的治療，為避免不良反應的發(fā)生，應囑咐患者注意什麼？

思考題：現(xiàn)在是45頁\一共有80頁\編輯于星期五第三節(jié)抗膽堿酯酶藥現(xiàn)在是46頁\一共有80頁\編輯于星期五

ACh膽堿+乙酸

本類藥物可抑制AChE,使突觸間隙ACh增多,產(chǎn)生M樣作用和N樣作用

本類藥物的作用實際是ACh的作用AChE現(xiàn)在是47頁\一共有80頁\編輯于星期五——————————————————————————膽堿酯酶主要存在部位特點——————————————————————————乙酰膽堿酯酶膽堿能神經(jīng)末梢對ACh特異性高（acetylcholinesterase,

AChE)突觸間隙假性膽堿酯酶血漿、肝、腎對ACh特異性較（pseudocholinesterase）神經(jīng)膠質(zhì)細胞低，可水解其（血清膽堿酯酶）它膽堿酯類——————————————————————————膽堿酯酶的分類及特點現(xiàn)在是48頁\一共有80頁\編輯于星期五AChEACh-AChE復合物膽堿乙?；疉ChE乙酸ACh現(xiàn)在是49頁\一共有80頁\編輯于星期五易逆性AChE抑制劑：與AChE的結(jié)合呈可逆性，故作用較溫和。新斯的明難逆性AChE抑制劑：與AChE以共價鍵結(jié)合，使酶難恢復活性，故作用強而持久，產(chǎn)生毒性作用。有機磷酸酯類與AChE生成磷?；疉ChE難以水解

AChE抑制劑現(xiàn)在是50頁\一共有80頁\編輯于星期五新斯的明（neostigmine）吡斯的明（pyridostigmine）毒扁豆堿（physostigmine）依酚氯銨（edrophoniumchloride）安貝氯銨（ambenoniumchloride）加蘭他敏（galanthamine）地美溴銨（demecariumbromide）他克林（racrine）易逆性抗膽堿酯酶藥現(xiàn)在是51頁\一共有80頁\編輯于星期五[藥理作用]1眼●縮瞳●降低眼內(nèi)壓●調(diào)節(jié)痙攣2興奮胃腸平滑肌和膀胱平滑肌3興奮骨骼肌

●主要機制：抑制神經(jīng)肌肉接頭AChE，也有一定的直接興奮作用4其它作用

腺體分泌增加收縮支氣管、輸尿管平滑肌心血管系統(tǒng)表現(xiàn)為心率減慢，心輸下降興奮中樞作用易逆性抗AChE藥一般特性現(xiàn)在是52頁\一共有80頁\編輯于星期五體內(nèi)過程毒扁豆堿等叔胺類化合物易透過血腦屏障，滴眼時如不壓迫內(nèi)眥，藥物易經(jīng)鼻吸收產(chǎn)生全身作用新斯的明等季銨類化合物口服吸收差，不易透過血腦屏障現(xiàn)在是53頁\一共有80頁\編輯于星期五1重癥肌無力

新斯的明吡斯的明安貝氯銨

2腹氣脹、尿潴留新斯的明

3青光眼毒扁豆堿

地美溴銨

4競爭性神經(jīng)肌肉阻滯藥過量時解毒新斯的明

依酚氯銨加蘭他敏

5阿爾茨海默病他克林多奈哌齊加蘭他敏[臨床應用]現(xiàn)在是54頁\一共有80頁\編輯于星期五

新斯的明Neostigmine

可逆性抑制AChE因結(jié)構(gòu)中含有季銨基團，故不易透過BBB，也不易通過角膜，故對中樞和眼的作用很小抑制AChE，使ACh堆積，引起M、N樣作用，故也稱間接擬膽堿藥?，F(xiàn)在是55頁\一共有80頁\編輯于星期五對心血管、眼、腺體、支氣管平滑肌作用弱胃腸道、膀胱平滑肌作用強骨骼肌作用最強：新斯的明除抑制AChE外，還能直接激動Nm受體，加強骨骼肌的收縮作用。

藥理作用

現(xiàn)在是56頁\一共有80頁\編輯于星期五1.重癥肌無力一種自身免疫性疾病，使神經(jīng)肌肉接頭的Nm受體受到損害。2.手術后腹氣脹及尿潴留3.陣發(fā)性室上性心動過速4.非去極化型肌松藥（筒箭毒堿）解毒5.青光眼臨床應用現(xiàn)在是57頁\一共有80頁\編輯于星期五不良反應

過量↗M樣癥狀—

惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉阿托品↘N樣癥狀—

肌肉顫動，肌無力加重[禁忌癥]機械性腸梗阻，尿路梗阻支氣管哮喘現(xiàn)在是58頁\一共有80頁\編輯于星期五一、可逆性

——新斯的明（neostigmine）作用☆

興奮骨骼?。黠@）興奮胃腸、膀胱平滑肌抑心

用途☆重癥肌無力（注意膽堿能危象）箭毒肌松藥過量術后腸脹氣、尿儲留（機械性禁用）陣發(fā)性室上速

（支哮禁用）現(xiàn)在是59頁\一共有80頁\編輯于星期五吡斯的明(pyridostigmine)作用特點1.作用弱、起效慢、維持久(6-8h)2.不良反應少，安全范圍大。很少引起膽堿能危象。

用途主要用于重癥肌無力，也用于術后腹脹和尿潴留現(xiàn)在是60頁\一共有80頁\編輯于星期五●全身給藥抑制AChE→M樣作用

N樣作用中樞作用●叔胺類化合物易通過BBB，小劑量興奮中樞，大劑量抑制選擇性大，不良反應多，毒性大，很少應用●主要應用：局部滴眼治療青光眼，解毒?！駥ρ劬ψ饔帽让|香堿強而持久，但刺激性大毒扁豆堿(physostigmine)依色林(eserine)現(xiàn)在是61頁\一共有80頁\編輯于星期五毛果蕓香堿毒扁豆堿作用特點作用溫和而短暫作用強，持久作用機制直接激動瞳孔括約肌上的M受體抑制AChE，使ACh增加，間接激動瞳孔括約肌的M受體不良反應收縮睫狀肌，可致視力模糊睫狀肌痙攣，常引起眼痛，頭痛，視力模糊等毛果蕓香堿及毒扁豆堿對眼睛作用的區(qū)別現(xiàn)在是62頁\一共有80頁\編輯于星期五思考題1．去動眼神經(jīng)的家兔，左眼滴毛果蕓香堿，右眼滴毒扁豆堿，其瞳孔各有何變化？為什么？現(xiàn)在是63頁\一共有80頁\編輯于星期五依酚氯銨（edrophoniumchloride）診斷重癥肌無力安貝氯銨（ambenoniumchloride）重癥肌無力地美溴銨（demecariumbromide）青光眼他克林（tacrine）能易逆性抑制中樞AChE活性，主要用于阿爾茨海默病（Alzheimer’sdisease）其他藥物現(xiàn)在是64頁\一共有80頁\編輯于星期五

難逆性抑制●有機磷酸酯類→AChE→毒性作用●幾無臨床應用價值●主要作為農(nóng)業(yè)、環(huán)境衛(wèi)生殺蟲劑：敵百蟲，樂果，馬拉硫,敵敵畏，內(nèi)吸磷，對硫磷●有些作戰(zhàn)爭毒氣：沙林，梭曼，塔崩難逆性抗膽堿酯酶藥—有機磷酸酯類（organophosphat）

現(xiàn)在是65頁\一共有80頁\編輯于星期五

胃腸道（口服）呼吸道（吸入）皮膚吸收粘膜吸收中毒途徑現(xiàn)在是66頁\一共有80頁\編輯于星期五●輕度中毒:M樣作用癥狀●中度中度:M＋N樣作用癥狀●重度中毒:M＋N＋中樞癥狀急性中毒主要表現(xiàn)為對膽堿能神經(jīng)突觸（包括膽堿能節(jié)后神經(jīng)末梢及自主神經(jīng)節(jié)部位）、膽堿能神經(jīng)肌肉接頭和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響慢性中毒臨床體征為神經(jīng)衰弱綜合征、腹脹、多汗等中毒表現(xiàn)現(xiàn)在是67頁\一共有80頁\編輯于星期五1M樣作用眼：瞳孔縮小腺體：分泌增加—

流延，出汗呼吸系統(tǒng)：支氣管平滑肌收縮→呼吸困難，肺水腫腺體分泌增加消化系統(tǒng)：胃腸道平滑肌收縮→惡心，嘔吐，腹痛，腹瀉泌尿系統(tǒng)：膀胱逼尿肌收縮→小便失禁心血管系統(tǒng)：心率減慢，血壓下降中毒表現(xiàn)現(xiàn)在是68頁\一共有80頁\編輯于星期五2N樣作用

Nn受體+Nm受體+↙↘↓

眼，腺體，心血管骨骼肌收縮胃腸道，膀胱心率增加↓同M樣作用血壓增高肌束顫動3中樞癥狀ACh↑↑→興奮M1受體→興奮→興奮M2受體→抑制＞先興奮后抑制→興奮N受體→興奮↙↘呼吸中樞抑制循環(huán)中樞抑制現(xiàn)在是69頁\一共有80頁\編輯于星期五中毒診斷及防治診斷：臨床體征；測RBC及血漿ChE活性預防：宣傳教育，勞動保護，藥品管理急性中毒的治療1)迅速消除毒物以免繼續(xù)吸收2)盡快使用解毒藥物