冠狀動脈粥樣硬化的炎癥機制與干預

冠狀動脈粥樣硬化的炎癥機制與干預第1頁，共41頁，2023年，2月20日，星期四動脈粥樣硬化是一種炎癥性疾病

你同意以上觀點嗎？同意不同意不了解第2頁，共41頁，2023年，2月20日，星期四對于C反應蛋白（CRP)的臨床評價

您同意以下哪個觀點：CRP是發(fā)生心血管事件的預測因子

CPR是炎癥介質，參與炎癥反應

以上都是不太了解第3頁，共41頁，2023年，2月20日，星期四Cholesterolandatherosclerosis100yearsagoNikolaiNikolajewitschAnitschkow.RussianpathologistinSt.Petersburg(1885-1964)第4頁，共41頁，2023年，2月20日，星期四Inflammationandatherosclerosis

150yearsago“Thedevelopmentofanatheromais

aconsequenceofaninflammatoryprocess

inthearterialintima,andalocalreactivefibroticthickeningensueswhentheinflammatoryprocessstimulatestheconnectivetissuecellsintheintimatoproliferate.”RudolfVirchow(1821-1902)第5頁，共41頁，2023年，2月20日，星期四ResponsetoinjuryhypothesisrevivedAtherosclerosisis“arterialresponsetoaninjury”RossR.GlomsetJA.Thepathogenesisofatherosclerosis.NEnglJMed1976Stillvalid,almost150yearslater第6頁，共41頁，2023年，2月20日，星期四冠狀動脈粥樣硬化的炎癥機制與干預冠狀動脈粥樣硬化的炎癥機制干預炎癥與抗動脈粥樣硬化第7頁，共41頁，2023年，2月20日，星期四動脈粥樣硬化是血管壁炎癥性疾病為什么？G?ranK.Hansson.NEnglJMed2005;352:1685-95.AtheroscleroticLesioninaHumanArtery動脈粥樣硬化早期病變免疫細胞占優(yōu)勢炎癥效應分子加速動脈粥樣硬化病變進展炎癥激活能夠引起急性冠脈綜合征VSMC

migrationFoam-cell

formationAdherenceand

aggregationof

plateletsAdherenceand

entryofleukocytesT-cell

activation第8頁，共41頁，2023年，2月20日，星期四冠脈斑塊中免疫細胞激活的后果1、冠脈血栓的主要原因斑塊破裂（60%-70%）內皮侵蝕2、急性冠脈綜合征G?ranK.Hansson.NEnglJMed2005;352:1685-95.第9頁，共41頁，2023年，2月20日，星期四LDL浸潤對動脈炎癥的激活作用G?ranK.Hansson.NEnglJMed2005;352:1685-95.LDL在動脈內膜浸潤沉積啟動炎癥反應ox-LDL誘導磷脂釋放活化內皮細胞第10頁，共41頁，2023年，2月20日，星期四動脈炎癥中巨噬細胞的作用G?ranK.Hansson.NEnglJMed2005;352:1685-95.活化的內皮細胞表達白細胞黏附分子（VCAM-1）和趨化因子（MCP-1）單核細胞和淋巴細胞攜帶VCAM-1受體趨化因子誘導單核細胞遷移、穿過內皮間隙、進入內皮下巨噬細胞分化第11頁，共41頁，2023年，2月20日，星期四T-細胞活化對斑塊炎癥的影響G?ranK.Hansson.NEnglJMed2005;352:1685-95.Th1細胞因子（INF-γ）刺激巨噬細胞和血管細胞產生炎癥反應調節(jié)性T細胞s產生抗炎癥因子(IL-10和TGFβ)抑制Th1細胞效應Th2細胞因子(IL-10)抑制AS免疫應答第12頁，共41頁，2023年，2月20日，星期四程翔，廖玉華等.中華心血管病雜志,2004;32(9):805-807急性冠脈綜合征患者CD4＋T細胞的細胞內因子INF-γ的動態(tài)變化

*#*p<0.05vsUAgroup#p<0.05vsSAandCPSgroup第13頁，共41頁，2023年，2月20日，星期四炎癥與代謝交叉對話G?ranK.Hansson.NEnglJMed2005;352:1685-95.炎癥與抗炎癥平衡控制AS進程代謝因子影響AS形成脂肪組織產生炎癥細胞因子包括IL-6，TNF，leptin，adiponectin，resistin急性期反應物血清淀粉樣蛋白A(SAA)C反應蛋白(CRP)第14頁，共41頁，2023年，2月20日，星期四RiskFactorsforFutureCardiovascularEvents:Women’sHealthStudyIL,interleukin;TC,totalcholesterol;LDL-C,low-densitylipoproteincholesterol;sICAM,serumintercellularadhesionmolecule;SAA,serumamyloidA;ApoB,ApolipoproteinB;HDL-C,high-densitylipo-proteincholesterol;hs-CRP,high-sensitivityC-reactiveprotein.RidkerPM,etal.NEnglJMed.2000;342:836-843.RelativeRiskofFutureCardiovascularEvents0 1.0 2.0 4.0 6.0Lipoprotein(a)HomocysteineIL-6TCLDL-CsICAM-1SAAApoBTC:HDL-Chs-CRPhs-CRP+TC:HDL-C15第15頁，共41頁，2023年，2月20日，星期四C-ReactiveProtein1930年,在肺炎雙球菌感染的肺炎病人血中發(fā)現C反應蛋白(C-reactiveprotein,CRP)

人類CRP是主要由肝臟合成的急性期蛋白，在感染、炎癥等發(fā)生時血漿中CRP濃度可迅速而劇烈升高100倍以上，然后經肝臟代謝又迅速恢復正常CRP主要功能是識別病原體及宿主的組織損傷壞死細胞，并通過補體系統(tǒng)、吞噬細胞和受體介導吞噬作用清除病原第16頁，共41頁，2023年，2月20日，星期四Acute-phasereactantsNEJM1999,Gabay,Cetal第17頁，共41頁，2023年，2月20日，星期四CRP不僅作為炎癥標志物

而且直接參與炎癥過程Monocyte/MQCytokines(IL-1,IL-6,TNF)Ox-LDLuptakeChemotaxisROSECadhesionMMP-1EndothliumeNOSICAM,VCAM,E-selektinMCP-1IL-8ET-1IL-6CoagulationTissuefactorPAI-1ProstacyclinProthrombinF1+2D-dimer第18頁，共41頁，2023年，2月20日，星期四冠狀動脈粥樣硬化的炎癥機制與干預冠狀動脈粥樣硬化的炎癥機制干預炎癥與抗動脈粥樣硬化第19頁，共41頁，2023年，2月20日，星期四Anti-inflammatorytherapiesforcoronarydiseaseandtheacutecoronarysyndromes

ExerciseWeightlossSmokingcessationAspirinStatinsACEI/ARBsBlaithneadM.Murtagh,H.VernonAnderson.JInvasiveCardiol2004,16:377-384第20頁，共41頁，2023年，2月20日，星期四阿司匹林對健康男性CRP預防心血管病的危險NEJM1997,RidkerPMetal第21頁，共41頁，2023年，2月20日，星期四Inflammation,StatinTherapyandRelative

RiskofRecurrentCoronaryEvents

CAREtrial

RidkerPM,etal.Circulation.1998;98:839-844.(withpermission)RelativeRiskInflammationAbsentInflammationPresentPTrend=.0050123PravastatinPlaceboPravastatinPlacebo22第22頁，共41頁，2023年，2月20日，星期四Long-termEffectofPravastatinonhs-CRP:PlaceboandPravastatinGroupshs-CRP,high-sensitivityC-reactiveprotein. AdaptedfromRidkerPM,etal.Circulation.1999;100:230-235.PravastatinPlaceboMedianhs-CRPConcentration(mg/dL)-21.6%(P=.007)0.180.190.200.210.220.230.240.25Baseline5Years23第23頁，共41頁，2023年，2月20日，星期四ASH,2006年5月17-20日

美國

紐約

第24頁，共41頁，2023年，2月20日，星期四Val-MARC試驗TheValsartan-ManagingbloodpressureAggressivelyandevaluatingReductionsinhsCRP纈沙坦強化降壓及降低hsCRP療效評估研究

HypertensionpublishedonlineMay19,2006;第25頁，共41頁，2023年，2月20日，星期四研究特點前瞻性、隨機、對照、盲終點、公開標簽以社區(qū)為基礎的試驗；納入了全美384個初級醫(yī)療診所的難治高血壓患者，入選1668名II期高血壓患者。

研究目的：

1）檢驗代文（纈沙坦）對于高敏感性C-反應蛋白（hsCRP）水平的影響以及此影響是否與降壓效果相關

2）代文/復代文（纈沙坦/氫氯噻嗪）對II期高血壓患者的降壓效果第一個評價降壓藥物降低hsCRP療效的大規(guī)模臨床研究HypertensionpublishedonlineMay19,2006;第26頁，共41頁，2023年，2月20日，星期四研究對象年齡18－75歲二期高血壓患者（SBP≥160mmHg或DBP≥100mmHg）肌酐≤2mg/dL血清鉀3.5-5.5mEq/LHbA1C≤11.0%AST、ALT不超過正常上限的2倍入選標準排除標準SBP>185mmHg

或DBP>109mmHg隨機分組前3月內服用ARB、ACE抑制劑、醛固酮拮抗劑，或隨機分組當月服用利尿劑懷孕或哺乳的婦女有繼發(fā)性高血壓、心肌梗死、卒中、不穩(wěn)定性心絞痛、冠脈血運重建病史，近6月有充血性心衰慢性炎癥：類風濕性關節(jié)炎、骨關節(jié)炎、狼瘡、炎性腸病HypertensionpublishedonlineMay19,2006;第27頁，共41頁，2023年，2月20日，星期四

篩選

N=2390入選N=1668纈沙坦160mg氫氯噻嗪0mgn=836纈沙坦160mg氫氯噻嗪12.5mgn=832纈沙坦320mg氫氯噻嗪0mgn=807纈沙坦320mg氫氯噻嗪12.5mgn=808纈沙坦320mg+/-氫氯噻嗪12.5mg纈沙坦320mg+/-氫氯噻嗪25mg0周：研究開始6周：一級BP/hsCRP終點12周：二級BP/hsCRP終點

Val－MARC試驗設計代文?：纈沙坦復代文?：纈沙坦+氫氯噻嗪HypertensionpublishedonlineMay19,2006;1副作用55診斷紀錄不合格8撤回同意書65失訪5(29）（共計）(24)第28頁，共41頁，2023年，2月20日，星期四研究終點一級血壓終點：基線和第6周時的收縮壓變化一級炎癥終點：同期hsCRP的改變第29頁，共41頁，2023年，2月20日，星期四研究結果-1：復代文?組降壓療效顯著代文?組復代文?組*

P值均小于0.01收縮壓******女性mmHg全部患者男性舒張壓收縮壓舒張壓收縮壓舒張壓0-5-10-15-20-25-30HypertensionpublishedonlineMay19,2006;降壓達標率代文組復代文組p值6周32%48%<0.00112周42%52%第30頁，共41頁，2023年，2月20日，星期四改變值代文?組復代文?組P幾何平均數基線

6周中位數基線

6周中位數改變（mg/L）中位數改變（％）2.111.902.171.98-0.12-8.92.072.092.092.15+0.05+4.4<0.001<0.001研究結果-2：代文?顯著降低hsCRPHypertensionpublishedonlineMay19,2006;兩組的凈差異率為13.3%（P<0.001）第31頁，共41頁，2023年，2月20日，星期四6周后一級炎癥終點亞組分析

代文?組復代文?組研究人群中位數改變(IQR*)中位數改變(IQR*)全部人群-0.12(-1.1,0.4)+0.05(-0.6,1.0)

>55歲-0.12(-0.9,0.4)-0.01(-0.7,1.0)

<55歲-0.11(-1.1,0.4)+0.08(-0.6,1.0)體重指數（kg/m2

）

<25-0.07(-0.4,0.2)+0.03(-0.3,0.8)

>25但<30-0.08(-0.9,0.4)-0.04(-0.7,0.4)

>30-0.19(-1.2,0.6)+0.16(-0.8,1.2)伴糖尿病-0.65(-1.5,0.0)-0.09(-1.1,0.2)不伴糖尿病-0.09(-0.9,0.5)+0.08(-0.6,1.1)血壓降低

>20mmHg-0.09(-0.9,0.4)+0.08(-0.6,1.0)

<20mmHg-0.16(-1.1,0.4)+0.05(-0.6,0.9)*（IQR：interquartierange四分位極值）HypertensionpublishedonlineMay19,2006;代文?組hsCRP水平的變化與血壓變化不相關第32頁，共41頁，2023年，2月20日，星期四hsCRP變化與血壓變化Spearman相關系數

可以用血壓改變來解釋的hsCRP變化的比例<1%hsCRP改變收縮壓改變舒張壓改變脈壓改變6周所有人群－0.052－0.069－0.005代文?組－0.033－0.015－0.032復代文?組－0.020－0.074＋0.04912周所有人群－0.055－0.028－0.050代文?組－0.056＋0.029－0.099復代文?組－0.050－0.086＋0.002HypertensionpublishedonlineMay19,2006;第33頁，共41頁，2023年，2月20日，星期四HypertensionpublishedonlineMay19,2006;第34頁，共41頁，2023年，2月20日，星期四研究結論代文在6周時顯著降低了hs-CRP，并且該效應延續(xù)至其后的12周

代文?可以獨立降低炎性標志物hs-CRP水平而不依賴于血壓降低的水平復代文?組的患者血壓下降的程度較單獨使用代文的患者顯著

二期高血壓的患者在最初的治療方案中聯合用藥將會收到更好的降壓效果HypertensionpublishedonlineMay19,2006;第35頁，共41頁，2023年，2月20日，星期四為什么Val-MARC試驗中

血壓降低與hsCRP降低不一致？代文降壓，也降低CRP(-8.9%)復代文降壓更顯著，沒有降低CRP(+4.4%)1、噻嗪利尿劑的不利作用，抵消代文的作用?

2、研究設計的缺陷：出于倫理學考慮沒有設安慰劑對照組也沒有設利尿劑組第36頁，共41頁，2023年，2月20日，星期四3、血管牽拉對hs-CRP激活是否敏感?1mg/L3mg/L10mg/LLowRiskModerateRiskHighRiskAcutePhaseResponseIgnoreValue,RepeatTestin3weeks>100mg/L

AdaptedfromRidkerPM.Circulation.2003;107:363-369.Val-MARC代文?組復代文?組中位數基線hs-CRP2.172.09(mg/L)ClinicalApplicationofhs-CRPforCardiovascularRiskPrediction第37頁，共41頁，2023年，2月20日，星期四Candido,R.etal.Circulation2004;109:1536-1542