從指南看肺真菌感染的診治

從指南看肺真菌感染的診治第1頁(yè)，共51頁(yè)，2023年，2月20日，星期三侵襲性真菌感染已越來(lái)越常見(jiàn)發(fā)病率增加：易感人群增加骨髓和實(shí)體器官移植腫瘤化療侵襲性技術(shù)如各種留置導(dǎo)管腸外應(yīng)用廣譜抗生素、糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑支持技術(shù)使原來(lái)致死性疾病或早產(chǎn)兒存活HIV/AIDS流行檢測(cè)或診斷技術(shù)提高肺真菌感染：CT、支氣管鏡與肺活檢血清抗原，PCR…接觸真菌機(jī)會(huì)增加？中央空調(diào)系統(tǒng)、舊房改建裝修（普通人群真菌感染）-2-第2頁(yè)，共51頁(yè)，2023年，2月20日，星期三國(guó)外近年陸續(xù)出臺(tái)相關(guān)指南2002年EORTC/MSG(EuropeanOrganizationforResearchandTreatmentofCancer/MycosesStudyGroup)

侵襲性真菌病定義2006年FUNGINOS(FungalInfectionNetworkofSwitzerland)成人侵襲性真菌病治療建議2008年EORTC/MSG侵襲性真菌病修訂定義

IDSA(InfectiousDiseasesSocietyofAmerica)

曲霉病診斷指南2009年IDSA念珠菌病診斷指南2011年ATS成人肺部真菌感染治療指南-3-第3頁(yè)，共51頁(yè)，2023年，2月20日，星期三第4頁(yè)，共51頁(yè)，2023年，2月20日，星期三第5頁(yè)，共51頁(yè)，2023年，2月20日，星期三近年國(guó)內(nèi)的侵襲性真菌診治指南2006年侵襲性肺部真菌感染診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則（草案）2007年重癥患者侵襲性真菌感染診斷與治療指南2007年肺真菌病診斷和治療專家共識(shí)2009年兒童侵襲性肺部真菌感染診治指南-6-第6頁(yè)，共51頁(yè)，2023年，2月20日，星期三定義：侵襲性肺部真菌感染侵襲性肺部真菌感染（invasivepulmonaryfungalinfections,IPFI）不包括真菌寄生和過(guò)敏所致的支氣管肺部真菌感染原發(fā)性：多見(jiàn)于社區(qū)獲得性感染，可以沒(méi)有真菌感染的危險(xiǎn)因素，臨床過(guò)程緩和，兇險(xiǎn)程度低，臨床處理需確診后治療；繼發(fā)性：醫(yī)院獲得性，有明確的危險(xiǎn)因素，臨床急劇兇險(xiǎn)，需綜合分析和判斷，及時(shí)經(jīng)驗(yàn)治療及臨床診斷治療。引起IPFI常見(jiàn)的真菌主要是:念珠菌屬,曲霉屬,隱球菌屬,接合菌（主要指毛霉）肺孢子菌等-7-侵襲性肺部真菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則(草案)2006第7頁(yè)，共51頁(yè)，2023年，2月20日，星期三定義：肺真菌病肺真菌病(pulmonarymycosis或fungaldiseaseofthelung)由真菌引起的肺部疾病，主要指肺和支氣管的真菌性炎癥或相關(guān)病變，廣義地講可以包括胸膜甚至縱隔。由于存在隱匿性感染，故感染不同于發(fā)病，肺真菌病較肺部真菌感染定義更嚴(yán)格。侵襲性肺真菌病(invasionpulmonarymycosis)指真菌直接侵犯(非寄生、過(guò)敏或毒素中毒)肺或支氣管引起的急、慢性組織病理?yè)p害所導(dǎo)致的疾病。-8-肺真菌病診斷和治療專家共識(shí).中華結(jié)核和呼吸雜志2007;30(11):821-34第8頁(yè)，共51頁(yè)，2023年，2月20日，星期三主要致病性下呼吸道真菌分類-9-肺真菌病診斷和治療專家共識(shí).中華結(jié)核和呼吸雜志2007;30(11):821-34第9頁(yè)，共51頁(yè)，2023年，2月20日，星期三我國(guó)十年肺真菌病多中心回顧性研究研究組織者：

中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)組織研究設(shè)計(jì)：

多中心回顧性研究研究目的：

旨在了解我國(guó)主要肺真菌病的種類、臨床微生物學(xué)及影像學(xué)特征等研究對(duì)象：1998年1月-2007年12月期間，我國(guó)10個(gè)城市16個(gè)中心所有滿足診斷標(biāo)準(zhǔn)的474名肺真菌病患者-10-中華結(jié)核和呼吸雜志2011;34(2):86-90.第10頁(yè)，共51頁(yè)，2023年，2月20日，星期三第11頁(yè)，共51頁(yè)，2023年，2月20日，星期三中國(guó)肺真菌病前五位病原菌-12-中華結(jié)核和呼吸雜志2011;34(2):86-90.第12頁(yè)，共51頁(yè)，2023年，2月20日，星期三診斷因素-13-宿主/危險(xiǎn)因素臨床特征微生物學(xué)檢查組織病理學(xué)第13頁(yè)，共51頁(yè)，2023年，2月20日，星期三宿主(危險(xiǎn))因素外周血中性粒細(xì)胞減少中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)＜0.5×109/L，且持續(xù)>10d；體溫＞38℃或＜36℃，并伴有以下情況之一：①之前60d內(nèi)出現(xiàn)過(guò)持續(xù)的中性粒細(xì)胞減少（≥10d）；②之前30d內(nèi)曾接受或正在接受免疫抑制劑治療；③有侵襲性真菌感染病史；④患有艾滋病；⑤存在移植物抗宿主病的癥狀和體征；⑥持續(xù)應(yīng)用類固醇激素3周以上；⑦有慢性基礎(chǔ)疾??；⑧創(chuàng)傷、大手術(shù)、長(zhǎng)期住ICU，長(zhǎng)時(shí)間使用機(jī)械通氣，體內(nèi)留置導(dǎo)管，全胃腸外營(yíng)養(yǎng)和長(zhǎng)期使用廣譜抗生素治療等。-14-肺真菌病診斷和治療專家共識(shí).中華結(jié)核和呼吸雜志2007;30(11):821-34第14頁(yè)，共51頁(yè)，2023年，2月20日，星期三肺真菌病診斷診斷級(jí)別宿主因素a

臨床證據(jù)微生物學(xué)證據(jù)組織病理學(xué)證據(jù)有臨床診斷意義有確診意義確診＋＋－＋b＋臨床診斷＋＋＋－－擬診＋＋－－－-15-注：a原發(fā)感染者可無(wú)宿主因素，b為必要條件肺真菌病診斷和治療專家共識(shí).中華結(jié)核和呼吸雜志2007;30(11):821-34第15頁(yè)，共51頁(yè)，2023年，2月20日，星期三WisonLS,etal.ValueinHealth.2005;5:26-34抗真菌感染防治策略-16-第16頁(yè)，共51頁(yè)，2023年，2月20日，星期三肺真菌病診斷和治療專家共識(shí).中華結(jié)核和呼吸雜志2007;30(11):821-342007中國(guó)肺真菌病診斷和治療專家共識(shí)-17-侵襲性肺曲霉病抗真菌藥物的選擇及用法第17頁(yè)，共51頁(yè)，2023年，2月20日，星期三2007中國(guó)

肺真菌病診斷和治療專家共識(shí)-18-念珠菌對(duì)抗真菌藥物的體外敏感率肺真菌病診斷和治療專家共識(shí).中華結(jié)核和呼吸雜志2007;30(11):821-34第18頁(yè)，共51頁(yè)，2023年，2月20日，星期三2009中國(guó)兒童

侵襲性肺部真菌感染診治指南肺念珠菌?。簩?duì)于克柔和光滑念珠菌感染，如無(wú)藥物敏感試驗(yàn)的條件，原則上首選卡泊芬凈、伏立康唑、兩性霉素B、伊曲康唑。侵襲性肺曲霉?。嚎蛇x擇伏立康唑、伊曲康唑、卡泊芬凈、兩性霉素B，病情重者可聯(lián)合兩種抗真菌藥物治療卡泊芬凈適用于患者不能耐受其他藥物或其他藥物無(wú)效時(shí)的治療。肺孢子菌肺炎：TMP-SMZ是首選藥物，療程2-3周?？ú捶覂魧?duì)肺孢子菌肺炎有一定療效，可用于TMP-SMZ耐藥或重癥患者。-19-中華醫(yī)學(xué)信息導(dǎo)報(bào)2009;24(12):21-2.第19頁(yè)，共51頁(yè)，2023年，2月20日，星期三2011ATS肺部真菌感染治療指南-20-AmJRespirCritCareMed2011;183:96-128第20頁(yè)，共51頁(yè)，2023年，2月20日，星期三2011ATS肺部真菌感染治療指南-21-AmJRespirCritCareMed2011;183:96-128第21頁(yè)，共51頁(yè)，2023年，2月20日，星期三抗深部真菌藥的分類作用機(jī)理分類代表性類別代表性品種殺菌性抗真菌藥作用于細(xì)胞膜麥角固醇結(jié)合劑多烯類兩性霉素B制霉菌素角鯊烯氧化酶抑制劑丙烯胺類特比奈酚(蘭美抒）布替奈酚作用于細(xì)胞壁β-1，3葡聚糖合成酶抑制劑棘白菌素類卡泊芬凈（科賽斯）米卡芬凈（米開(kāi)民）抑菌性抗真菌藥作用于細(xì)胞膜固醇14-α去甲基酶抑制劑唑類咪唑類咪康唑（第一代）酮康唑（第二代）三唑類氟康唑（第一代）伊曲康唑（第一代）伏立康唑（第二代）泊沙康唑作用于細(xì)胞核抑制RNA、DNA合成嘧啶類5-氟胞嘧啶第22頁(yè)，共51頁(yè)，2023年，2月20日，星期三類別代表品種臨床應(yīng)用優(yōu)缺點(diǎn)上市時(shí)間咪唑類咪康唑（第一代）治療球孢子菌病、類球孢子菌病、組織胞漿菌病等有效抗真菌譜廣，難溶于水,且不良反應(yīng)多、嚴(yán)重。1981年美國(guó)上市酮康唑（第二代）對(duì)念珠菌、球孢子菌、類球孢子菌、組織胞漿菌均有良好作用，抗真菌譜廣，但存在藥物相互作用，吸收問(wèn)題，無(wú)靜脈注射制劑等不良因素而被氟康唑和伊曲康唑取代。1981年美國(guó)上市氟康唑（第一代）臨床應(yīng)用最廣泛，用于各種真菌感染、隱球菌病、慢性粘膜皮膚念珠菌病等口服生物利用度高，藥物相互作用少，有很好的療效。1990年美國(guó)上市，目前在國(guó)內(nèi)占據(jù)抗真菌藥物市場(chǎng)的50％左右。伊曲康唑（第一代）應(yīng)用于深部真菌所引起的系統(tǒng)感染，如真菌性角膜炎、口腔念珠菌病、指、趾、真菌病。

比酮康唑療效更好、毒性更少，且脂溶性高，口服易吸收。與某些藥物聯(lián)用會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的心血管事件，禁用于嚴(yán)重腎功能不全患者。1992年美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市。唑類三唑類伏立康唑，泊沙康唑（第二代）是侵襲性曲霉菌病、耐氟康唑的嚴(yán)重侵襲性念珠菌感染以及不能耐受其他藥或其他藥物治療無(wú)效的放線菌病和鐮孢菌感染的選用藥物。抗菌譜最廣，抗菌活性最強(qiáng)。雖然使用安全，但其不良反應(yīng)和藥物相互作用較氟康唑多。進(jìn)口伏立康唑2002年8月在美國(guó)上市，國(guó)產(chǎn)迪爾達(dá)寧2005年底在中國(guó)上市。第23頁(yè)，共51頁(yè)，2023年，2月20日，星期三伏立康唑伏立康唑化學(xué)結(jié)構(gòu)突破氟康唑丙基骨架上加入一個(gè)甲基；氟代嘧啶環(huán)取代三唑環(huán)。提高在體內(nèi)的抗菌活性，擴(kuò)大抗菌譜增強(qiáng)對(duì)真菌p450去甲基酶的親和力第24頁(yè)，共51頁(yè)，2023年，2月20日，星期三作用機(jī)制第25頁(yè)，共51頁(yè)，2023年，2月20日，星期三藥代動(dòng)力學(xué)口服吸收迅速(1-2小時(shí)達(dá)Cmax)，口服生物利用度高(~96%)穩(wěn)態(tài)分布容積(4.6L.kg)-1，血漿蛋白結(jié)合率58%，并且與服用單劑量和多劑量的血藥濃度無(wú)關(guān)。非線性藥代動(dòng)力學(xué)特性，半衰期與劑量有關(guān)。經(jīng)肝臟CYP2C19、CYP2C9和CYP3A4同工酶代謝第26頁(yè)，共51頁(yè)，2023年，2月20日，星期三替加環(huán)素-

多耐藥細(xì)菌感染的選擇第27頁(yè)，共51頁(yè)，2023年，2月20日，星期三WangH,ChenM,etal.IJAA,2010,35:227-2342003-2008中國(guó)大陸MDR的發(fā)生率第28頁(yè)，共51頁(yè)，2023年，2月20日，星期三不動(dòng)桿菌對(duì)碳青霉烯耐藥率（CHINET）耐藥率%year(CHINET數(shù)據(jù)；不動(dòng)桿菌）第29頁(yè)，共51頁(yè)，2023年，2月20日，星期三MDR-AB感染增加醫(yī)生的臨床錯(cuò)誤增加低初始治療抗生素選擇的困難，降低初始治療的恰當(dāng)率，從而延遲患者獲得恰當(dāng)有效抗生素治療的時(shí)機(jī)?？赡苄枰目咕囟拘苑磻?yīng)更大，殺菌效果更低。CritCareMed2010;38:S345–S351第30頁(yè)，共51頁(yè)，2023年，2月20日，星期三杭州eco,kpn:KPC-2

上海ecl:IMP-4

武漢ecl:IMP-4

深圳ecl,cfr:IMP-4IMP-4和KPC-2碳青霉烯酶在多個(gè)城市的腸桿菌科菌中發(fā)現(xiàn)第31頁(yè)，共51頁(yè)，2023年，2月20日，星期三華山醫(yī)院CRE菌株檢出率的變化檢出率（%）年份耐碳青霉烯的腸桿菌科需要引起臨床重視！第32頁(yè)，共51頁(yè)，2023年，2月20日，星期三2010年超級(jí)細(xì)菌的出現(xiàn)，臨床幾乎“無(wú)藥可用”第33頁(yè)，共51頁(yè)，2023年，2月20日，星期三替加環(huán)素如何幫助應(yīng)對(duì)當(dāng)前耐藥挑戰(zhàn)，成為經(jīng)驗(yàn)性治療嚴(yán)重耐藥感染的新選擇？第34頁(yè)，共51頁(yè)，2023年，2月20日，星期三第一個(gè)甘氨酰環(huán)素類抗生素1.泰閣?(注射用替加環(huán)素)產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)甘氨酰環(huán)素是四環(huán)素類抗生素的半合成衍生物，該類藥物在D環(huán)的第9位置上連接了一個(gè)甘氨酰氨基此種修飾既可維持四環(huán)素類的抗菌作用，又能對(duì)抗四環(huán)素類藥物的耐藥性機(jī)制(替加環(huán)素)第35頁(yè)，共51頁(yè)，2023年，2月20日，星期三第36頁(yè)，共51頁(yè)，2023年，2月20日，星期三化學(xué)結(jié)構(gòu)式(替加環(huán)素)獨(dú)特的結(jié)構(gòu)：增強(qiáng)了體外抗菌活性和抗菌譜(G+/G-/非典型病原體/厭氧菌)避免了四環(huán)素類的耐藥機(jī)制在9位上增加甘氨酰氨基1、產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)。2、ZhanelGGetal.ExpertRev.AntiInfect.Ther.2006;4(1):9-25.第37頁(yè)，共51頁(yè)，2023年，2月20日，星期三1、產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)。泰閣(替加環(huán)素)抗菌作用替加環(huán)素通過(guò)與核糖體30S亞單位結(jié)合、阻止氨?；痶RNA分子進(jìn)入核糖體A位而抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成替加環(huán)素第38頁(yè)，共51頁(yè)，2023年，2月20日，星期三突破性的抗菌作用機(jī)制，有效對(duì)抗耐藥1、產(chǎn)品說(shuō)明書(shū).2、ChopraIetal.MicrobiolMolBiolRev.2001;65:232-260.核糖體保護(hù)機(jī)制外排泵機(jī)制替加環(huán)素有效對(duì)抗兩大耐藥機(jī)制-核糖體保護(hù)和外排泵機(jī)制外排泵無(wú)法識(shí)別替加環(huán)素，不會(huì)將其泵出細(xì)胞膜上的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白不會(huì)與替加環(huán)素結(jié)合結(jié)合位點(diǎn)獨(dú)特具有很高的結(jié)合力外排泵替加環(huán)素替加環(huán)素第39頁(yè)，共51頁(yè)，2023年，2月20日，星期三替加環(huán)素不受常見(jiàn)耐藥機(jī)制的影響抗生素作用靶位改變?nèi)缜嗝顾亟Y(jié)合蛋白的修飾與β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥相關(guān)(包括碳青霉烯類等)抗生素酶的降解與β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥相關(guān)DNA解旋酶突變與喹諾酮類的耐藥相關(guān)5、PetersonLRetal.IntJAntimicrobAgents.2008;32Suppl4:S215-222.第40頁(yè)，共51頁(yè)，2023年，2月20日，星期三泰閣(替加環(huán)素)藥代動(dòng)力學(xué)特性—吸收1、產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)。6、MeagherAKetal.DiagnMicrobiolInfectDis.2005;52(3):165-171.替加環(huán)素的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)aCmax=0.87μg/mLCmin=0.13μg/mLAUC0-24h=4.7μg?h/mLt?=42.4h目前僅有靜脈劑型靜脈滴注后約1小時(shí)達(dá)到血藥峰濃度時(shí)間(小時(shí))替加環(huán)素預(yù)測(cè)血清濃度(μg/ml)a:首劑給與替加環(huán)素100mg，隨后每12h給與50mg，輸注30分鐘。第41頁(yè)，共51頁(yè)，2023年，2月20日，星期三替加環(huán)素)藥代動(dòng)力學(xué)特性—分布替加環(huán)素廣泛的分布于身體各組織替加環(huán)素的穩(wěn)定狀態(tài)分布容積約為500-700升(7至9L/kg)，且其分布范圍要超過(guò)血漿的分布容積根據(jù)臨床研究觀察(0.1至1.0μg/mL)，替加環(huán)素的體外血漿蛋白結(jié)合率約為71%至89%1、產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)。5、PetersonLRetal.IntJAntimicrobAgents.2008;32Suppl4:S215-222.手術(shù)患者接受單劑100mg靜脈滴注；多劑替加環(huán)素用藥數(shù)據(jù)并未評(píng)估健康人體接受首劑100mg靜脈滴注，隨后每12小時(shí)接受50mg替加環(huán)素靜脈滴注第42頁(yè)，共51頁(yè)，2023年，2月20日，星期三替加環(huán)素肝腎雙通道，臨床使用安全方便代謝替加環(huán)素在體內(nèi)并不經(jīng)過(guò)廣泛的代謝，只有微量的藥物形成代謝物排泄雙通道排泄途徑，約有59%通過(guò)膽汁/糞便排泄消除，33%經(jīng)尿液排泄替加環(huán)素排泄主要途徑為膽汁分泌，腎臟排泄為其次要途徑替加環(huán)素的代謝物不具有任何抗菌活性1、產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)。膽汁/糞便尿其他第43頁(yè)，共51頁(yè)，2023年，2月20日，星期三替加環(huán)素不與細(xì)胞色素P450相互作用，藥物間相互作用很少1、產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)。02第44頁(yè)，共51頁(yè)，2023年，2月20日，星期三替加環(huán)素具有超廣的抗菌譜G+菌厭氧菌/非典型菌廣譜覆蓋β-內(nèi)酰胺/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑三代頭孢菌素替加環(huán)素糖肽類碳青霉烯類喹諾酮類G-菌

耐藥G+菌耐藥G-菌

銅綠空白代表無(wú)體外抗菌活性；黃色/橙色代表具有體外抗菌活性；棕色紋理代表此類別抗菌藥物中抗菌活性各有不同替加環(huán)素對(duì)銅綠假單胞菌天然耐藥1、產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)。2、汪復(fù)等。實(shí)用抗感染治療學(xué)。2004版第45頁(yè)，共51頁(yè)，2023年，2月20日，星期三替加環(huán)素對(duì)于IAI常見(jiàn)致病菌及耐藥菌保持較強(qiáng)的抗菌活性鮑曼不動(dòng)桿菌腸桿菌科葡萄球菌屬腸球菌屬敏感率(%)CARES研究結(jié)果顯示：(替加環(huán)素)對(duì)IAI常見(jiàn)致病菌敏感性高11、王輝等。2009年CARES監(jiān)測(cè)總結(jié)報(bào)告。第46頁(yè)，共51頁(yè)，2023年，2月20日，星期三(替加環(huán)素)對(duì)革蘭陽(yáng)性菌的體外抗菌活性數(shù)據(jù)來(lái)自TEST耐藥監(jiān)測(cè)項(xiàng)目:對(duì)11個(gè)國(guó)家40個(gè)研究中心，共計(jì)2089株革蘭陽(yáng)性菌的監(jiān)測(cè)結(jié)果。NA:未知12、HobanDJetal.DiagnMicrobiolInfeectDis.2005;52:215-227.替加環(huán)素對(duì)G+菌抗菌活性近似100%VRE：耐萬(wàn)古霉素腸球菌；MRSA：耐甲氧西林金黃色葡萄球菌；MSSA：甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌1第47頁(yè)，共51頁(yè)，2023年，2月20日，星期三12、HobanDJetal.DiagnMicrobiolInfectDis.2005;52:215-227.13、DeborahDCetal.Chemotherapy2008;54:91-100.(替加環(huán)素)對(duì)革蘭陰性菌的體外抗菌活性(1)數(shù)據(jù)來(lái)自TEST耐藥監(jiān)測(cè)項(xiàng)目:對(duì)11個(gè)國(guó)家40個(gè)研究中心，共計(jì)4659株革蘭陰性菌的監(jiān)測(cè)結(jié)果。收集美國(guó)9個(gè)中心區(qū)域的目標(biāo)致病菌，所有菌株運(yùn)送到一家中心實(shí)驗(yàn)室，共收集225株不動(dòng)桿菌屬。NA:未知替加環(huán)素對(duì)G-菌保持強(qiáng)大的抗菌活性第48頁(yè)，共51頁(yè)，2023年，2月20日，星期三(替加環(huán)素)