林小燕肺癌化療的個體化選擇演示文稿

林小燕肺癌化療的個體化選擇演示文稿現(xiàn)在是1頁\一共有57頁\編輯于星期五（優(yōu)選）林小燕肺癌化療的個體化選擇現(xiàn)在是2頁\一共有57頁\編輯于星期五3晚期NSCLC一線化療的復雜抉擇多西他塞長春堿類吉西他濱紫杉醇培美曲賽鉑類單藥聯(lián)合

2藥？

3藥？腺癌鱗癌大細胞癌其它迅速選擇正確有效的治療方案是NSCLC一線治療的最大挑戰(zhàn)療效安全性耐受性QoL其它何種藥物？何種方案？有何風險與獲益？何種病理類型？現(xiàn)在是3頁\一共有57頁\編輯于星期五*p<0.000001總生存12月生存絕對改善主要分析CT/BSCvs.BSC(15trials,2666pts)0.78(0.71-0.84)*8%(28%vs.20%)WHO/ECOGPSPS0PS1PS2PS38%(34%vs.26%)8%(26%vs.18%)5%(11%vs.6%)4%(9%vs.5%)Meta-analysis：化療/支持治療vs.支持治療BurdettSarah,2007WCLC*p<0.000001現(xiàn)在是4頁\一共有57頁\編輯于星期五DelbaldoC.etal.,JAMA2004;292:470比較二藥方案和單藥或三藥方案治療晚期NSCLC的薈萃分析現(xiàn)在是5頁\一共有57頁\編輯于星期五

E1594:生存結果(所有隨機病例）順鉑/紫杉醇順鉑/吉西他濱順鉑/泰索帝卡鉑/紫杉醇1.00.20.0051015202530Months現(xiàn)在是6頁\一共有57頁\編輯于星期五晚期NSCLC一線化療療效StudyDrugs#Pts%,St.IV%,ORRMST%,1-YSKelly,2001SWOG9509Vnr/CisTax225/Cb20220888892825883336Schiller,2002ECOG1594Tax135/CisGem/CisTxt/CisTax225/Cb2922882932908986868621.32117.37.48.331363135Scagliotti,2002ILCPVnr/CisGem/CisTax225/Cb20120520181818230303373743Belani,2002TAX326Vnr/CisTxt/CisTxT/Cb404408402676767253224414638Scagliotti,2007JMEDPemcisGemcis51248876761010現(xiàn)在是7頁\一共有57頁\編輯于星期五分析結果顯示出在第三代新藥含鉑方案間總的緩解率近似.含G及含D方案顯示能夠延長TTP時間，減少近期復發(fā)風險含P方案顯示有近期復發(fā)風險21%的相關增加G.Francesco2007WCLC:ProfferedpaperOddsratioforprogressionOddsrationforOverallRHeterogeneitychi-square含Gvs非G0.86P=0.0160.9612.97(P=0.60)

19.53(P=0.24)含Pvs非P1.21P=0.00450.965.20(P=0.73)4.92(P=0.76)含Vvs非V1.060.9820.73(P=0.07)9.03(P=0.69)含Dvs非D0.930.954.7(P=0.69)14.25(P=0.04)Meta-analysis：新藥含鉑方案一線治療NSCLC比較

Grossi,Francesco2007WCLC現(xiàn)在是8頁\一共有57頁\編輯于星期五JMDB:PhaseIIIPCvsGCTrial:

試驗設計RN=17251stlinetreatmentforadvancedNSCLCPrimaryendpoint:Overallsurvival(non-inferiority) Secondaryendpoints: RR,Responseduration,PFS,TTP,TTF,ToxScagliottietal.WCLC2007:PRS-03.Pemetrexed500mg/m2+

Cisplatin75mg/m2

Gemcitabine1250mg/m2d1,8+

Cisplatin75mg/m2

Q3weeksx6cycles現(xiàn)在是9頁\一共有57頁\編輯于星期五PatientsPemetrexed+CisplatinGemcitabine+CisplatinAllPatients172510monthsCI0.84to1.0510monthsAdenocarcinoma84713monthsCI0.71to0.9811monthsSquamousCell4739months11monthsCI0.99to1.5LargeCell15310monthsCI0.48to0.977monthsPemetrexedvs.GemcitabinewithCisplatin;

基于組織學類型中位生存時間(Scagliotti)現(xiàn)在是10頁\一共有57頁\編輯于星期五基于組織學類型的療效N(%)Cis/PemCis/GemP-valueAdenocarcinoma125/392(31.9%)90/367(24.5%)0.024Largecell21/67(31.3%)21/68(30.9%)0.954Adeno+largeonly146/459(31.8%)111/435(25.5%)0.038Squamouscell57/212(26.9%)72/196(36.7%)0.033現(xiàn)在是11頁\一共有57頁\編輯于星期五

老年晚期NSCLC患者一線化療現(xiàn)在是12頁\一共有57頁\編輯于星期五◆未曾治療的老年晚期NSCLC患者◆年齡≥70歲（中位年齡74歲）

◆PS=0-2（0～176%）◆N=191最佳支持治療

NVB30mg/m2d1,d8ELVIS（Italian，1999）

首個針對老年晚期NSCLC患者的多中心III期臨床研究Takedaetal.ProcASCO2005,Abstract7009.隨機分組現(xiàn)在是13頁\一共有57頁\編輯于星期五ELVIS（Italian，1999）Gridelli,C.Oncologist2001;6(Suppl1):4-7現(xiàn)在是14頁\一共有57頁\編輯于星期五MILES（Italian，2000）迄今最大的一項針對老年晚期NSCLC的多中心III期臨床研究入組698例晚期NSCLC患者（年齡≥70歲）隨機接受GEM、NVB或GEM+NVB治療現(xiàn)在是15頁\一共有57頁\編輯于星期五MILES（Italian，2000）GEM+NVB組較NVB、GEM單藥組未顯示出明顯生存優(yōu)勢JNCI,Vol.95,No.5,362-372,March5,2003現(xiàn)在是16頁\一共有57頁\編輯于星期五IFCT-0501研究OralpresentationWeeklypaclitaxelcombinedwithmonthlycarboplatinversussingle-agenttherapyinpatientsage70to89:IFCT-0501randomizedphaseIIIstudyinadvancednon-smallcelllungcancer(NSCLC)E.A.Quoix

,etal.#LBA2ASCO2010–ElisabethQuoix,etal.,Abstract#LBA2現(xiàn)在是17頁\一共有57頁\編輯于星期五研究設計ASCO2010–ElisabethQuoix,etal.,Abstract#LBA2長春瑞濱30mg/m2或吉西他濱1150mg/m2卡鉑AUC=6紫杉醇90mg/m2III/IV期NSCLC年齡:70~89PS0-1N=451厄羅替尼150mg/d首要終點:OS次要終點:PFS,RR,安全性分層因素PS(0-1vs2)年齡(≤80vs>80)分期(III期vsIV期)R單藥組雙藥組現(xiàn)在是18頁\一共有57頁\編輯于星期五研究結果-OS(ITT人群)ASCO2010–ElisabethQuoix,etal.,Abstract#LBA2現(xiàn)在是19頁\一共有57頁\編輯于星期五研究結果-PFS(ITT人群)ASCO2010–ElisabethQuoix,etal.,Abstract#LBA2現(xiàn)在是20頁\一共有57頁\編輯于星期五血液學毒性(418*可評估病人)*3個病人沒有接受任何化療ASCO2010–ElisabethQuoix,etal.,Abstract#LBA2現(xiàn)在是21頁\一共有57頁\編輯于星期五非血液學毒性(418可評估病人)ASCO2010–ElisabethQuoix,etal.,Abstract#LBA2現(xiàn)在是22頁\一共有57頁\編輯于星期五晚期或轉移性NSCLC一線化療:

我們已經獲得的共識第三代新藥含順鉑方案依然是晚期NSCLC治療的基石，較老藥含鉑方案生存絕對改善6%兩藥含鉑方案的療效和生存優(yōu)于三藥方案

老年合適患者(>70years)與年輕患者一樣可從標準化療中獲益。非選擇患者中，應推薦患者接受第三代化療藥物單藥治療力比泰聯(lián)合鉑類是目前非鱗癌NSCLC治療的一線最佳方案；NSCLC領域中第一個基于病理類型選擇方案現(xiàn)在是23頁\一共有57頁\編輯于星期五維持治療新進展現(xiàn)在是24頁\一共有57頁\編輯于星期五延緩進展時間確診CR/PR/SDPDPD維持治療新模式確診CR/PR/SD一線治療含鉑兩藥化療(4–6周期)‘觀察并等待’PD二線或后續(xù)治療PD維持治療：NSCLC新的治療模式現(xiàn)在是25頁\一共有57頁\編輯于星期五維持治療的理想特征有效延緩疾病進展無威脅生命的不良反應使患者從既往化療中恢復無影響生活質量的不良反應耐受良好積極的治療/風險比不影響生活質量使患者如正常人般生活現(xiàn)在是26頁\一共有57頁\編輯于星期五不同的“維持化療”方式繼續(xù)一線兩藥化療藥物直到4-6個周期一線兩藥化療藥物中某一化療藥物維持治療二線治療的化療藥物提前應用現(xiàn)在是27頁\一共有57頁\編輯于星期五繼續(xù)一線兩藥化療藥物直到4-6個周期3-4周期后延長化療將導致毒性累積，但沒有確切的療效(生存)優(yōu)勢中位周期數(shù)(范圍)mST，月(范圍)Socinskietal,ArmA(standard)4(0–6)6.6(5.4–9.0)Socinskietal,ArmB(extended)4(0–19)8.5(6.3–10.3)vonPlessenCetal,ArmA(3cycles)2.77vonPlessenCetal,ArmB(6cycles)4.58Parketal,ArmA(2+4cycles)6(2–6)14.9(13.0–16.8)Parketal,ArmB(2+2cycles)4(2–4)15.9(12.4–19.4)SocinskiMA,etal.JClinOncol2002;20(5):1335–1343.

vonPlessenCetal.BrJCancer2006;95(8):966-73.ParkJO,etal.JClinOncol2007;25(33):5233–5239.現(xiàn)在是28頁\一共有57頁\編輯于星期五紫杉醇用于維持治療：II期研究設計紫杉醇70mg/m2d1,8,15q4w觀察NSCLC患者IIIB或IV期一線4周期

紫杉醇＋卡鉑能耐受繼續(xù)化療主要終點：緩解率PFSBelaniCPetal:JClinOncol2003:21:2933-2939.n＝390n＝130(33.3%)CR+PR+SD1:1arm1:P100mg/m2/w+Carb(AUC6)d1for3/4warm2:P100mg/m2Carb(AUC2)for3/4warm3:P150mg/m21st&100mg/m22nd&Carb(AUC2)wfor6/8w現(xiàn)在是29頁\一共有57頁\編輯于星期五紫杉醇用于維持治療：生存率未達統(tǒng)計學顯著性差異BelaniCPetal:JClinOncol2003:21:2933-2939.現(xiàn)在是30頁\一共有57頁\編輯于星期五健擇/順鉑一線化療獲益患者

以健擇單藥維持治療顯著延長TTP達到6.6個月健擇?組：6.6個月BSC組：5.0個月研究全程：起始于健擇順鉑誘導化療32%BroodowiczTetal,LungCancer2006;52:155-163.現(xiàn)在是31頁\一共有57頁\編輯于星期五二線治療的化療藥物提前應用StinchcombeTE,and.SocinskiMA.JThoracOncol.2009;4(2):243-50.現(xiàn)在是32頁\一共有57頁\編輯于星期五NSCLC維持治療2010年ASCO吉西他濱聯(lián)合卡鉑治療后吉西他濱維持治療(#7506)IFCT-GFPC0502研究(#7507)現(xiàn)在是33頁\一共有57頁\編輯于星期五吉西他濱聯(lián)合卡鉑后吉西他濱維持治療研究OralpresentationPhaseIIIstudyofmaintenancegemcitabine(G)andbestsupportivecare(BSC)verseBSC,followingstandardcombinationthearapywithgemcitabine-carboplatin(G-Cb)forpatientswithadvancedNSCLCChandra,etal.PhaseIIItrial#7506現(xiàn)在是34頁\一共有57頁\編輯于星期五研究設計ASCO2010–Chandra,etal.,Abstract#7506PD:結束先前未化療IIIB/IV期NSCLC隨機因素PS分期腫瘤最佳療效吉西他濱1g/m2,D1/8卡鉑AUC=5,D1q3w,4周期吉西他濱1g/m2D1/8,q3w+BSCN=128CRPRSD隨機1:1BSCN=127維持治療首要終點:OS次要終點:ORR,PFS,安全性現(xiàn)在是35頁\一共有57頁\編輯于星期五研究結果-OSASCO2010–Chandra,etal.,Abstract#7506現(xiàn)在是36頁\一共有57頁\編輯于星期五研究結果-PFSASCO2010–Chandra,etal.,Abstract#7506現(xiàn)在是37頁\一共有57頁\編輯于星期五相關不良反應ASCO2010–Chandra,etal.,Abstract#7506現(xiàn)在是38頁\一共有57頁\編輯于星期五IFCT-GFPC0502研究OralpresentationMaintenancewitheithergemcitabineorerlotinibversusobservationwithpredefinedsecond-linetreatmentaftercisplatin-gemcitabineinductionchemotherapyinadvancedNSCLC:IFCT-GFPC0502phaseIIIstudy

M.Perol,etal.PhaseIIItrial#7507現(xiàn)在是39頁\一共有57頁\編輯于星期五研究設計ASCO2010–M.Perol,etal.,Abstract#7507APDPD觀察吉西他濱1.25g/m2D1/8,q3wPD培美曲塞培美曲塞培美曲塞厄洛替尼150mg維持治療二線治療BPD:結束IIIB(濕性)/IV期NSCLC年齡:18-70歲ECOGPS0-1無癥狀腦轉移患者也可入組分層因素：

性別/年齡/吸煙狀態(tài)/中心/對誘導化療的反應和穩(wěn)定型吉西他濱/順鉑4個周期化療未進展隨機N=464CN=154N=155N=155首要終點:PFS次要終點:OS,毒性,癥狀控制,EGFRstatue腫瘤組織EGFR-IHCEGFR-突變現(xiàn)在是40頁\一共有57頁\編輯于星期五健擇?、厄洛替尼維持治療顯著延長PFSASCO2010–M.Perol,etal.,Abstract#7507與對照組相比，健擇?和厄洛替尼維持治療均可顯著延長PFS，但健擇?維持治療的數(shù)據(jù)更優(yōu)現(xiàn)在是41頁\一共有57頁\編輯于星期五循征醫(yī)學維持治療結果的思考毒副作用小的藥物的不斷出現(xiàn)使維持成為可能換藥維持的獲益藥物均為二線治療有效藥物延長TTP意味著延緩癥狀的出現(xiàn)延長生存意味著此種治療模式的合理性患者的狀況是維持治療的基礎現(xiàn)在是42頁\一共有57頁\編輯于星期五NSCLC二線治療多西他賽（多西紫杉醇

）力比泰?（培美曲塞

）EGFR-TKI現(xiàn)在是43頁\一共有57頁\編輯于星期五力比泰?vs.多西他賽二線治療NSCLC(JMEI)研究設計：力比泰?對照多西他賽的隨機III期研究既往接受過化療的局部晚期或轉移性NSCLC患者分層因素ECOGPS0/1vs.2III期vs.IV期既往化療最佳療效自最后化療的時間既往鉑類方案既往紫杉類方案高半胱氨酸水平研究中心Hannaetal.JClinOncol2004;22:1589-1597.隨機分組力比泰?500mg/m2

IVq21d(n=283)(葉酸350-1000μgqd+維生素B121000μgq9wk+地塞米松4mgbidond-1,d0,d+1)多西他賽75mg/m2ivq21d(n=288)(地塞米松8mgbidond-1,d0,d+1)現(xiàn)在是44頁\一共有57頁\編輯于星期五力比泰?組的OS與多西他賽組相近Hannaetal.JClinOncol2004;22:1589-1597.現(xiàn)在是45頁\一共有57頁\編輯于星期五與多西他賽相比，力比泰?治療非鱗癌患者的療效更好NSCLC組織學分組Pemvs.DocPemDoc非鱗癌*N=205N=194mOS(月)9.38.0校對的HR(95%CI)P值0.78(0.61,1.00)0.048鱗癌N=78N=94mOS(月)6.27.4校對的HR(95%CI)P值1.56(1.08,2.26)0.018WCLC2007–PetersonPetal.,Abstract#P2-328現(xiàn)在是46頁\一共有57頁\編輯于星期五與多西他賽相比，力比泰?安全性更好力比泰?的血液學毒性更低CTC3/4度(%)力比泰?(N=265)多西他賽(N=276)P值中性粒細胞減少540<0.001發(fā)熱型中性粒細胞減少213<0.001感染/3/4度中性粒細胞減少030.004貧血441.00血小板減少2<10.116Hannaetal.JClinOncol2004;22:1589-1597.現(xiàn)在是47頁\一共有57頁\編輯于星期五生物標志物的療效預測現(xiàn)在是48頁\一共有57頁\編輯于星期五ERCC1（ExcisionRepairCrossComplementGroup1，核苷酸切除修復交叉互補基因1）是第一個被發(fā)現(xiàn)的人類DNA損傷修復基因，位于19號染色體長臂，其編碼產物是高度保守的單鏈DNA核酸內切酶，參與DNA鏈的切割和損傷識別。臨床研究已證實ERCC1參與鉑類化療耐藥發(fā)生，其表達水平與多種癌癥鉑類化療療效和生存期呈負相關，，即表達水平低的患者對鉑類藥物敏感，反之表達水平高的患者表現(xiàn)耐藥。

ERCC1基因高表達與順鉑化療的療效呈負相關?，F(xiàn)在是49頁\一共有57頁\編輯于星期五對照組泰索帝/卡鉑試驗組ERCC1水平基因型B1泰索帝/順鉑（低ERCC1mRNA表達）研究設計1:2基因型B2泰索帝/吉西他濱高ERCC1mRNA表達ERCC1特征：藥物遺傳學Roselletal.ASCO2005.Abstract7002隨機分組現(xiàn)在是50頁\一共有57頁\編輯于星期五ERCC1Profiling:ResponseAccording

toTreatmentArm

Coboetal.JClinOncol2007;25:2747-54.Control

(n=141)Genotypic

(n=225)LowGenotypic

(n=129)HighGenotypic

n=96)Response-%CompleteresponsePartialresponseStablediseaseProgressivediseaseCouldnotbedetermined