腎上腺皮質(zhì)激素類藥物(修)

內(nèi)容提要腎上腺皮質(zhì)功能糖皮質(zhì)激素的藥理作用、作用機(jī)制、臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)第一頁(yè)，共64頁(yè)。腎上腺皮質(zhì)位置腎上腺髓質(zhì)腎上腺皮質(zhì)第二頁(yè)，共64頁(yè)。腎上腺結(jié)構(gòu)與功能示意圖髄質(zhì)球狀帯束狀帯網(wǎng)狀帯

球狀帯鹽皮質(zhì)激素

束狀帯

糖皮質(zhì)激素

網(wǎng)狀帶性激素皮

質(zhì)腎上腺第三頁(yè)，共64頁(yè)。腎上腺皮質(zhì)分泌的激素球狀帶15束狀帶78網(wǎng)狀帶7鹽皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素性激素內(nèi)外第四頁(yè)，共64頁(yè)。腎上腺皮質(zhì)激素類藥物球狀帶：鹽皮質(zhì)激素(Mineralocorticoids)醛固酮(aldosterone);影響水鹽代謝受腎素-血管緊張素(Renine-Angiotensin)調(diào)節(jié)束狀帶：糖皮質(zhì)激素(Glucocorticoids)氫化可的松(cortisol);影響三大物質(zhì)代謝及其他受ACTH(AdrenocorticotropicHormone)調(diào)節(jié)網(wǎng)狀帶：性激素(SexHormones)第五頁(yè)，共64頁(yè)。

§1糖皮質(zhì)激素

Glucocorticoids，GCs

第六頁(yè)，共64頁(yè)?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)化學(xué)結(jié)構(gòu)：皮質(zhì)激素的基本結(jié)構(gòu)為甾核

活性基團(tuán)：C3酮基、C4～5雙鍵、C20羰基第七頁(yè)，共64頁(yè)。糖皮質(zhì)激素與鹽皮質(zhì)激素比較：GCS的特點(diǎn)：C17羥基，C11有氧或羥基第八頁(yè)，共64頁(yè)。構(gòu)效關(guān)系Modificationsforanti-inflammatoryactionsFCH3CH3第九頁(yè)，共64頁(yè)。1．雙鍵的引入：其抗炎作用及對(duì)糖代謝的影響增加4~5倍，而對(duì)電解質(zhì)代謝的影響減小。

可的松氫化可的松潑尼松龍(強(qiáng)的松龍)潑尼松（強(qiáng)的松）第十頁(yè)，共64頁(yè)。2．羥基的引入曲安西龍地塞米松抗炎作用加強(qiáng)，水、鈉潴留作用幾無(wú)變化

3．甲基的引入

抗炎作用顯著增強(qiáng)，但對(duì)水、鈉潴留幾無(wú)影響，持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)。第十一頁(yè)，共64頁(yè)。4．氟的引入氫化可的松氟輕松其抗炎作用與水、鈉潴留作用也顯著增加。第十二頁(yè)，共64頁(yè)。小劑量(生理劑量)

——調(diào)節(jié)三大物質(zhì)、水、電解質(zhì)代謝大劑量(藥理劑量)——產(chǎn)生“四抗”等藥理作用

——使三大物質(zhì)、水、電解質(zhì)代謝紊亂不良反應(yīng)臨床應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的藥理作用第十三頁(yè)，共64頁(yè)。

對(duì)物質(zhì)代謝的影響

a作用：血糖↑

，肝糖元、肌糖元含量↑b機(jī)理：c大劑量使用后果：

血糖↑

糖尿

誘發(fā)加重糖尿病(禁用)

胰島素分泌↑（生理表現(xiàn)）促進(jìn)脂肪合成，血糖↓1糖代謝：第十四頁(yè)，共64頁(yè)。2蛋白質(zhì)代謝

a作用：合成↓

，分解↑b大劑量使用后果：

生長(zhǎng)減慢，肌肉消瘦，皮膚變薄，骨質(zhì)疏松，淋巴組織萎縮，傷口愈合延遲。c防治：

①飲食療法(高蛋白低糖)②使用同化激素第十五頁(yè)，共64頁(yè)。3脂肪代謝a作用：促分解，抑合成。b大劑量使用后果：①血中脂肪酸↑，膽固醇↑→動(dòng)脈硬化→血壓↑②激活皮下四肢脂肪酶

四肢脂肪分解脂肪重新分布于面、背及臀部

滿月臉、水牛背向心性肥胖

又因胰島素分泌↑

促進(jìn)脂肪合成第十六頁(yè)，共64頁(yè)。脂肪重新分布，形成向心性肥胖第十七頁(yè)，共64頁(yè)。4水、電解質(zhì)代謝

a類似醛固酮的作用

保Na+

→水鈉潴留→

水腫、血容量↑→

血壓↑

排K+

→血K+↓→誘發(fā)強(qiáng)心甙中毒b減少鈣、磷吸收，增加尿排→

血鈣↓、血磷↓→

骨質(zhì)脫鈣

第十八頁(yè)，共64頁(yè)。[藥動(dòng)學(xué)]脂溶性高1口服易吸收（除氟羥氫化潑尼松）口服吸收速率與脂溶度成正比；2氫化可的松的PB高達(dá)90%(80%與CBG結(jié)合，10%與白蛋白結(jié)合），10%為游離型；肝、腎疾病時(shí)，游離型GC增加。

3肝臟的活化（可的松，潑尼松）或滅活（還原、結(jié)合反應(yīng)）。第十九頁(yè)，共64頁(yè)。第二十頁(yè)，共64頁(yè)。[藥理作用]抗炎、抗毒、抗免疫、抗休克等糖皮質(zhì)激素glucocorticoids，GCs第二十一頁(yè)，共64頁(yè)。抗炎作用

作用強(qiáng)，影響面大。非特異的對(duì)癥治療。在炎癥反應(yīng)的早期和后期都有效:早期——減輕紅、腫、熱、痛；后期——減少疤痕粘連。

抗炎作用的利弊：能減輕炎癥反應(yīng)所致?lián)p傷，但同時(shí)也降低了機(jī)體對(duì)致炎因子的處理能力（停藥后發(fā)生炎癥擴(kuò)散）。第二十二頁(yè)，共64頁(yè)。炎癥表現(xiàn)早期：血管舒張血漿外滲組織水腫WBC募集紅、腫、熱、痛功能障礙晚期：纖維母細(xì)胞增殖結(jié)締組織增生疤痕生成傷口愈合第二十三頁(yè)，共64頁(yè)。（1）抑制炎性介質(zhì)的產(chǎn)生與釋放：①誘導(dǎo)脂皮素1的生成→抑制PLA2→AA↓→PGE2、PGI2、LT生成↓→抗炎；③粘附分子及趨化因子的表達(dá)↓白細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞的粘附↓向炎癥部位的游走與滲出↓抗炎作用機(jī)制：抑制炎性介質(zhì)及調(diào)節(jié)多種細(xì)胞因子(cytokine)的產(chǎn)生與釋放。②誘導(dǎo)ACE→促進(jìn)緩激肽降解→血管擴(kuò)張與疼痛↓→抗炎；第二十四頁(yè)，共64頁(yè)。PGs的生物合成及作用LTA4

膜磷脂花生四烯酸PLA2COX（環(huán)加氧酶）5-HPETE環(huán)內(nèi)過氧化物TXA2合成酶

PGI2PGE2PGF2TXA2甾體抗炎藥LTB4

LTD4

LTC4LTE4非甾體抗炎藥脂氧酶PGI2合成酶××第二十五頁(yè)，共64頁(yè)?？寡鬃饔脵C(jī)制：（２）調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的產(chǎn)生：抑制致炎因子白細(xì)胞介素(interleukin,IL)IL-1,2,6,8,及腫瘤壞死因子(tumornecrosisfactor,TNFα)等的基因轉(zhuǎn)錄；促進(jìn)抗炎因子IL-10和IL-1受體拮抗劑(IL-1receptorantagonist)的表達(dá)。（３）抑制NOS的活性：NO能增加炎性部位的滲出、水腫形成及組織損傷等。第二十六頁(yè)，共64頁(yè)。2、抗免疫作用

①巨嗜細(xì)胞對(duì)抗原的吞噬和處理↓，淋巴細(xì)胞的識(shí)別↓、淋巴母細(xì)胞的增殖↓；②抑制免疫反應(yīng)中淋巴因子的產(chǎn)生（如IL-1、IL-2、IFN-γ、TNF等）而阻斷免疫細(xì)胞內(nèi)信息的傳遞→抑制免疫過程；③抑制免疫反應(yīng)的最終后果——炎癥抑制免疫反應(yīng)全過程第二十七頁(yè)，共64頁(yè)。治療量抑制細(xì)胞免疫，降低過強(qiáng)的免疫反應(yīng)（變態(tài)反應(yīng)、自身免疫反應(yīng)及排斥反應(yīng)等），

減輕免疫損傷。大劑量干擾體液免疫，抗體生成減少。

弊：長(zhǎng)期使用可降低機(jī)體的自身防御能力，易受感染。第二十八頁(yè)，共64頁(yè)。對(duì)抗內(nèi)毒素的致死作用

內(nèi)毒素劑量小鼠死亡數(shù) 0.5 2 10 50 100

對(duì)照組 15/20 17/20 20/20 10/10—

可的松組 0/20 0/19 3/17 14/20 13/20

可的松：1mg/鼠/d×8第二十九頁(yè)，共64頁(yè)。第三十頁(yè)，共64頁(yè)。3、抗毒作用

糖皮質(zhì)激素顯著提高機(jī)體耐受細(xì)菌內(nèi)毒素的能力----退熱，改善毒血癥（DIC）；特點(diǎn)：①不能直接中和內(nèi)毒素②對(duì)外毒素和其它毒物無(wú)影響

第三十一頁(yè)，共64頁(yè)。4、抗休克作用

加強(qiáng)心肌收縮力→CO↑（溶酶體）膜穩(wěn)定作用----減少“心肌抑制因子”的產(chǎn)生解除血管痙攣，抑制血小板聚集→改善微循環(huán)。是抗炎、免疫抑制、抗毒作用的綜合結(jié)果，也與以下因素有關(guān)：第三十二頁(yè)，共64頁(yè)。5、其他藥理作用①

刺激骨髓----血中RBC、中性粒細(xì)胞、血小板↑淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞↓②

刺激CNS----兒童驚厥。③

刺激胃酸、胃蛋白酶分泌----久用致消化性潰瘍。第三十三頁(yè)，共64頁(yè)。[分子機(jī)制]與GCs受體（GCR）結(jié)合后發(fā)揮作用第三十四頁(yè)，共64頁(yè)。

糖皮質(zhì)激素受體在未激活的情況下與熱休克蛋白90結(jié)合，當(dāng)與糖皮質(zhì)激素結(jié)合后，HSP90離開。第三十五頁(yè)，共64頁(yè)。

糖皮質(zhì)激素與其受體結(jié)合成復(fù)合物二聚體，移行至核內(nèi)，激活相應(yīng)的基因轉(zhuǎn)錄。第三十六頁(yè)，共64頁(yè)。[分子機(jī)制]（1）GCR的活化：GCR廣泛存在于許多組織的細(xì)胞漿中，處于非激活狀態(tài)，和幾種蛋白（HSP90、HSP70、親免疫蛋白等）結(jié)合成為復(fù)合體。（2）活化的GC-R與其他轉(zhuǎn)錄因子的相互作用同樣調(diào)節(jié)GCs發(fā)揮作用第三十七頁(yè)，共64頁(yè)。GC＋GC-R結(jié)合HSP90等蛋白脫離GC?GC-R復(fù)合物（活化的GC-R）（1）GCR的活化：GCR廣泛存在于許多組織的細(xì)胞漿中，處于非激活狀態(tài)，和幾種蛋白（HSP90、HSP70、親免疫蛋白等）結(jié)合成為復(fù)合體。與特異性DNA位點(diǎn)結(jié)合（GRE;nGRE)進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)基因轉(zhuǎn)錄增加或減少mRNA水平改變生物學(xué)效應(yīng)改變相關(guān)蛋白的水平第三十八頁(yè)，共64頁(yè)?；罨腉C-R（2）活化的GC-R與其他轉(zhuǎn)錄因子的相互作用同樣調(diào)節(jié)GCs發(fā)揮作用轉(zhuǎn)錄中介因子共調(diào)因子or相互作用促進(jìn)靶基因表達(dá)抑制轉(zhuǎn)錄因子活性蛋白表達(dá)減少IL-2、IL-4、IL5等表達(dá)抑制核因子-kB(NF-kB)表達(dá)減少炎細(xì)胞因子、趨化因子、粘附因子等表達(dá)抗炎、抗免疫等效應(yīng)第三十九頁(yè)，共64頁(yè)。[臨床應(yīng)用]1.

（小劑量）替代療法

適用于治療腎上腺皮質(zhì)功能不全癥（腎上腺危象和Addison’s病）、腦垂體前葉功能減退癥及腎上腺次全切除術(shù)后。第四十頁(yè)，共64頁(yè)。[臨床應(yīng)用]1（小劑量）替代療法

2.嚴(yán)重感染

如：中毒性菌痢……目的為消除對(duì)機(jī)體有害的炎癥和過敏反應(yīng)，緩解癥狀，防止腦、心等重要器官的損害，利于病人度過危險(xiǎn)期，防止某些炎癥的后遺癥，避免粘連影響功能。

必須指出：GC無(wú)抗菌作用，且降低機(jī)體的防御功能，必須伍用足量有效的抗生素；

病毒感染一般不用；抗菌藥物不能控制的感染如水痘、麻疹、霉菌感染嚴(yán)禁使用。第四十一頁(yè)，共64頁(yè)。第四十二頁(yè)，共64頁(yè)。[臨床應(yīng)用]1（小劑量）替代療法

2.嚴(yán)重感染3自身免疫性疾病、過敏性疾病、異體器官移植排斥反應(yīng)風(fēng)濕病、紅斑狼瘡、腎病綜合征等，緩解癥狀過敏性皮炎、血管神經(jīng)性水腫、輸血反應(yīng)等，緩解癥狀第四十三頁(yè)，共64頁(yè)。[臨床應(yīng)用]

1（小劑量）替代療法

2.嚴(yán)重感染3自身免疫性疾病、過敏性疾病、異體器官移植排斥反應(yīng)

4抗休克（輔助治療）感染中毒性休克為首選（+抗菌藥），過敏性休克為次選，心源性休克要結(jié)合病因，低血容量休克補(bǔ)液。第四十四頁(yè)，共64頁(yè)。[臨床應(yīng)用]

1（小劑量）替代療法

2.嚴(yán)重感染3自身免疫性疾病、過敏性疾病、異體器官移植排斥反應(yīng)

4抗休克（輔助治療）5血液病

急性淋巴細(xì)胞性白血病，再障，粒細(xì)胞減少，血小板減少癥等。第四十五頁(yè)，共64頁(yè)。[臨床應(yīng)用]

1（小劑量）替代療法

2.嚴(yán)重感染3自身免疫性疾病、過敏性疾病、異體器官移植排斥反應(yīng)

4抗休克（輔助治療）5血液病

6局部應(yīng)用對(duì)接觸性皮炎、濕疹、牛皮癬等有療效第四十六頁(yè)，共64頁(yè)。[不良反應(yīng)及防治]

1久用可致：①

醫(yī)源性皮質(zhì)機(jī)能亢進(jìn)癥，表現(xiàn)為物質(zhì)代謝和水鹽代謝的紊亂（庫(kù)興綜合征），一般停藥后消失；用藥期間飲食應(yīng)注意“三高二低”即：高蛋白、高鉀、高鈣，低糖、低鈉。第四十七頁(yè)，共64頁(yè)。①

醫(yī)源性皮質(zhì)機(jī)能亢進(jìn)癥（柯興征，cushingsyndrome）。傷口愈合遲緩。誘發(fā)、加重感染（結(jié)核病）。④誘發(fā)、加重潰瘍病。⑤誘發(fā)心血管病、精神失常、癲癇等。

1久用可致：第四十八頁(yè)，共64頁(yè)。1久用可致：輕度：皮膚變薄肌肉萎縮痤瘡浮腫低血鉀高血壓精神癥狀重度：易于感染骨質(zhì)疏松糖尿病消化性潰瘍動(dòng)脈粥樣硬化停藥反應(yīng)第四十九頁(yè)，共64頁(yè)。2久用驟停反應(yīng)（停藥反應(yīng)）

（1）醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全(2)反跳現(xiàn)象（3）停藥癥狀第五十頁(yè)，共64頁(yè)。下丘腦腺垂體腎上腺皮質(zhì)糖皮質(zhì)激素分泌的調(diào)節(jié)CRHACTH短反饋長(zhǎng)反饋(-)糖皮質(zhì)激素(-)(-)第五十一頁(yè)，共64頁(yè)。腎上腺皮質(zhì)激素分泌的調(diào)節(jié)ACTH糖皮質(zhì)激素分泌高峰早上8點(diǎn)負(fù)反饋抑制促進(jìn)分泌腎上腺垂體第五十二頁(yè)，共64頁(yè)。2久用驟停反應(yīng)（停藥反應(yīng)）

嚴(yán)重者可發(fā)生腎上腺危象，應(yīng)嚴(yán)加防范。產(chǎn)生原因：

大量使用GCS

通過負(fù)反饋

使垂體前葉ACTH分泌↓腎上腺皮質(zhì)萎縮

突然停藥

外源性GCS消失，內(nèi)源性GCS不能產(chǎn)生

體內(nèi)GCS↓〈

生理劑量

第五十三頁(yè)，共64頁(yè)。①抗應(yīng)激力下降，醫(yī)源性皮質(zhì)機(jī)能減退癥；*長(zhǎng)期應(yīng)用GCs→下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)抑制→ACTH分泌↓→腎上腺皮質(zhì)功能↓；

反跳現(xiàn)象；

“反跳現(xiàn)象”，長(zhǎng)期用藥因減量太快或是突然停藥所致原發(fā)病復(fù)發(fā)或加重：對(duì)激素的依賴性及病情尚未控制。停藥癥狀。

“停藥癥狀”，出現(xiàn)原來沒有的癥狀－肌痛、乏力、發(fā)熱、情緒低沉等。臨床表現(xiàn)

第五十四頁(yè)，共64頁(yè)。a有計(jì)劃的緩慢停藥，b盡量采用間歇療法（隔日療法），c停藥后1-2年遇應(yīng)激狀況，應(yīng)適當(dāng)補(bǔ)充皮質(zhì)激素。d停藥過程中適當(dāng)補(bǔ)充ACTH。

3畸胎。

防治措施：第五十五頁(yè)，共64頁(yè)。應(yīng)用注意事項(xiàng)第五十六頁(yè)，共64頁(yè)。

嚴(yán)重高血壓、糖尿病、孕婦、嚴(yán)重精神病、癲癇、病毒或真菌感染、活動(dòng)性消化性潰瘍、新近胃腸吻合術(shù)、骨折、創(chuàng)傷修復(fù)期、角膜潰瘍、腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)癥等禁忌癥第五十七頁(yè)，共64頁(yè)。[糖皮質(zhì)激素的給藥方法]

根據(jù)病情可采用以下方法1大劑量突擊療法----用于重癥搶救，連用時(shí)間不超過3~5天。2一般劑量的中、長(zhǎng)程療法---反復(fù)發(fā)作的慢性疾病。

3小劑量補(bǔ)充療法----替代治療。第五十八頁(yè)，共64頁(yè)。4隔日療法

——長(zhǎng)期療法中對(duì)某些慢性病采用隔日法定義：將一日量每天早晨頓服或?qū)⒍樟扛羧赵绯款D服

根據(jù)：皮質(zhì)激素分泌的時(shí)辰規(guī)律——晨高夜低；優(yōu)點(diǎn)：可減輕對(duì)垂體—腎上腺皮質(zhì)軸的