中醫(yī)藥對胃潰瘍防御因子相關(guān)作用綜述

中醫(yī)藥對胃潰瘍防御因子相關(guān)作用綜述中醫(yī)藥作用于胃黏膜血流量胃的內(nèi)壁毛細血管密布,其血液供應(yīng)源自于胃膜左右動脈、胃左動脈及脾動脈等6條動脈。充足的胃黏膜血流量(GMBF)保證了胃黏膜的營養(yǎng)物質(zhì)和氧的供應(yīng),上皮細胞還可以從中獲得足夠的HCO3-,中和過量的H+逆彌散,及時清除代謝廢物(氧自由基等),來維持細胞正常代謝和更新,保全黏膜完整性。當血管受損或黏膜血供發(fā)生障礙時,GMBF不足以維持正常的細胞代謝和更新,細胞結(jié)構(gòu)遭到破壞,黏膜組織缺損,黏膜細胞的防御功能下降,攻擊因子相對增強,使黏膜對攻擊因子易感,導(dǎo)致炎癥和潰瘍發(fā)生。因此,GMBF豐富是潰瘍愈合、維持黏膜完整性的必要條件之一。賈欣等研究表明普胃丸(巴豆、雄黃、豆蔻、陳皮、木香等)組潰瘍復(fù)發(fā)率明顯低于模型組(P<),是因為與模型復(fù)發(fā)組比較,普胃丸能影響GU復(fù)發(fā)大鼠血漿一氧化氮(NO)、超氧化物歧化酶(SOD)活性,使其明顯升高(P<),且減少內(nèi)皮素-1(ET-1)、丙二醛(MDA)含量(P<),增加了GMBF,增進黏膜再生,發(fā)揮了保護胃黏膜和防止復(fù)發(fā)的作用。普胃丸對各種不同途徑制備的GU動物模型均起效,通過增加胃組織中表皮生長因子(EGF)、表皮生長因子受體(EGFR)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、堿性成纖維生長因子(bFGF)等的表達來修復(fù)潰瘍底部微血管和結(jié)締組織,增加GMBF,重建胃黏膜層,同時減少胃酸、胃蛋白酶的分泌,抑制潰瘍形成,減少復(fù)發(fā),且顯示出有量效關(guān)系[7~9]。林彥君等研究發(fā)現(xiàn),赤芍總苷通過提高幽門結(jié)扎型潰瘍大鼠血清中NO含量來增加GMBF,致使SOD活性增加,MDA水平降低,發(fā)揮抗氧化應(yīng)激作用。研究發(fā)現(xiàn),潰瘍平(海螵蛸、雞內(nèi)金、延胡索等)能促進血清中NO含量,反饋性抑制ET-1的釋放來加快微循環(huán);還能通過提高胃黏膜中VEGF和Flt-1mRNA的表達,促進結(jié)締組織、腺體和微血管再生,增加微血管通透性,稀釋胃內(nèi)毒性物質(zhì),加快潰瘍愈合、提高QOUH[11~12]。在應(yīng)激狀態(tài)下,胃組織局部缺血,產(chǎn)生大量酸性代謝產(chǎn)物,導(dǎo)致黏膜上皮細胞受損甚至壞死,形成潰瘍。謝慧臣等[13~14]研究表明,加味四逆散(柴胡、枳實、白芍等)能減少應(yīng)激致血漿促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)、血清皮質(zhì)醇(CORT),調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂;且能緩解應(yīng)激所致的微循環(huán)障礙,其大、中劑量組改善GMBF的作用明顯優(yōu)于奧美拉唑組(P<,P<),胃黏膜防御增強,潰瘍愈合。楊冬雪等[15]研究表明,歸脾丸能顯著改善乙醇致胃黏膜局部缺血,是由于血清和胃組織內(nèi)NO含量增加,GMBF隨之增多;以及血漿與胃黏膜中谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-PX)含量增多,促進了H2O2的分解,從而保護胃黏膜免受氧自由基的損害,胃黏膜屏障功能得以增強,潰瘍愈合加速。中醫(yī)藥作用于其他防御因子EGF是一種生物活性肽,廣泛存在胃內(nèi)。KonturekPC等[16]研究證明乙酸致GU在愈合過程中EGF表達明顯升高。當胃黏膜受損,損傷組織黏膜邊緣 EGF與EGFR高度表達,有效結(jié)合,使黏膜上皮細胞增殖、分化、遷移,刺激組織與細胞內(nèi)DNA、RNA及蛋白質(zhì)合成,以新生細胞代替衰老和死亡的細胞,修復(fù)受損的胃黏膜,抵抗蛋白酶消化,胃黏膜完整性得以維持,對潰瘍愈合有著非常重要的意義。在諸多因子中EGF的促胃黏膜上皮細胞移行和增殖作用顯著。此外,EGF可刺激離體胃黏膜細胞合成 PG,促進胃黏液分泌,減少胃酸分泌,并升高GMBF。筆者[18]實驗發(fā)現(xiàn),安胃湯(黃連、干姜、制半夏等)能使?jié)冎笖?shù)顯著降低,再生黏膜增厚,黏膜肌層缺損,寬度減少,血清EGF含量以及GU周邊黏膜EGF、EGFR、TGF-β1表達均顯著升高(P<);與雷尼替丁組相比,安胃湯大劑量組有顯著性意義(P<,P<)。說明安胃湯通過升高血清與黏膜中EGF含量,促進黏膜EGFR和TGF-β1表達,保護和修復(fù)胃黏膜,提高潰瘍愈合、提高QOUH,從而減少GU復(fù)發(fā)率。薛曉倩等

[19]

研究表明,藿香正氣液治療濕阻證大鼠胃黏膜損傷的保護和修復(fù)作用機制可能與

EGFR的高度表達和機體抗氧化作用增強有關(guān)

,但具體機制還有待進一步研究。甘草鋅顆?？纱龠M潰瘍周圍黏膜細胞分泌

EGF及

EGFR,刺激潰瘍邊緣上皮細胞增殖、分化、遷移

,增加

GMBF,促進黏膜腺體再生

,加速潰瘍愈合

,呈劑量依賴關(guān)系

,甘草鋅高劑量組的療效顯著優(yōu)于雷尼替丁組

(P<)[20]

。PGE是胃黏膜防御因子之一。其胃黏膜保護作用通過多種機制實現(xiàn)

,尚未完全闡明。目前針對PGE2和PGI2的研究較多。徐靜華等[21]實驗結(jié)果提示,姜辣素通過增加PGE2合成,加速胃黏液凝膠層更新,促進胃壁與胃液中游離黏液結(jié)合,能加強胃黏膜的防衛(wèi)能力。PGE2還能通過抑制胃酸分泌,增加GMBF,行使細胞保護作用和抗?jié)冏饔?。曲怡等[22]實驗結(jié)果表明,乙酸能損害胃黏膜分泌PGE2的功能形成潰瘍,經(jīng)消癰潰得康(黃芪、黃連、苦參等)治療后,與模型組相比,潰得康治療組大鼠血清PGE2胃組織勻漿液PGE2、EGF含量均顯著增高(P<),提示消癰潰得康是通過促進PGE2分泌,增加黏液分泌和GMBF,抑制胃酸分泌,來治愈潰瘍,并提高黏液屏障防御作用。徐德軍等[23]的實驗也證實了這一結(jié)論。胃黏膜組織中PGE2是含量較多的PG之一,具有提高GMBF來保護胃腸黏膜,加速潰瘍愈合的作用。文國容等[24]研究證實胃樂散(肉桂、蒼術(shù)、延胡索等)通過促進前列環(huán)素(PGI2)分泌,使TXA2/PGI2趨于穩(wěn)定,達到治療GU的效果。李冀等[25]實驗結(jié)果顯示,吳茱萸湯醋酸型GU大鼠血漿中6-酮-前列腺素F1α(6-keto-PGF1α)的含量顯著升高(P<)。目前公認的PGE抗GU機制有:①刺激胃黏液和碳酸氫鹽分泌,提高黏液-碳酸氫鹽屏障功能,使之免受攻擊因子侵害,且覆蓋于潰瘍表面,有助于潰瘍愈合;②增加GMBF;③抑制胃酸分泌;④刺激組織修復(fù)等。其對胃黏膜的保護作用是得到共識的。 Bcl-2基因是一種原癌基因,也是目前研究較多的抑制細胞凋亡基因。Bcl-2能延遲GU胃黏膜上皮細胞的凋亡。Bcl-2的過度表達可減少氧自由基的產(chǎn)生和脂質(zhì)過氧化物的形成。筆者研究表明,安胃二號方在潰瘍活動期能顯著提高胃黏膜中Bcl-2蛋白的表達,其效果較奧美拉唑組顯著(P<),在潰瘍修復(fù)后期,Bcl-2蛋白含量降至正常水平,提示安胃二號方促進潰瘍愈合機制之一是通過提高Bcl-2蛋白的表達,減緩細胞凋亡速度來實現(xiàn)的[26]。展望近年來,中醫(yī)藥對GU防御因子相關(guān)作用的研究非常活躍 ,且取得了一定成效。諸多研究證實,在中醫(yī)藥治療GU、提高QOUH的機制中,防御因子所起到的作用是關(guān)鍵。符合中醫(yī)