帕洛諾司瓊預(yù)防PONV臨床應(yīng)用

關(guān)于PONVPONV（postoperativenauseaandvomiting）為最常見(jiàn)的麻醉并發(fā)癥發(fā)生率：占全部住院手術(shù)病人的20%-37%，大手術(shù)達(dá)35%-50%，高危病人可達(dá)70%-80%，日間手術(shù)病人為20%-80%PONV主要發(fā)生在手術(shù)后6小時(shí)(早期PONV)或24小時(shí)內(nèi)(晚期PONV)，但也可能持續(xù)達(dá)５天甚至更久第一頁(yè)，共28頁(yè)。ASPAN:美國(guó)圍麻醉期護(hù)理學(xué)會(huì)住院手術(shù)0hrs2-6hrs24hrsEarlyPONVLatePONVDelayedPONV門(mén)診手術(shù)0hrsDischarge24hrsEarlyPONVPDNV（院外惡心嘔吐）DelayedPONV防治PONV效果判定的金標(biāo)準(zhǔn)是達(dá)到24h的無(wú)惡心嘔吐早期晚期延遲性PONV的分類(lèi)第二頁(yè)，共28頁(yè)。影響手術(shù)效果和預(yù)后：影響患者服藥和進(jìn)食，增加手

術(shù)患者疼痛等不適感，嚴(yán)重者可致傷口破裂。PONV是患

者手術(shù)滿意度低的重要原因?qū)е虏l(fā)癥：嚴(yán)重者可發(fā)生食管破裂，吸入性肺炎、

眼球玻璃體脫落、水以及電解質(zhì)和酸堿平衡紊亂等增加醫(yī)療支出：增加患者在PACU時(shí)間、整體住院費(fèi)用

1.AnesthAnalg1999;89:652–8.2.BritishJournalofanaesthesia,2001,86(2):272-274.456例患者調(diào)查結(jié)果顯示：惡心嘔吐、疼痛和氣管插管為三大最不希望結(jié)果1,2。PONV的危害第三頁(yè)，共28頁(yè)。腸內(nèi)環(huán)境變化抗菌素,內(nèi)毒素機(jī)械感受器化學(xué)感受器內(nèi)臟感受器迷走神經(jīng)傳入纖維胃腸擴(kuò)張炎癥損傷腦干內(nèi)CRTZ化學(xué)感受器催吐區(qū)血液或腦脊液內(nèi)的毒素變化麻醉性鎮(zhèn)痛藥,強(qiáng)心甙,麥角制劑,電解質(zhì)紊亂,酸中毒,尿毒癥運(yùn)動(dòng)性惡心前庭迷路系統(tǒng)小腦高級(jí)中樞如邊緣系統(tǒng)和視覺(jué)皮層等視覺(jué),味覺(jué),嗅覺(jué),疼痛,低血壓,缺氧,顱內(nèi)壓增高嘔吐中樞位于延髓參與嘔神經(jīng)遞質(zhì)：乙酰膽堿組胺多巴胺去甲腎上腺素腎上腺素5-羥色胺PONV的發(fā)生機(jī)制第四頁(yè)，共28頁(yè)。高危因素低危因素有爭(zhēng)議因素未被證實(shí)因素女性笑氣手術(shù)類(lèi)型肥胖非吸煙者ASAI或II級(jí)麻醉師的經(jīng)驗(yàn)月經(jīng)周期PONV史術(shù)前興奮使用胃管插管術(shù)前焦慮暈動(dòng)癥史大劑量的新斯的明或吡啶斯的明術(shù)后疼痛個(gè)體不同術(shù)后阿片類(lèi)藥物鎮(zhèn)痛CYP2D6基因攜帶者術(shù)后活動(dòng)面罩吸入類(lèi)麻醉藥

血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定通入80%氧氣減少PONV麻醉時(shí)間

腹腔鏡手術(shù)

年齡偏小

蘇醒時(shí)間

非酗酒者

采用苯二氮卓類(lèi)止吐藥

圍手術(shù)期液體的種類(lèi)和數(shù)量

ClinicalMedicineInsights:Therapeutics,2010:387-399.PONV的影響因素第五頁(yè)，共28頁(yè)。1.女性、2.非吸煙患者、3.有PONV史、4.使用阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥ApfelCC.Asimplifiedriskscoreforpredictingpostoperativenauseaandvomiting:conclusionsfromcross-validationsbetweentwocenters.Anesthesiology1999;91:693–700危險(xiǎn)因素個(gè)數(shù)女性1非吸煙者1PONV或者暈動(dòng)癥史1術(shù)后使用阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥1總計(jì)0……4PONV發(fā)生率危險(xiǎn)因素個(gè)數(shù)成人PONV風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型（Apfel’s簡(jiǎn)化評(píng)分系統(tǒng)）第六頁(yè)，共28頁(yè)。ConsensusGuidelinesfortheManagementofPostoperativeNauseaandVomiting，AnesthAnalg2014;118:85–113美國(guó)臨床麻醉學(xué)會(huì)（SAMBA）術(shù)后惡心嘔吐(PONV)管理指南（2014）藥品劑量證據(jù)等級(jí)給藥時(shí)間證據(jù)等級(jí)阿瑞匹坦40mg口服A2麻醉誘導(dǎo)時(shí)A2卡索匹坦150mg口服A3麻醉誘導(dǎo)時(shí)

羅拉匹坦70-200mg口服A3麻醉誘導(dǎo)時(shí)

地塞米松4-5mg靜注A1麻醉誘導(dǎo)時(shí)A1暈海寧1mg/kg靜注A1

氟哌利多0.625-1.25mg靜注A1手術(shù)結(jié)束時(shí)A1麻黃素0.5mg/kg肌肉注射A2

異丙嗪6.25-12.5mg靜注A2

氟哌啶醇0.5-<2mg肌肉/靜脈注射A1

甲強(qiáng)龍40mg靜注A2

東莨菪堿透辟貼劑A1手術(shù)前2hA1羥哌氯丙嗪5mg靜注A1

多拉司瓊12.5mg靜注A2手術(shù)結(jié)束時(shí)A2雷莫司瓊0.3mg靜注A2手術(shù)結(jié)束時(shí)A2格拉司瓊0.35-3mg靜脈注射A1手術(shù)結(jié)束時(shí)A1昂丹司瓊4mg靜脈，8mg口服A1手術(shù)結(jié)束時(shí)A1托烷司瓊2mg靜注A1手術(shù)結(jié)束時(shí)專(zhuān)家共識(shí)預(yù)防PONV常用藥物第七頁(yè)，共28頁(yè)。ConsensusGuidelinesfortheManagementofPostoperativeNauseaandVomiting，AnesthAnalg2014;118:85–113PONV高風(fēng)險(xiǎn)成人患者，建議預(yù)防性治療采用聯(lián)合藥物治療（≥2種藥物）（證據(jù)等級(jí)）氟哌利多+地塞米松（A1）5-HT3受體拮抗劑

+地塞米松（A1）5-HT3受體拮抗劑

+氟哌利多（A1）5-HT3受體拮抗劑

+地塞米松+氟哌利多（A2）PONV防治指南（SAMBA2014）司瓊類(lèi)、氟哌利多和DXM被認(rèn)為是PONV防治最有效的藥物第八頁(yè)，共28頁(yè)。第二代5-HT3受體拮抗劑（5-HT3RA）獨(dú)特的分子結(jié)構(gòu)；獨(dú)特的藥理學(xué)特性：受體結(jié)合具有高選擇性、高親和力；血漿半衰期長(zhǎng)達(dá)40h。預(yù)防CINV首選。Anesthesia&AnalgesiaAugust2008，107(2)（麻醉與鎮(zhèn)痛）一種新型5-HT3受體拮劑

——帕洛諾司瓊帕洛諾司瓊

簡(jiǎn)介第九頁(yè)，共28頁(yè)。EfficacyandSafetyof3DifferentIVDosesofPalonosetronforthePreventionofPONVinthe

Outpatient(Study1)andInpatient(Study2)SettingsCandiottiKA,etal.AnesthAnalg.2008;107:445-451.KovacA,etal..AnesthAnalg.2008;107:439-444.——帕洛諾司瓊預(yù)防PONV的兩項(xiàng)III期臨床研究（Study1和Study2）門(mén)診病人住院病人帕洛諾司瓊臨床研究（III期）第十頁(yè)，共28頁(yè)。Study1:門(mén)診患者(US，n=574)Study2:住院患者

(Europe，n=544)患者隨機(jī)分組分層安慰劑vsPALO

劑量

Interactivevoiceresponsesystem

PlaceboPALO0.025mgIVPALO0.050mgIVPALO0.075mgIV(1)n=135(2)n=136(1)n=136(2)n=136(1)n=137(2)n=137(1)n=138(2)n=135M/Fpts:擇期接受腹腔手術(shù)和婦科手術(shù)Femalepts：擇期接受婦科手術(shù)和乳腺外科手術(shù)PONV史/暈動(dòng)病史非吸煙者性別PONV史/暈動(dòng)病史非吸煙者手術(shù)類(lèi)型試驗(yàn)設(shè)計(jì)：隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對(duì)照

的多中心臨床研究帕洛諾司瓊臨床研究（III期）第十一頁(yè)，共28頁(yè)。術(shù)前用藥：咪達(dá)唑侖或芬太尼麻醉誘導(dǎo)：丙泊酚或硫噴妥鈉;美索比妥；司可林;羅庫(kù)溴銨,

順式阿曲庫(kù)銨,維庫(kù)溴銨,或美維庫(kù)銨麻醉維持：N2O，O2

；羅庫(kù)溴銨,順式阿曲庫(kù)銨或維庫(kù)溴銨吸入麻醉：異氟烷,地氟烷

或七氟醚鎮(zhèn)痛：芬太尼或舒芬太尼拮抗：新斯的明（≤2.5mgIV）和格隆溴銨止吐方案：麻醉誘導(dǎo)開(kāi)始前即刻靜脈注射相應(yīng)劑量的帕洛諾司瓊

試驗(yàn)方法：麻醉和止吐方案帕洛諾司瓊臨床研究（III期）第十二頁(yè)，共28頁(yè)。*StatisticallysignificantatP<0.0166(forprimaryanalyses);analysisbylogisticregression.?StatisticallysignificantatP<0.05(forsecondaryanalyses);analysisbylogisticregression.*StatisticallysignificantatP<0.0166(forprimaryanalyses);analysisbylogisticregression.?StatisticallysignificantatP<0.05(forsecondaryanalyses);analysisbylogisticregression.*??PrimaryendpointsPrimaryendpoints%ofPatients?***Study1Study2試驗(yàn)結(jié)果（CR）:PALO預(yù)防術(shù)后24h、24-72h、72h惡心嘔吐效果顯著CR：無(wú)嘔吐，無(wú)補(bǔ)救治療措施帕洛諾司瓊臨床研究（III期）第十三頁(yè)，共28頁(yè)。預(yù)防惡心效果：PALO有效改善患者術(shù)后重度惡心*StatisticallysignificantvsplaceboatP<0.05(Cochran-Mantel-Haenszel).0-24h0-72h020406080100PlaceboPALO0.075mgPlaceboPALO0.075mg%ofPatientsEvaluableforNauseaSevereModerateMildNone**PlaceboPALO0.075mg0-24hPlaceboPALO0.075mg0-72hStudy1Study2**帕洛諾司瓊臨床研究（III期）第十四頁(yè)，共28頁(yè)。治療失敗時(shí)間：:PALO顯著延緩治療失敗時(shí)間P=0.0185forpalonosetron0.075mgvsplacebo.Timetotreatmentfailure:timetofirstemeticepisodeand/ortofirstuseofrescuemeds.Patientswhodidnothavetreatmentfailurewerecensoredat72hours.%ofPatientsWithNoTreatmentFailureP=0.0035forpalonosetron0.075mgvsplacebo.Study1:Outpatients(US)Study2:Inpatients(Europe)020406080Hours020406080100PALO0.075mgPlacebo20406080100020406080Hours0PALO0.075mgPlacebo帕洛諾司瓊臨床研究（III期）第十五頁(yè)，共28頁(yè)。16Study1:Outpatients(US)AdverseEvents:n,%Placebo(n=137)PALO0.025mgIV(n=136)PALO0.050mgIV(n=138)PALO0.075mgIV(n=136)治療相關(guān)副反應(yīng)13(10%)12(9%)15(11%)9(7%)頭痛6(4%)5(4%)9(7%)4(3%)便秘4(3%)2(2%)6(4%)4(3%)Study2:Inpatients(Europe)

AdverseEvents:n,%

(n=136)

(n=136)

(n=137)

(n=135)治療相關(guān)副反應(yīng)45(27%)48(29%)49(29%)48(29%)心動(dòng)過(guò)緩15(9%)16(10%)14(8%)13(8%)ECGQTc延長(zhǎng)11(7%)10(6%)14(8%)15(9%)不良反應(yīng)：與安慰劑無(wú)顯著差異，且無(wú)劑量相關(guān)性帕洛諾司瓊臨床研究（III期）第十六頁(yè)，共28頁(yè)。

帕洛諾司瓊1g/kg和30ug/kg劑量組相對(duì)安慰劑組可以顯著降低惡心的嚴(yán)重程度（p=0.009）,且不良反應(yīng)相似?！S機(jī)、雙盲、多中心、安慰劑對(duì)照II期臨床研究（n=381）帕洛諾司瓊預(yù)防PONV劑量第十七頁(yè)，共28頁(yè)。

一項(xiàng)針對(duì)接受中耳手術(shù)的患者（n=75）分別接受(PALO、OND和GRA止吐的研究資料表明：術(shù)前給予0.25mgPALO預(yù)防術(shù)后早期（0-6h）和晚期（6-24h）惡心嘔吐療效均顯著優(yōu)于OND、GRA，且無(wú)需補(bǔ)救治療，不良反應(yīng)類(lèi)似，輕微可耐受。JIndianMedAssoc2011;109:327-9PALO預(yù)防PONV臨床研究（一）第十八頁(yè)，共28頁(yè)。

氣管內(nèi)全麻下手術(shù)患者76例，年齡18~65歲，ASAI級(jí)或II級(jí)，分為A組和B組，每組38例。A組于麻醉前給予帕洛諾司瓊0.25mg，B組于麻醉前給予托烷司瓊5mg。術(shù)后給予嗎啡持續(xù)靜脈鎮(zhèn)痛。結(jié)果：帕洛諾司瓊預(yù)防嗎啡導(dǎo)致的惡心嘔吐，效果優(yōu)于托烷司瓊

。CR（completeresponse）：無(wú)嘔吐及術(shù)后未給予任何補(bǔ)救藥物；CC（completecontrol）：無(wú)嘔吐，未給予任何補(bǔ)救藥物，無(wú)重度惡心廣東醫(yī)學(xué),2011,32(19):2590-2592.****PALO預(yù)防PONV臨床研究（二）第十九頁(yè)，共28頁(yè)。我們自己的使用體會(huì)比較帕洛諾司瓊0.25mg與托烷司瓊5mg術(shù)前單次注射對(duì)預(yù)防高危病人PONV的效果納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡：18-65歲ASA1-2級(jí)婦科全麻手術(shù)，手術(shù)時(shí)間>1小時(shí)Apfel評(píng)分≥3分（女性，有PONV或暈動(dòng)癥病史，非吸煙者，術(shù)后使用阿片類(lèi)藥物）第二十頁(yè)，共28頁(yè)。排除標(biāo)準(zhǔn)孕婦及哺乳期婦女BMI<18或>31kg/m2長(zhǎng)期大量吸煙、酗酒、藥物濫用或精神病患者嚴(yán)重呼吸系統(tǒng)、心血管疾病或肝腎功能異?；颊?周內(nèi)接受過(guò)化療或8周內(nèi)接受過(guò)放療的患者術(shù)前48小時(shí)內(nèi)用過(guò)其他止吐藥物者對(duì)5-HT3受體拮抗劑禁忌或過(guò)敏者心電圖提示Q-T間隙延長(zhǎng)者第二十一頁(yè)，共28頁(yè)。研究方案：麻醉誘導(dǎo)前緩慢靜脈注射（10秒）托烷司瓊5mg（A組）或帕洛諾司瓊0.25mg（B組）術(shù)中使用地塞米松10mg靜脈推注術(shù)中不使用其他止吐藥物術(shù)后鎮(zhèn)痛：氫嗎啡酮0.16mg/ml，背景劑量1-2ml/h，PCA1-2ml，鎖時(shí)10分鐘雙盲觀察術(shù)后2，6，24，48，72小時(shí)隨訪第二十二頁(yè)，共28頁(yè)。結(jié)果完全有效率（CR：無(wú)嘔吐）

0-24h24-48h48-72h0-72hA組（托烷司瓊5mg）14/30（46%）21/30（70%）29/30（96%）11/30（37%）B組（帕洛諾司瓊0.25mg）27/30（90%）28/30（93%）30/30（100%）25/30（83%）卡方13.01760.0001.01713.611P值0.0000.0000.3130.000第二十三頁(yè)，共28頁(yè)。完全控制率（CC：無(wú)嘔吐且完全無(wú)惡心）

0-6h0-24h24-4