ACS的抗血小板藥物治療

ACS的抗血小板藥物治療陳紀林教授北京阜外心血管病醫(yī)院冠心病研究室主任1醫(yī)學ppt動脈粥樣硬化血栓病:世界上首位死亡原因*動脈硬化血栓病(血管性疾病)感染性疾病肺部疾病癌癥暴力死亡愛滋病死亡數(shù)(x106)Murrayetal.Lancet1997;349:1269-1276.0246810121416*世界8個發(fā)達和發(fā)展中地區(qū)2醫(yī)學ppt

血管事件的危險性,%最初事件事件發(fā)生部位1年內(nèi)的死亡例數(shù)相同部位隨訪時間新部位心梗中風嚴重下肢缺血6年1年5年23-311222549-181735-29**527-441~31115-256動脈粥樣硬化血栓形成的后果:

并發(fā)癥和死亡Rangesbasedongender.Worseningofclaudication.**Cardiacorcerebrovascularcomplicationsinupto13yearsoffollow-up.1.A.H.A.HeartandStrokeFacts:1997StatSuppl;2.Saccoetal.Neurology1994;44:626-634;3.Viitanenetal.EurNeurol1988;28:227-231;4.Coccherietal.Haemostasis1994;24:118-127;5.Dormandyetal.JCardiovascSurg1989;30:50-57;6.E.W.G.onCriticalLegIschaemia.Circulation1991;84(suppl4):1-26.3醫(yī)學ppt動脈粥樣硬化血栓形成定義(病理生理學):在動脈粥樣硬化血管內(nèi)形成一個富含血小板的血栓臨床后果:累及多處動脈血管床(如,PAD患者發(fā)生心梗和中風的危險性增高)導致心肌梗死、缺血性中風、血管性死亡的主要原因4醫(yī)學ppt動脈粥樣硬化血栓形成的危險因素動脈粥樣硬化動脈粥樣硬化血栓形成的臨床表現(xiàn)

(心梗,中風,血管性疾病)年齡肥胖糖尿病高脂血癥高凝狀態(tài)高血壓遺傳感染?高半胱氨酸血癥生活方式(例如,吸煙,飲食,缺乏鍛煉)性別AmericanHeartAssociation.HeartandStrokeFacts:1997StatisticalSupplement;Wolf.Stroke1990;21(suppl2):II-4II-6;Laurilaetal.ArteriosclerThrombVascBiol1997;17:2910-2913;Grauetal.Stroke1997;28:1724-1729;Grahametal.JAMA1997;277:1775-1781;Brigden.PostgradMed1997;101(5):249-262.35醫(yī)學ppt動脈粥樣硬化形成

危險因素

吸煙高血壓高脂血癥其他

(糖尿病,凝血功能異常,

高半胱氨酸血癥等。)脂紋動脈粥樣硬化斑塊6醫(yī)學ppt動脈粥樣硬化血栓形成:病理過程阻塞急性事件栓塞慢性缺血動脈粥樣硬化斑塊斑塊產(chǎn)生裂隙或完全破裂

血栓與粥樣斑塊融合血栓形成穩(wěn)定性斑塊7醫(yī)學ppt動脈粥樣硬化血栓形成:

具共同病理基礎的進展性過程正常脂肪條紋纖維斑塊粥樣硬化斑塊斑塊破潰/

裂隙和血栓形成心肌梗死

缺血性中風/TIA危重的下肢缺血臨床無癥狀心血管死亡年齡增長穩(wěn)定性心絞痛間歇性跛行不穩(wěn)定性心絞痛}ACSACS,急性冠脈綜合征;TIA,一過性腦缺血發(fā)作8醫(yī)學pptACS與動脈粥樣血栓形成性疾病ACS:動脈粥樣硬化血栓形成所致的疾病表現(xiàn)急性冠脈綜合征的潛在機制：包括斑塊的破裂繼發(fā)血栓行成引起冠脈部分或完全閉塞9醫(yī)學ppt動脈粥樣血栓形成性疾病中

血小板的作用10醫(yī)學ppt斑塊破裂導致動脈粥樣血栓形成Adaptedfrom:FalkEetal.Circulation1995;92:657–71.巨噬細胞組織因子纖維蛋白聚集的血小板血流11醫(yī)學pptFusterVetalNEJM1992;326:310–318DaviesMJetalCirculation1990;82(SupplII):II–38,II–46脂質(zhì)池巨噬細胞內(nèi)部張力外部切變力裂隙大裂隙小裂隙附壁血栓

阻塞性血栓動脈粥樣硬化斑塊斑塊破裂血栓動脈粥樣硬化血栓形成的樣例醫(yī)學ppt血小板的作用

動脈粥樣硬化斑塊的破裂或者侵蝕暴露出病變部位的致栓性核心，導致血小板粘附、聚集及血栓形成1大的破裂一般導致大的血栓形成，大血栓完全閉塞血管，導致急性事件2較小的破裂可能導致附壁血栓，部分或者暫時阻塞動脈，導致急性缺血，其后有助于動脈粥樣血栓形成的進展2血小板產(chǎn)生幾種炎性介質(zhì)，在動脈粥樣硬化的發(fā)展中可能起重要作用31.FergusonJJ.ThePhysiologyofNormalPlateletFunction.In:FergusonJJ,ChronosN,

HarringtonRA(Eds).AntiplateletTherapyinClinicalPractice.London:MartinDunitz;2000:

pp.15–35.2.FalkEetal.Circulation1995;92:657–71.3.LibbyP,SimonDI.Circulation2001;

103:1718–20.13醫(yī)學ppt血小板產(chǎn)生的炎癥調(diào)節(jié)因子1.LibbyP,SimonDI.Circulation2001;103:1718–20.2.vonHundelshausenPetal.Circulation

2001;103:1772–7.3.WeverRMFetal.Circulation1998;97:108–12.4.HermannAetal.

Platelets2001;12:74–82.5.RobbieL,LibbyP.AnnNYAcadSci2001;947:167–79.P選擇素一氧化氮3作用于單核細胞、白細胞、內(nèi)皮細胞和平滑肌細胞CD154(CD40配體)1,4調(diào)節(jié)巨噬細胞和平滑肌細胞功能RANTES2影響巨噬細胞粘附于內(nèi)皮細胞血小板第4因子4介導應力抵抗的單核細胞內(nèi)皮細胞俘獲血小板血小板源生長因子(PDGF)1

誘導平滑肌細胞增殖血栓反應蛋白1與細胞表面受體相互作用14醫(yī)學ppt血小板和動脈粥樣硬化

血栓栓塞性疾病的預防血小板在血栓形成中起著中心和關鍵的作用——在動脈粥樣硬化斑塊上啟動血栓形成抗血小板藥物可阻止破裂斑塊表面富含血小板的血栓形成預防血栓形成可預防各類急性血管性事件(MI,IS,PAD)的發(fā)生15醫(yī)學ppt動脈粥樣硬化的四條防線防發(fā)?。憾嘀匚ｋU因素控制防事件：穩(wěn)定斑塊/抗栓防后果防范與減輕事件后果胸痛中心/綠色通道防復發(fā)：二級預防16醫(yī)學ppt預防對策 生活方式調(diào)整少吃多活動，戒煙少酒，心理健康危險因素控制高血壓、高血脂和糖尿病抗栓抗凝血酶和抗血小板藥物17醫(yī)學ppt粘附的血小板18醫(yī)學ppt血小板聚集形成血栓

血小板的粘附和激活

血流中的正常血小板

血小板粘附于損傷的內(nèi)皮表面并被激活

血小板內(nèi)皮細胞內(nèi)皮下腔血小板粘附到內(nèi)皮下腔血小板血栓19醫(yī)學ppt血栓栓子血管壁損傷血小板附著血小板激活血小板聚集血栓栓子的形成20醫(yī)學ppt血小板激活通道血小板激活纖維蛋白原TxA2纖維蛋白結合位點ADP凝血酶血小板21醫(yī)學ppt血小板功能的藥物干預血小板聚集抑制劑GPllb/llla拮抗劑血小板聚集血小板粘附斑塊破裂水蛭素肝素噻氯匹定氯吡格雷阿司匹林血小板激活的介導劑凝血酶ADPTxA222醫(yī)學ppt目前主要的抗血小板藥物藥物作用機制效果副反應臨床應用阿司匹林TxA2

心肌梗死、腦卒中和不穩(wěn)定心絞痛的II級預防雙嘧達莫cAMP

腦卒中的II級預防(?)噻氯匹定ADP與其TIA、腦卒中和外周受體結合動脈疾病的II級預防23醫(yī)學ppt波立維-新型的抗血小板藥物

（新型ADP受體拮抗劑）波立維（氯吡格雷）HSCl,H2SO4NCOOCH3選擇性抑制ADP與血小板上受體的結合及抑制由

ADP介導的糖蛋白IIb/IIIa受體的活化比阿司匹林更為有效而安全性優(yōu)于前者24醫(yī)學ppt通過選擇性抑制ADP與其受體結合發(fā)揮作用阻斷血小板聚集的進程

波立維阻斷ADP受體

ADPADP纖維蛋白原結合位點波立維波立維纖維蛋白原結合減少纖維蛋白原血小板25醫(yī)學ppt波立維作用機制的意義特異性針對血小板ADP受體作用于血小板介導的血栓形成中的關鍵因素－ADP對環(huán)氧化酶、凝血酶合成酶或腺苷和cAMP的攝取無影響臨床前和臨床研究中，比阿司匹林更有效副反應發(fā)生率低*Herbertetal.CardiovascDrugRev1993;11:180-198.26醫(yī)學ppt波立維的藥效學(75mg)參數(shù)起效時間 2小時ADP誘導的血小板聚集的40～60％最大抑制率出血時間基線的1－2倍恢復正常時間（作用結束）7天27醫(yī)學ppt波立維的藥物動力學參數(shù)吸收快速，不受食物和制酸劑影響代謝－在肝臟中快速代謝－循環(huán)中的代謝產(chǎn)物包括碳酸衍生 物(SR26334－無活性)和活性代 謝產(chǎn)物(無法在循環(huán)中測及)達到血漿峰濃度時間1小時(SR26334)28醫(yī)學ppt波立維的藥效學下列因素對藥效無顯著影響-年齡-性別-腎功能不全(輕度)-食物攝入波立維和以下藥物無相互作用-阿替洛爾-硝苯地平-地高辛-西米替丁-苯巴比妥-制酸劑29醫(yī)學ppt氯吡格雷的藥理學(I)1吸收(口服):快速，不受食物或者抗酸藥物影響代謝:快速和廣法的肝臟代謝半衰期:8小時(但對于血小板具有不可逆的抑制效果，血小板的壽命大約為7–10天)排泄:5天后50%出現(xiàn)在尿中，46%通過大便標準劑量:75mg每天一次負荷劑量300mg能快速起作用3小時內(nèi)提供全部的抗血小板效果1.JarvisB,SimpsonK.Drugs2000;60:347–77.30醫(yī)學ppt氯吡格雷的藥理學(II)1氯吡格雷與心血管病人任何經(jīng)常處方藥物沒有明顯的不良藥物-藥物相互作用;在同時服用其他藥物的病人，氯吡格雷超過阿司匹林的好處依