妊娠期合理用藥文檔

妊娠期合理用藥文檔第1頁/共59頁2孕激素事件1950年美霍普金斯大學(xué)醫(yī)院婦產(chǎn)科和內(nèi)分泌（兒科）發(fā)現(xiàn)不少女嬰，女童外生殖器男性化，醫(yī)生以為是陰陽人，直到青春期時女性特征明顯，手術(shù)探查發(fā)現(xiàn)，內(nèi)分泌系統(tǒng)為女性。經(jīng)調(diào)查發(fā)現(xiàn)600多名畸形女嬰的母親在妊娠期均使用過孕激素（主要是炔諾酮）保胎有關(guān)?；仡檱鴥?nèi)外嚴(yán)重事件第2頁/共59頁320世紀(jì)90年代統(tǒng)計，我國由于藥物致聾、致啞兒童達180萬人，藥物致聾占60%，約100萬人，并每年以2-4萬增加，原因主要是抗生素致聾，氨基甙素（包括慶大、卡那霉素等）占80%，新霉素滴耳、沖洗傷口也可致耳聾，紅霉素、萬古霉素、多粘菌素β、阿斯匹林等可發(fā)生耳毒性?；仡檱鴥?nèi)外嚴(yán)重事件第3頁/共59頁4不了解藥物對孕婦及胎兒的不良影響——“濫用”藥物。知道有致畸形作用，醫(yī)生不敢開，孕婦拒絕用——“恐懼”用藥，必須用藥治療疾病得不到治療，病情惡化，殃及母兒。目前孕婦用藥存在兩種不良傾向第4頁/共59頁5藥物的胎盤轉(zhuǎn)運胚胎發(fā)育及生理特點藥物致畸性、致癌性、致突變性妊娠期常用藥物的作用小結(jié)本講主要介紹第5頁/共59頁6胎盤形成前，藥物多半通過簡單擴散滲入輸卵管和宮腔——擴散進入受精卵藥物對囊胚的影響：“全”或“無”。

藥物的囊胚轉(zhuǎn)運一藥物的胎盤轉(zhuǎn)運第6頁/共59頁7簡單擴散：高濃度低濃度易化擴散：借用載體從高濃度低濃度主動轉(zhuǎn)運：低濃度高濃度特殊轉(zhuǎn)運：細胞吞飲、滲漏作用藥物在胎盤內(nèi)轉(zhuǎn)運方式第7頁/共59頁8藥物理化性質(zhì)，易穿過胎盤——

胎誘性高分子量?。ㄐ∮?00-1000碳單位）離子化程度低胎盤結(jié)構(gòu)與血流量：易穿過胎盤——

胎盤面積增大（月份增加）絨毛上皮變薄（晚期為早期1/10）血流量大母體因素：血清蛋白結(jié)合率：孕期白蛋白下降——藥物結(jié)合力下降——游離藥物上升——易穿過胎盤半衰期血容量影響胎盤轉(zhuǎn)運因素第8頁/共59頁9

從受精到分娩我們將胎兒分成三階段：孕卵期（zygotestate）：受精后前2周胚胎期（embryonicstate）：第3周到第8周胎兒期（fetalstate）：第9周到38周胚胎期是器官發(fā)育時期，也是對有害物質(zhì)最敏感時期，亦就是說此時胎兒最易發(fā)生畸形。二胚胎發(fā)育第9頁/共59頁10妊娠期267（天）肺芽出現(xiàn)28胚泡4-6后肢芽出現(xiàn)29-30著床6-7腸疝形成34原條16-18眼色素34-35神經(jīng)板18-20骨化開始40-43心跳開始22Mullerian管出現(xiàn)40口咽膜穿孔24直腸和尿生殖孔形成43前神經(jīng)孔閉合24-25睪丸組織分化43耳泡25心分隔形成46-47中腎管通入泄殖腔25眼瞼閉鎖56-58甲狀腺出現(xiàn)26口蓋閉鎖56-58前肢芽27-28腸疝縮回60后神經(jīng)孔閉合26-27女性尿道形成90第10頁/共59頁11受精后15天內(nèi)：細胞尚未進一步定向分化，如少量細胞受損害，可以由細胞分裂補償，如大量細胞被殺死，則可致胚胎死亡，因而不會出現(xiàn)致畸現(xiàn)象。受精后15-25天間：中樞神經(jīng)系統(tǒng)分化。受精后20-30天間：頭和脊柱骨骼、肌肉前體、肢芽出現(xiàn)。受精后24-40天間：眼、下肢分化。受精60天后：器官分化趨完善，許多已分化完成。受精90天后：全部分化完成且漸成熟。有害物致大的畸形較少見，但其它結(jié)構(gòu)上畸形仍可能發(fā)生（顯微鏡下才可看到），以后會造成功能和發(fā)育異常。胚胎及胎兒生理特點第11頁/共59頁12第12頁/共59頁13藥物誘發(fā)生殖細胞基因突變和染色體畸變子代畸胎藥物作用發(fā)育中胚胎細胞，影響細胞分化和器官發(fā)育畸胎藥物誘發(fā)體細胞基因突變體細胞惡化為癌細胞致畸、致癌、致突變作用機制相似，且相互交錯一般認(rèn)為，凡是致癌劑幾乎都是致突變劑，凡是致突變劑大多可致癌。

三藥物致畸性、致癌性、致突變性第13頁/共59頁14不發(fā)育（如腎不發(fā)育）發(fā)育不全（幼稚子宮、腭裂）發(fā)育過度（多指趾）骨骼發(fā)育異常（副肋、骨化不良）殘留結(jié)構(gòu)（甲狀腺骨導(dǎo)管、肛門膜）分離不能或成管狀結(jié)（并指趾、食管閉鎖）愈合不良（脊柱裂）不典型分化副器官或異位器官代謝性疾?。傅娜毕荩┕δ苄约膊⌒袨檎系K畸形的分類第14頁/共59頁15（缺乏完善的理論，可能與下面一個或幾個方面有關(guān)）突變：核苷酸序列錯亂、染色體畸變（斷裂、缺失、移位）干擾細胞有絲分裂：改變細胞增殖速度（高劑量放射線）妨礙核酸合成和功能：許多抗生素、抗癌藥缺少生物合成所需正常前體物質(zhì)、基質(zhì)和輔酶能源改變：缺少供給內(nèi)生能源（ATP的產(chǎn)生）酶的損害滲透壓失衡致畸的機制第15頁/共59頁16孕卵期（胚胎發(fā)生期）：受精后最初兩周，一般而言是不會受致畸原的影響。胚胎期（器官形成期）：受精后第3-8周，受害因素最敏感，胎兒最易變成畸胎。

第3周：胚胎有頭尾之分、CNS、心準(zhǔn)備開始發(fā)育

第4周：眼、四肢

第5周：頭和脊柱骨骼、肌肉前體

第6周：耳、牙齒

第7周：腭

第8周：外生殖器胎兒期：一般不引起畸胎，但可致形態(tài)學(xué)上異常（生理功能缺陷或發(fā)育遲緩）。致畸的階段第16頁/共59頁17胚胎期不同器官發(fā)育時間不同，速度不同，所以誘發(fā)畸變的時間亦不同畸形誘發(fā)天數(shù)畸形誘發(fā)天數(shù)獨眼或單肢畸胎23室間隔缺損42無腦兒26并指42腦脊膜膨出28十二指腸閉鎖49-56食管閉鎖及氣管食管瘺30鰓竇或鰓囊56膀胱外翻30腭裂56-63大血管移位34米勒憩寶70唇裂36腦疝70橈骨發(fā)育不全38雙角子宮70膈疝42尿道下裂84直腸閉鎖并瘺管42隱睪癥49-63第17頁/共59頁18A類：此類藥物對胎兒不顯示危害，例如孕期一般劑量的多種維生素的應(yīng)用。B類：此類藥物對動物或人類無明顯危害，亦包括動物試驗無胎兒危害，而無人類研究對照；或有的對動物有不良反應(yīng)，在孕婦中未顯示，例如青霉素屬于此類。C類：在對動物、人類的對照研究中，動物顯示不良反應(yīng)（致畸或影響胚胎等），無孕婦的對照研究或與動物反應(yīng)不同，此類藥物僅在治療需要大于危害的情況下應(yīng)用。D類：對胎兒有危險，從治療利益考慮應(yīng)用。這類藥物應(yīng)用時，應(yīng)給予“警告”，例如抗癲癇治療時用藥。X類：動物和孕婦研究中均顯示胎兒異常，這類藥物必須注明孕婦禁用，例如治療痤瘡藥物異維甲酸，孕婦應(yīng)用后，胎兒可發(fā)生多發(fā)性畸形。藥物對胎兒的影響美國FDA將藥物對胎兒影響的程度不同，分五類：第18頁/共59頁191．抗菌藥：青霉素（B）慶大霉素（C）卡那霉素（D）氨芐西林（B）新霉素（C）鏈霉素（D）先鋒VI（B）氯霉素（C）妥布霉素（D）頭孢噻肟（B）新生霉素（C）金霉素（D）克林霉素（B）萬古霉素（C）土霉素（D）紅霉素（B）林可霉素（B）2．抗結(jié)核藥：

乙胺丁醇（B）異煙肼（C）利福平（C）對氨水揚酸（C）3．抗真菌藥

制霉菌素（B）咪康唑（C）克霉唑（B）兩性霉素（B）部分妊娠期用藥分組附錄第19頁/共59頁204．抗寄生蟲藥：甲硝唑（B）奎寧（C）六六六（B）乙胺嘧啶（C）5．抗病毒藥：阿昔洛韋（C）利巴韋林（X）余剛烷胺（C）阿糖胺苷（C）6．抗組織胺藥：雷妮替?。˙）苯海拉明（C）西米替?。˙）異丙嗪（C）7．心臟藥：毒毛花苷G（B）地高辛（C）羊地黃（C）8．心血管：甲基多巴（C）利血平（D）硝酸甘油（C）卡托普利（C）硝普鈉（C）9．解熱止痛：阿司匹林（C/D）10．麻醉：芬太妮（B/D）海洛因（B/D）哌替定（B/D）嗎啡（B/D）11．抗驚厥藥：硫酸鎂（B）卡馬西平（C）苯巴比妥（D）部分妊娠期用藥分組附錄第20頁/共59頁21孕婦能否服用

美國FDA對有致畸危險性藥物能否為孕婦服用的判斷意見類別動物實驗結(jié)果孕婦接觸結(jié)果孕期能否服用a無陰性如需要可用b陰性不詳同上陽性陰性同上c陽性不詳如利大于害可用d陰性或不詳陽性僅用于危及生命的患者x陽性陽性害大于利，不用第21頁/共59頁22部分常用藥對胎兒的影響藥物比較安全相對安全具有一定危險孕期禁用止吐藥異丙嗪苯海拉明氯丙嗪反應(yīng)?？咕幥嗝顾谿氨芐西林紅霉素糖衣片和針劑頭孢菌素類慶大、妥布異煙肼氯、鏈呋喃呾啶磺胺、甲硝唑利福平乙胺丁醇激素甲狀腺素糖皮質(zhì)激素雌激素平喘藥特布他林氨茶堿降壓、解痙硫酸鎂、肼屈嗪甲基多巴拉貝洛爾硝普鈉利血平止痛、鎮(zhèn)靜哌替啶可待因地西泮巴比妥類水揚酸鹽心臟地高辛、毛花甙丙利多卡因阿托品、奎尼丁普魯卡因苯妥英鈉四環(huán)素抗凝血藥肝素雙嘧達黃華法林降糖藥胰島素口服降糖藥第22頁/共59頁231．雌、孕激素

1950年美國孕激素（炔諾酮）事件：女嬰外生殖器男性化

1958-1965年50282例孕婦前瞻性研究：孕3月后服女性激素和避孕藥有引起胎兒心臟畸形危險

過去一直認(rèn)為孕前3月，不主張口服避孕藥和其它激素

近來研究并無發(fā)現(xiàn)此類藥物任何致畸危險四常見藥物的作用的研究結(jié)果第23頁/共59頁242．雄激素對發(fā)育中女性胎兒雄性化

孕前13周服用可引起唇裂或腭裂

曾報道“丹那唑”有上述作用第24頁/共59頁25女性外陰男性化陰蒂肥大第25頁/共59頁26Jick等首次報道應(yīng)用殺精子劑避孕可使后代畸形危險升高。

462例孕婦前4個月應(yīng)用殺精子劑，438例在末次月經(jīng)前1月使用，結(jié)果23例嬰兒畸形，占5%，對照組4.5%，無顯著差異。

Linn等對12440例孕婦研究：避孕方法與致畸率無明顯聯(lián)系。

美科學(xué)調(diào)查局研究：無論孕前、后使用殺精子劑與致畸無明顯相關(guān)。3．殺精子劑第26頁/共59頁27癲癇患者孕期服用，胎兒致畸率增加一倍。

主要腭裂、唇裂、先心病。

原因除藥物外，疾病本身、基因轉(zhuǎn)位等。4．抗驚厥藥第27頁/共59頁28常用于治療痤瘡。

比較明顯致畸藥物。

研究：154例孕早期使用，21例新生兒缺陷，12例自身流產(chǎn)，95例選擇性流產(chǎn)，26例正常。

目前研究：畸形率25%，另25%出現(xiàn)智力延遲。

典型模式：顏面、心臟、甲狀腺，中樞神經(jīng)畸形。5．維甲酸第28頁/共59頁29治療牛皮癬

致畸與維甲酸，尤是中樞神經(jīng)

服用此藥6月內(nèi)不能受孕6．阿維甲酯第29頁/共59頁30正常劑量不存在致畸

產(chǎn)前5000IU/d口服不會任何危險

用量超10000IU/d，畸形兒發(fā)生率增加

畸形：骨骼、并指（趾），顱縫增寬等7．維生素A第30頁/共59頁31到目前為止，鎮(zhèn)靜劑致畸作用尚存爭論，一項前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)無致畸作用。在多數(shù)臨床上，利弊很難說清?；咀裱韵略瓌t：

精神科用藥前，詳問病史，可靠避孕

用藥過程妊娠首先考慮終止

精神病患者，妊娠可使病情趨穩(wěn)定，可早孕時停藥

維持治療，劑量減1/2或2/3

各精神科藥物中鋰鹽禁用

8．神經(jīng)精神系統(tǒng)藥物第31頁/共59頁32研究：孕3月前服用過鋰制劑217例孕婦，25例出現(xiàn)畸

形，占11.5%，18例心血管異常，6例為罕見的

obstein異常（腎小管上皮變性壞死），正常人

群發(fā)生率1/20000。

建議：孕期鋰制劑治療應(yīng)改變，以免胎兒受損。

9．鋰制劑第32頁/共59頁33丙基硫尿嘧啶和他巴唑皆能通過胎盤，可能引起某種程度的胎兒甲狀腺腫。

他巴唑曾被認(rèn)為與新生兒頭皮缺陷有關(guān)，且母親副作用較多。

丙基硫尿嘧啶是目前首選藥。

放射性碘在孕12周后才能被胎兒甲狀腺攝取，131I、125I對胎兒甲狀腺都無明顯危險。

甲狀腺素?zé)o致畸作用。

10．甲狀腺和抗甲狀腺藥第33頁/共59頁34洋地黃制劑易通過胎盤進入胎兒體內(nèi)。

迄今尚無洋地黃致胎兒畸形報道。

足月時母體與胎兒血漿藥物濃度相同，所以母體洋地黃中毒，胎兒也可中毒，甚至死亡。

11．洋地黃第34頁/共59頁35甲基多巴廣泛用于孕期慢性高血壓，無報道有異常影響。

肼苯噠嗪也無發(fā)現(xiàn)致畸作用。

12．抗高血壓藥第35頁/共59頁36β-腎上腺素能阻滯劑。

理論上可增加子宮收縮，但一直不支持，可能子宮壁上β2受體為非特異。

無致畸作用。

多項研究表明：孕期服用，宮內(nèi)發(fā)育遲緩，低體重兒發(fā)生率升高。13．心得安第36頁/共59頁37MTX：人類發(fā)現(xiàn)的致畸藥物（較多異常，頭顱缺陷，末端異常），

盡管發(fā)生率很低。

阿斯匹林：

用于腎移植和系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者。

研究80例孕早期接受治療者發(fā)現(xiàn)異常，發(fā)生率并未升高，

2例新生兒白血球減少，1例小于孕齡，余正常。

研究：

孕早期使用化療藥物，自然流產(chǎn)及其它缺陷發(fā)生率增加。

孕后期化療使發(fā)育遲緩。14．抗腫瘤藥及免疫抑制劑第37頁/共59頁38茶堿及氨茶堿治療孕期哮喘是安全的，無致畸作用。

腎上腺素孕早期應(yīng)用有較輕致畸作用。

特普他林用于早產(chǎn)，亦可用于治療哮喘，無致畸作用。

去甲腎上腺素?zé)o致畸報道。15．止喘藥第38頁/共59頁39所有甾體激素都能某種程度通過胎盤。

強的松和氫考可被胎盤滅活，胎兒中濃度僅為母體10%。

地塞米松僅少部分被胎盤滅活。

所以，強的松和氫考常用治療哮喘，地塞米松促進肺成熟。

無致畸作用。16．皮質(zhì)醇類激素第39頁/共59頁40可通過胎盤。

可能引起甲狀腺腫，足以引起新生兒呼吸阻滯，必須警惕。

服治療咳嗽藥時，確認(rèn)不含碘化物。17．碘化物第40頁/共59頁41維生素B6：曾報道25mg3次/日治療早孕惡心、嘔吐有效，

未發(fā)現(xiàn)致畸。

甲復(fù)安：常和B6合用，無發(fā)現(xiàn)致畸作用。

乘暈寧：無發(fā)現(xiàn)致畸作用，報道29%病人有副作用，如乏力。

氯丙嗪：沒有認(rèn)為能有效控制妊娠劇吐，致畸作用尚存爭議。18．止吐藥第41頁/共59頁42常與常用藥“撲爾敏”聯(lián)系。

實驗研究得出：

僅發(fā)現(xiàn)溴苯吡胺增加致畸率（10/65），其它

藥并無此效果。

有報道：孕后2周應(yīng)用與早產(chǎn)兒晶體后纖維增生癥有關(guān)。19．抗組織胺藥第42頁/共59頁43回顧性研究：腹裂畸形與孕早期接觸偽麻黃堿有關(guān)。

所以，血管收縮劑只緩解普通癥狀，并不影響病程，孕婦感冒應(yīng)使用加濕器、休息、多喝水等，若必須用藥，最好僅用一種。20．血管收縮劑第43頁/共59頁44青霉素、氨芐、阿莫西林對孕婦是安全的。

多中心合作研究：3546例孕婦頭3月應(yīng)用，不增加致畸率。

新一代青霉素，如哌拉西林、美洛西林等，還沒有確切臨床經(jīng)驗證明其安全性。21．青霉素等第44頁/共59頁45研究：5000名志愿者實驗表明，頭孢克洛、頭孢氨芐，頭孢拉定等藥物增加畸形發(fā)生，其它頭孢菌素?zé)o此結(jié)論。

若有必要：頭孢菌素可作為孕早期婦女一線藥。22．頭孢菌素第45頁/共59頁46研究：調(diào)查1455例孕早期接觸磺胺類藥新生兒，無致畸性，

缺乏6-磷酸脫氫酶孕婦慎用，因其有劑量依賴毒性，導(dǎo)致紅細胞自溶。

口服易吸收，迅速通過胎盤，胎血濃度為母血50-90%，

近分娩時，磺胺藥可引起胎兒溶血，因胎紅細胞相對缺乏谷胱甘肽。

23．磺胺類：第46頁/共59頁47經(jīng)常用于治療泌尿系統(tǒng)感染

孕早期服用無致畸作用24．復(fù)方新諾明第47頁/共59頁48可迅速通過胎盤

與成長中骨骼及牙齒中鈣離子牢固螯合

這種螯合使骨骼生長障礙、牙質(zhì)發(fā)育不良

孕婦大劑量使用四環(huán)素有明顯肝毒性25．四環(huán)素類第48頁/共59頁49先天性耳聾一般與孕期鏈霉素、卡那霉素有關(guān)。

耳毒性最小劑量報道：孕早期1g鏈霉素，2周1次，8

周后即產(chǎn)生毒性。

除耳毒性，無致畸作用。26．氨基糖甙類第49頁/共59頁50常用：異煙肼，對一氨水揚酸、利福平、乙胺丁醇

尚無證據(jù)具有致畸作用27．抗結(jié)核藥第50頁/共59頁51有報道，紅霉素?zé)o致畸作用。

有報道，依托紅霉素會出現(xiàn)可逆的肝毒性，其它紅霉素

無此現(xiàn)象。

嬰兒血漿濃度為母親5-20%，所以有學(xué)者提出，患梅毒孕婦，用青霉素治療胎兒，紅霉素治療母親。28．紅霉素類第51頁/共59頁52實驗研究表明：無論孕早期、晚期不會引起先天性缺陷。

回顧性研究表明：動物在菌血癥中使用甲硝唑會產(chǎn)生突變導(dǎo)致癌癥，但在人身上無證實。

所以，許多研究者反對孕婦應(yīng)用，起碼在孕早期后才用。29．甲硝唑第52頁/共59頁53制霉菌素?zé)o法通過皮膚，粘膜吸收，所以局部應(yīng)用無