口服普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤專(zhuān)家共識(shí)(完整版)

口服普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤專(zhuān)家共識(shí)（完整版）嬰幼兒血管瘤(infantilehemangiomas，IHs)是兒童最常見(jiàn)的良性血管腫瘤，據(jù)流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，其在1歲以?xún)?nèi)白種兒童中的發(fā)病率約為10%左右[1]。在早產(chǎn)兒及低體重兒的發(fā)病率更高，如出生時(shí)體重500～1000g未成熟兒發(fā)病率為22.9%，出生時(shí)體重達(dá)1000～1500g者發(fā)病率降為15.6%，出生時(shí)體重1500～2600g接近成熟者發(fā)病率則降為9.5%[2]。女性與男性的發(fā)病率之比約為3～4∶1。血管瘤約67%為單一病灶，4%為多發(fā)病灶，13%為節(jié)段型，主要發(fā)生于頭部、頸部、軀干和四肢[3]。血管瘤有一個(gè)區(qū)別于血管畸形的非常特殊的臨床及病理特征，即約30%的嬰幼兒出生時(shí)即發(fā)現(xiàn)，但大部分是出生后幾周才顯現(xiàn)，之后則多會(huì)有一個(gè)快速增殖期，通常發(fā)生在生后5～8周，在生后3個(gè)月左右，瘤體大小可以增加達(dá)到最終面積的80%[1]。此被稱(chēng)為早期增殖期，之后增殖變緩，并且絕大部分血管瘤最終可在幾年后逐漸消退[2]。雖然血管瘤自然消退的概率很高(60%～90%)，但是體積較大、生長(zhǎng)迅速的血管瘤可能在消退后留下色素沉著、血管擴(kuò)張、脂肪組織堆積和瘢痕等影響美觀，部分血管瘤可能出現(xiàn)破潰、出血、感染及疼痛，影響患兒的生活質(zhì)量；發(fā)生于特殊部位的，可能出現(xiàn)造成器官功能障礙等更嚴(yán)重的并發(fā)癥。另外，在頭面部的血管瘤，則對(duì)患兒及其親屬可以產(chǎn)生很大的心理壓力，需要適當(dāng)?shù)姆e極處理。自2008年法國(guó)醫(yī)生Léauté-Labrèze等[2]偶然發(fā)現(xiàn)普萘洛爾對(duì)血管瘤治療有效以來(lái)，目前普萘洛爾已經(jīng)成為嬰幼兒血管瘤的一線治療藥物，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FoodandDrugAdministration，F(xiàn)DA)和歐洲藥品管理局(EuropeanMedicinesAgency，EMA)已經(jīng)批準(zhǔn)可以使用普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤，但由于普萘洛爾治療血管瘤的機(jī)制等尚不完全清楚，治療經(jīng)驗(yàn)也不完全統(tǒng)一，血管瘤的發(fā)病率也可能與人種、性別、出生體重等有關(guān)系，因此所使用的劑量、用藥方案、療程、不良作用監(jiān)測(cè)等尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)[4,5,6]。2013年，美國(guó)兒科協(xié)會(huì)就普萘洛爾治療血管瘤的相關(guān)問(wèn)題進(jìn)行討論，提出了美國(guó)兒科醫(yī)生關(guān)于普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤的專(zhuān)家共識(shí)；也有部分中國(guó)學(xué)者在國(guó)內(nèi)口腔等專(zhuān)業(yè)雜志上發(fā)表了口服普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤專(zhuān)家共識(shí)[7,8,9]。遺憾的是，作為服務(wù)于血管瘤患兒最多的中國(guó)小兒外科醫(yī)生，卻還沒(méi)有在小兒外科專(zhuān)業(yè)雜志上發(fā)表相關(guān)的專(zhuān)家共識(shí)或指南。為此，我們作為長(zhǎng)期關(guān)注并在臨床實(shí)踐中診治血管瘤的小兒外科醫(yī)生，結(jié)合普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤的藥理、歷史、現(xiàn)狀、以及國(guó)內(nèi)的經(jīng)驗(yàn)，就其適應(yīng)證與禁忌證、用藥方案、副作用及預(yù)防、隨訪事項(xiàng)進(jìn)行總結(jié)，提出我們的共識(shí)，以求能為臨床使用普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤提供參考規(guī)范。一、普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤的歷史與現(xiàn)狀2008年Léauté-Labrèze等[2]在《新英格蘭醫(yī)學(xué)》上首次介紹了普萘洛爾用于血管瘤的治療經(jīng)驗(yàn)。他們對(duì)2例出生不久而同時(shí)患有血管瘤的心臟疾病患兒在治療的時(shí)候使用了普萘洛爾，卻意外發(fā)現(xiàn)應(yīng)用普萘洛爾之后，這2例患兒的血管瘤顏色變淺，面積也縮小了，于是又根據(jù)這個(gè)發(fā)現(xiàn)做了進(jìn)一步探索，對(duì)另外9例顏面血管瘤患兒有目的地使用了普萘洛爾，發(fā)現(xiàn)所有患兒在用藥后24h內(nèi)都見(jiàn)到血管瘤顏色變淺，并且在這11例患兒的治療過(guò)程中，未發(fā)現(xiàn)有明顯的不良反應(yīng)。這一發(fā)現(xiàn)為血管瘤的治療及研究提供了一個(gè)新的方向，經(jīng)過(guò)后面不同國(guó)家、地區(qū)的醫(yī)生陸續(xù)進(jìn)行的前瞻性臨床試驗(yàn)與基礎(chǔ)研究，現(xiàn)在普萘洛爾已經(jīng)成為治療嬰幼兒血管瘤的一線藥物。二、普萘洛爾治療血管瘤的基本藥理機(jī)制普萘洛爾為非選擇性競(jìng)爭(zhēng)抑制腎上腺素β受體阻滯劑，片劑口服后胃腸道吸收較完全，廣泛在肝臟內(nèi)代謝，生物利用度約30%。藥后1～1.5h達(dá)血藥濃度峰值，消除半衰期為2～3h，血漿蛋白結(jié)合率在90%～95%。在心、肺、腦、腎中的藥物濃度較高，個(gè)體血藥濃度存在明顯差異，表觀分布容積為(3.9±6.0)L/kg。經(jīng)腎臟排泄，主要為代謝產(chǎn)物，小部分(<1%)為母藥，不能經(jīng)透析排出。大量的臨床及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，口服普萘洛爾治療能有效的控制嬰幼兒血管瘤，甚至使其消退[2,5,10]。目前一般推測(cè)其機(jī)制應(yīng)為多因素共同作用的結(jié)果，主要包括：可以阻斷β腎上腺素受體，拮抗交感神經(jīng)興奮和兒茶酚胺作用，降低心臟的收縮力與收縮速度，同時(shí)抑制血管平滑肌收縮，競(jìng)爭(zhēng)性拮抗異丙腎上腺素和去甲腎上腺素的作用，降低血漿腎素活性；具有明顯的抗血小板聚集作用；下調(diào)血管瘤增殖因子堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，同時(shí)加速毛細(xì)血管內(nèi)皮凋亡；選擇性抑制基質(zhì)金屬蛋白酶-9在血管內(nèi)皮細(xì)胞的表達(dá)，影響血管形成等[5,10,11]。三、口服普奈洛爾的臨床應(yīng)用及指征目前對(duì)于口服普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤，臨床尚無(wú)統(tǒng)一指征，根據(jù)我們的經(jīng)驗(yàn)及相關(guān)文獻(xiàn)，我們推薦普萘洛爾口服治療血管瘤的指征如下：1．服藥適應(yīng)證主要包括生長(zhǎng)于特殊部位，可能已經(jīng)出現(xiàn)并發(fā)癥或者危及生命的血管瘤，包括巨大血管瘤或生長(zhǎng)迅速的血管瘤，肝血管瘤引發(fā)的心功能不全，PHACE綜合征，呼吸道、鼻腔、咽喉部及聲門(mén)下血管瘤導(dǎo)致的氣道梗阻，已導(dǎo)致弱視或即將導(dǎo)致弱視的眼周血管瘤，血管瘤病灶潰瘍或者即將形成潰瘍的風(fēng)險(xiǎn)，乳腺、肛周及生殖器血管瘤，以及其他特殊部位生長(zhǎng)迅速或易受到機(jī)械損傷的血管瘤，或者可能損傷鄰近組織、器官造成功能障礙的血管瘤，以及部分在頭面部等體表暴露比較明顯的部位從而對(duì)患兒及其親屬產(chǎn)生很大心理壓力的血管瘤等。推薦理由：血管瘤的發(fā)生部位、生長(zhǎng)速度和是否產(chǎn)生相關(guān)并發(fā)癥及對(duì)治療的需求是使用普萘洛爾的重要參考指標(biāo)。雖然嬰幼兒血管瘤一般有自行消退的可能，但是一旦出現(xiàn)上述情況，我們稱(chēng)之為復(fù)雜難治性的血管瘤，為防止更大損害，均應(yīng)積極治療。對(duì)于非上述情況或者病灶不大、生長(zhǎng)不迅速、非常表淺局部以及比較穩(wěn)定的血管瘤，由于存在自行消退的機(jī)會(huì)，或者有其他更簡(jiǎn)便有效的方式可選擇，因此一般不推薦使用普萘洛爾治療。2．服藥禁忌證普萘洛爾是非選擇性β腎上腺素受體阻斷藥，口服經(jīng)胃腸道完全吸收，大量被肝臟代謝，90%以上代謝產(chǎn)物經(jīng)腎臟排泄。β腎上腺素受體廣泛分布于全身，如心臟、血管、支氣管等[5]。根據(jù)上述作用機(jī)制，我們推薦常見(jiàn)禁忌證見(jiàn)表1。表1普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤的禁忌證[3,5,7,12]3．用藥的年齡指征年齡>2周齡的嬰兒或早產(chǎn)兒矯正年齡≥2周齡，此時(shí)患兒的血管瘤處于增殖期，普萘洛爾治療效果明顯。至于接受普萘洛爾治療的最大年齡，雖然沒(méi)有具體限制，但一般不推薦用于大年齡消退期[12,13]。推薦理由：血管瘤通常在出生后的前3個(gè)月生長(zhǎng)最為迅速，尤其是在5～8周齡。約在患兒3個(gè)月齡時(shí)，大部分血管瘤可增長(zhǎng)到其最總體積的80%。大量臨床觀察及研究資料已經(jīng)證實(shí)，普萘洛爾治療增生期嬰幼兒血管瘤有效；而<2周齡兒童，則考慮可能存在一定心臟方面及自發(fā)性低血糖的風(fēng)險(xiǎn)，因此除非存在特殊緊急情況，比如生長(zhǎng)特別迅速或者已經(jīng)出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥等，一般不推薦使用。另外大量臨床觀察及研究均提示普萘洛爾對(duì)進(jìn)入消退期后的血管瘤無(wú)明顯效果，但是否有減少血管瘤后遺癥(如色素沉著、血管擴(kuò)張、脂肪組織堆積和瘢痕等)的作用尚不明確[15]。因此，我們不積極推薦用于進(jìn)入消退期后的血管瘤治療。4．推薦劑量及用法一般開(kāi)始階段可以使用普萘洛爾1～2mg·kg-1·d-1的劑量[5,8,10,15,16]，2次/d，于餐后口服。如果能夠耐受，則可以在1～3d內(nèi)逐漸增加劑量至2mg·kg-1·d-1，仍然分2次/d。對(duì)一般情況良好的患兒，也可以直接2mg·kg-1·d-1，分2次/d，餐后服用。推薦理由：因患兒對(duì)藥物的耐受程度不同，在服藥后1～2h比較敏感(峰值)，這個(gè)時(shí)間段的監(jiān)測(cè)特別重要?？刹扇≡谄鹗紕┝康幕A(chǔ)上逐漸加量的方法，即初始劑量可為1mg·kg-1·d-1分2次口服，監(jiān)測(cè)心率、血壓、血糖等，如果首日服藥耐受，次日或第三日則可在監(jiān)測(cè)下加倍劑量，即2mg·kg-1·d-1，分2次服用。如果出現(xiàn)患兒不耐受的情況，則需要減量或停藥觀察。特殊嬰幼兒血管瘤患兒的治療則需個(gè)體化，如PHACE綜合征患兒需盡量減少血壓的波動(dòng)，建議使用最小有效劑量治療，推薦0.5mg·kg-1·d-1，分3次口服[8,12]。本共識(shí)不推薦3mg·kg-1·d-1，理由是亞洲人(中國(guó)人)對(duì)β受體阻滯劑(普萘洛爾)的敏感度更高，耐受能力較差，不能照搬3mg·kg-1·d-1歐美人的極限劑量[5,10,17]。另外，如果在治療中1mg·kg-1·d-1的劑量已經(jīng)有明顯效果，也可以不再增加劑量。另外推薦2次/d的方法，因?yàn)榕R床觀察發(fā)現(xiàn)2次/d服用的效果和依從性更佳，副作用更少，而且2次/d或者3次/d服藥的安全性也未發(fā)現(xiàn)有明顯差別。5．持續(xù)時(shí)間推薦持續(xù)口服普萘洛爾的治療時(shí)間6～12個(gè)月，一般在年齡1歲左右前可以逐漸減量停藥[2,5,10,15]。即在血管瘤進(jìn)入消退期后即可逐漸減量停藥。推薦理由：嬰幼兒血管瘤一般可分為增殖期、靜止期(或消退前期)和消退(后)期3個(gè)階段，增生期一般在出生后的6個(gè)月之內(nèi)，個(gè)別血管瘤和位置較深的血管瘤可持續(xù)生長(zhǎng)到9～12個(gè)月齡[2,5,10,12]。一般服藥過(guò)程中可觀察到血管瘤消退到一定程度后并不再呈現(xiàn)持續(xù)消退，停藥后沒(méi)有反彈或重新生長(zhǎng)，再結(jié)合年齡可以判斷出是否進(jìn)入消退期。用藥時(shí)間6～12個(gè)月則已經(jīng)覆蓋一般血管瘤增殖期的全部過(guò)程以及部分靜止期時(shí)間。如果超過(guò)這個(gè)時(shí)間段繼續(xù)服藥，則既無(wú)確切效果，還增加發(fā)生毒副反應(yīng)的機(jī)會(huì)，應(yīng)該停藥。但是，對(duì)于早產(chǎn)、低體重患兒，則可以適當(dāng)延長(zhǎng)用藥時(shí)間，主要參考修正年齡，可以服藥直到12～18個(gè)月，甚至更長(zhǎng)，具體取決于患兒的實(shí)際情況、血管瘤的大小和部位以及治療反應(yīng)。治療反應(yīng)可適當(dāng)參考Achauer評(píng)定法進(jìn)行臨床評(píng)估，Ⅰ級(jí)(差)：瘤體縮小<25%；Ⅱ級(jí)(中等)：瘤體縮小26%～50%；Ⅲ級(jí)(好)：瘤體縮小51%～75%；Ⅳ級(jí)(優(yōu))：瘤體縮小>75%[5]。6．停藥的方式推薦逐漸停藥的方法，即在血管瘤完全消退、或者血管瘤已經(jīng)停止消退2個(gè)月以上的時(shí)間并且在沒(méi)有變化情況下可以開(kāi)始劑量減半、然后再減半，一般可在2～4周左右的時(shí)間內(nèi)完全停藥，并且在此過(guò)程中血管瘤沒(méi)有反彈增長(zhǎng)發(fā)生(可以在停藥以后注意連續(xù)觀察4周左右)。但是，如果觀察中發(fā)現(xiàn)血管瘤有反彈性增大，則可以重新按前方案開(kāi)始服用，直至血管瘤完全萎縮、或者在出現(xiàn)2個(gè)月以上的時(shí)間血管瘤沒(méi)有變化情況下再停藥。推薦理由：有學(xué)者提出，患兒停用普萘洛爾后，血管瘤反彈性生長(zhǎng)的發(fā)生率為14%～25%，雖然還不能得到更大宗資料的支持，但是突然停用普洛萘爾確實(shí)增加了血管瘤反彈的可能性[18,19]。7．可能的毒副作用及對(duì)遠(yuǎn)期(生長(zhǎng)發(fā)育)的影響目前，眾多的文獻(xiàn)報(bào)道普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤安全有效，發(fā)生的嚴(yán)重不良反應(yīng)非常少見(jiàn)。提到很少見(jiàn)的可能的不良反應(yīng)包括低血壓、心動(dòng)過(guò)緩、高鉀血癥、支氣管痙攣和低血糖。另外，睡眠不安、便秘或腹瀉、四肢發(fā)冷或肢端發(fā)紺也偶見(jiàn)報(bào)道。由于嬰幼兒是一類(lèi)特殊群體，其對(duì)自身狀況的表達(dá)受限，為避免患兒遭受可能發(fā)生的藥物毒副作用的危害，臨床的監(jiān)測(cè)、定期觀察非常必要。當(dāng)然，如果觀察中發(fā)現(xiàn)上述不良反應(yīng)，一般停藥后可以緩解。關(guān)于普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤對(duì)可能影響嬰幼兒遠(yuǎn)期生長(zhǎng)發(fā)育的問(wèn)題，已經(jīng)有人關(guān)注，但是目前的研究及觀察資料尚未發(fā)現(xiàn)有確切不良影響的證據(jù)。使用普萘洛爾治療血管瘤，應(yīng)嚴(yán)格遵循醫(yī)囑，不自行使用。為了更好的避免相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，治療過(guò)程中醫(yī)務(wù)工作者應(yīng)詳細(xì)告知家屬，并讓其簽署知情同意書(shū)。8．對(duì)服藥期間的監(jiān)測(cè)措施和隨訪策略服藥前應(yīng)首先排除用藥禁忌證并做基本心臟檢查及常規(guī)檢查(如心臟及肺部聽(tīng)診、血常規(guī)、肝腎功能、血糖等)。如果血管瘤患兒基本的心臟情況是正常的，雖然在服藥前并不必須常規(guī)做超聲心動(dòng)圖和心電圖，但一般仍然推薦在開(kāi)始服藥初始的2～3d，在醫(yī)院內(nèi)進(jìn)行心電監(jiān)測(cè)、血氧飽和度監(jiān)測(cè)[5]。對(duì)早產(chǎn)兒、一般情況較差、以及需早期用藥的嚴(yán)重血管瘤患兒，則推薦在服藥初始2～3d，必須在醫(yī)院內(nèi)進(jìn)行心電圖、血氧飽和度及血糖監(jiān)測(cè)下服藥。B型超聲檢查可以輔助記錄血管瘤的位置、數(shù)量、大小、顏色、邊界和質(zhì)地。部分特殊情況下(巨大、深部、波及重要器官)，可以使用磁共振成像進(jìn)行輔助檢查，其中彌散加權(quán)成像更準(zhǔn)確。對(duì)于全身多發(fā)的嬰幼兒血管瘤(病變數(shù)量≥5處)的患兒，需要進(jìn)行系統(tǒng)篩查，注意是否合并有內(nèi)臟器官的血管瘤，最常見(jiàn)的是合并肝血管瘤[2,5,20]。嬰幼兒的血壓難以準(zhǔn)確監(jiān)測(cè)，而一般心電圖、脈搏、呼吸的監(jiān)測(cè)已經(jīng)比較敏感，能夠更快顯示變化，對(duì)于普通患兒，我們并不積極推薦血壓監(jiān)測(cè)。但是如果有特殊情況，比如特殊的PHACE綜合征患兒，因患兒對(duì)藥物的耐受程度不同，需要盡量減少血壓的波動(dòng)，