降低甘油三酯在冠心病防治中地位與作用-楊天和

前言●循環(huán)中兩種最常見的血脂：膽固醇和甘油三酯（均為脂蛋白形式）。●膽固醇主要存在于高密度脂蛋白（HDL）和低密度脂蛋白（LDL）中；甘油三酯則是極低密度脂蛋白（VLDL）和乳糜微粒（CM）的主要成分，二者被稱為富含甘油三酯脂蛋白（TRLP）。TRLP分解代謝后形成富含膽固醇的脂蛋白殘粒（Remnants），致動(dòng)脈粥樣硬化強(qiáng)度增加。

第一頁，共49頁。第二頁，共49頁。

多年來有關(guān)動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病機(jī)理的研究一直聚焦于膽固醇。血清總膽固醇（Totalcholesterol,TC）水平升高是冠心病最主要的獨(dú)立危險(xiǎn)因素已被證實(shí)。冠心病一級(jí)和二級(jí)預(yù)防中高脂血癥的治療也主要針對(duì)低密度脂蛋白膽固醇，而對(duì)甘油三酯（Triglyceride,TG）升高關(guān)注較少。

第三頁，共49頁。前言－TG是人體含量最多的脂類，由3分子脂肪酸和1分子甘油酯化而成，是體內(nèi)能量的主要來源。－異族性TG蛋白合成和降解障礙導(dǎo)致高TG血癥。－《中國成人血脂異常防治指南》2007：(1)合適范圍：<1.70mmol/L(150mg/dl)；(2)邊緣升高：1.70~2.25mmol/L(150~199mg/dl);(3)升高:≧2.26mmol/L(200mg/dl)。第四頁，共49頁。

動(dòng)脈粥樣斑塊的形成第五頁，共49頁。第六頁，共49頁。前言●

TG升高是否為冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素？這一問題學(xué)術(shù)界爭議了幾十年。高TG血癥和冠心病之間的關(guān)系尚未完全確定，機(jī)制不清楚?！?/p>

近年來有關(guān)TG與冠心病關(guān)系的研究取得較大進(jìn)展，越來越多的研究結(jié)果顯示TG升高和冠心病之間存在相關(guān)性，特別是循環(huán)中TRLP量和質(zhì)的異?？赡茉诠谛牟“l(fā)生發(fā)展過程中起關(guān)鍵作用。第七頁，共49頁。TG的吸收轉(zhuǎn)運(yùn)

LaRosaJC,etal.JAMA.1999;282:2340-2346.第八頁，共49頁。第九頁，共49頁。

甘油三酯水平分類（ATPIII標(biāo)準(zhǔn)）正常<150mg/dL(1.7mmol/L)邊緣升高150–199mg/dL（1.7-2.25mmol/L)升高200–499mg/dL(2.26-5.63mmol/L)極高500mg/dL(5.64mmol/L)ExpertPanelonDetection,Evaluation,andTreatmentofHighBloodCholesterolinAdults.JAMA2001;285:2486-2497.第十頁，共49頁。

高甘油三酯血癥的臨床特征A:皮脂性黃瘤；B:高甘油三酯血癥血清（左）與正常血清（右）對(duì)照；C:脂血性視網(wǎng)膜病變；D:結(jié)節(jié)性黃瘤；E:掌紋黃色沉著第十一頁，共49頁。

Hokanson薈萃分析：17個(gè)前瞻性研究，57277名研究對(duì)象，8.4~11.4年隨訪，經(jīng)多因素分析剔除HDL-C影響后發(fā)現(xiàn)：血漿TG水平每升高1.0mmol/L（88mg/dl），男、女兩性心血管危險(xiǎn)性分別增加14%和37%。Plasmatriglyceridelevelisariskfactorforcardiovasculardiseaseindependentofhigh-densitylipoproteincholesterollevel:ameta-analyisofpopulation-basedprospectivestudies.JCardiovascRisk.1996Apr;3(2):213-9.高甘油三酯血癥與冠心病的關(guān)系第十二頁，共49頁。PROVAM試驗(yàn)?zāi)康模河^察高TG血癥對(duì)冠心病致死性和非致死性心肌梗死發(fā)生率的影響。N=19698；隨訪8年結(jié)果與結(jié)論：－高TG血癥是獨(dú)立于LDL-C水平、HDL-C水平、年齡、收縮壓、吸煙、糖尿病、陳舊性心肌梗死、既往心絞痛史等之外的冠脈事件危險(xiǎn)因素。－TG、總膽固醇、LDL-C、HDL-C對(duì)冠脈事件的預(yù)測能力大于空腹血糖、收縮壓和體重指數(shù)等指標(biāo)。EurHeartJ,1998,19:A2.第十三頁，共49頁。

哥本哈根研究:經(jīng)危險(xiǎn)因素矯正后,發(fā)現(xiàn)TG升高伴HDL-C降低是心臟事件或冠心病死亡的重要危險(xiǎn)因素。與TG水平位居下1/3的人群相比，TG水平為中、上1/3者8年內(nèi)冠心病的相對(duì)危險(xiǎn)度分別為1.5和2.2，即使LDL-C水平正常也是如此。

Circulation.1998Mar24;97(11):1029-36.第十四頁，共49頁。

CLAS試驗(yàn)（降膽固醇動(dòng)脈粥樣硬化研究）和MARS試驗(yàn)（動(dòng)脈粥樣硬化消退監(jiān)控研究）：均發(fā)現(xiàn)冠脈病變進(jìn)展和血漿TG水平增高密切相關(guān)。在排除冠心病其它危險(xiǎn)因素影響后，血漿TG水平和心肌梗死發(fā)生率呈明顯的線性相關(guān)。

JAMA.1996Sep18;276(11):882-8.第十五頁，共49頁。Framingham心臟研究

合并HDL-C水平降低時(shí)，即使血清總膽固醇水平正常[<200mg/dl(5.2mmol/L)]，高TG血癥患者冠心病的危險(xiǎn)性也明顯增加且女性患者的相對(duì)危險(xiǎn)度高于男性。

CastelliWP.CanJCardiol.1988;4:5A-10A.第十六頁，共49頁。ImpactofTGLevelsonRelativeRiskofCHD:FraminghamHeartStudy0.00.51.01.52.02.53.050100150200250300350400MenWomenRRTG(mg/dL)CastelliWP.CanJCardiol.1988;4:5A-10A.第十七頁，共49頁。FastingTGandRiskforCHDDeath:ParisProspectiveStudy0246MeanannualCHDmortalityrate/1,000AdaptedfromFontbonneAetal.Diabetologia.1989;32:300-304.Cholesterol(mg/dL)220>220220>220

TG123mg/dLTG123mg/dL第十八頁，共49頁。Hypertriglyceridemia—AnIndependentRiskFactorforCHD:PROCAMStudyEvents/1,000in8yrTG(mg/dL)449313281050100150<200

(157/3,593)200-399

(84/903)400-799

(14/106)800

(3/37)AssmannGetal.AmJCardiol.1992;70:733-737.第十九頁，共49頁。2000年后流行病學(xué)研究

非空腹甘油三酯與男性及女性心肌梗死、缺血性心臟病及死亡風(fēng)險(xiǎn)的研究

（NonfastingTriglyceridesandRiskofMyocardialInfarction,IschemicHeartDisease,andDeathinMenandWomen

TheCopenhagenCityHeartStudy1976-1978年隨機(jī)入選了13981（男性6394，女性7587，年齡20-93y）名受試者進(jìn)行前瞻性心臟研究，直至2004年結(jié)束，平均觀察26年，隨訪率為100%。BorgeG.N,MarianneBenn,PeterSchnohrAnneT-HJAMA,July18,2007-Vol298,No.3第二十頁，共49頁。結(jié)果（一）：非空腹甘油三酯水平與脂蛋白殘粒水平的關(guān)系第二十一頁，共49頁。結(jié)果（二）：非空腹甘油三酯每升高1mmol/L的心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)按基線非空腹甘油三酯水平分級(jí)，年齡校正后HRs和多因素校正后HRs（aHRs）分別為：女性: 2.2(aHR1.7) 男性：1.6(aHR1.4) 4.4(aHR2.5) 2.3(aHR1.6) 3.9(aHR2.1)

3.6(aHR2.3) 5.1(aHR2.4) 3.3(aHR1.9) 16.8(aHR5.4) 4.6(aHR2.4)第二十二頁，共49頁。結(jié)果（三）：非空腹甘油三酯每升高1mmol/L的缺血性心臟病風(fēng)險(xiǎn)

女性：1.7(aHR1.4) 男性：1.3(aHR1.1) 2.8(aHR1.8)

1.7(aHR1.3) 3.0(aHR1.8) 2.1(aHR1.3) 2.1(aHR1.2) 2.0(aHR1.2), 5.9(aHR2.6) 2.9(aHR1.5)第二十三頁，共49頁。結(jié)果（四）：非空腹甘油三酯每升高1mmol/L的心臟死亡風(fēng)險(xiǎn)女性：1.3(aHR1.3) 男性：1.3(aHR1.2) 1.7(aHR1.6) 1.4(aHR1.4) 2.2(aHR2.2) 1.7(aHR1.5) 2.2(aHR1.9) 1.8(aHR1.6) 4.3(aHR3.3) 2.0(aHR1.8)結(jié)論:非空腹甘油三酯水平的升高可以預(yù)測心肌梗死、缺血性心臟病及死亡的風(fēng)險(xiǎn)，特別是對(duì)于女性。第二十四頁，共49頁?？崭古c非空腹?fàn)顟B(tài)甘油三酯水平與女性心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系

（FastingComparedWithNonfastingTriglyceridesandRiskofCardiovascularEventsinWomen）

1992年11月到1995年7月間，共入選26509名體檢健康的美國婦女，年齡≥45歲，所有納入對(duì)象均簽署知情同意書，平均隨訪時(shí)間11.4年SandeepB,JulieE.B,NaderRetal.JAMA,July18,2007-Vol298,No.3第二十五頁，共49頁。

1.校正其它所有因素后甘油三酯水平與心血管事件的聯(lián)系心肌梗死缺血性中風(fēng)血管重建心血管死亡所有心血管事件去除其它影響因素的HR(95%CI)去除其它影響因素的HR(95%CI)0.51.0100.51.010空腹非空腹時(shí)點(diǎn)分析：餐后2－4小時(shí)甘油三酯水平與心血管事件的相關(guān)性最明顯（p<0.001)）；餐后2小時(shí)內(nèi)抽血的對(duì)象則沒有顯示這種相關(guān)性。第二十六頁，共49頁。TimeFromNo.ofNo.ofHazardRatioLastMeal/hParticipantsEvents(95%CI)2to<42797984.48(1.98-10.15)4to<82594921.50(0.72-3.13)8to<1248461771.31(0.73-2.36)≥12152726091.04(0.79-1.38)2.不同檢測時(shí)間TG與心血管事件的聯(lián)系第二十七頁，共49頁。研究結(jié)論●非空腹?fàn)顟B(tài)的高甘油三酯水平與心血管事件相關(guān)，且獨(dú)立于其它心血管危險(xiǎn)因子；●空腹?fàn)顟B(tài)的甘油三酯水平與心血管事件關(guān)系很??；●餐后2－4小時(shí)相關(guān)性最明顯，隨餐后時(shí)間延長相關(guān)性逐漸減弱；●機(jī)制可能是空腹時(shí)甘油三酯升高系VLDL升高的反映；非空腹時(shí)VLDL及CM殘粒增加。第二十八頁，共49頁。增加第二十九頁，共49頁。降低TG對(duì)CHD的影響（部分實(shí)驗(yàn)匯總）第三十頁，共49頁。降低TG對(duì)CHD的影響

赫爾辛基心臟研究（Helsinkiheartstudy，HHS）：N=4081，年齡40－55歲，無冠心病臨床癥狀或心電圖ST-T異常改變，連續(xù)2次血脂檢查證實(shí)血漿非HDL-C大于或等于5.18mmol/L。隨機(jī)給吉非貝齊膠囊600mg或安慰劑2次/d。5年后治療組血TG、TC、VLDL-C和LDL-C降低，HDL-C升高；總心血管事件發(fā)生率降低34.0%，致命性心肌梗死降低25.6%，非致命性心肌梗死降低37.0％；但不影響總死亡率。

FrickMH，EloO，HaapaK，etal.HelsinkiHeartStudy:Primarypreventiontrialwithgemfibrozilinmiddleagemenwithdyslipidemia.NEngJMed,1987,317(20):1237第三十一頁，共49頁。降低TG對(duì)CHD的影響

VA-HIT試驗(yàn)（美國退伍軍人管理局HDL-C干預(yù)試驗(yàn)）：觀察2531例LDL-C和TG水平正常，但HDL-C降低的冠心病患者，服用1200mg吉非貝齊的療效。經(jīng)5年治療后TG水平下降31%，HDL-C升高6%，LDL-C無明顯變化;非致死性心肌梗死或冠心病死亡主要終點(diǎn)事件下降22%，卒中和短暫性腦缺血發(fā)作分別下降27%和58%。第三十二頁，共49頁。HDL-C(mg/dl)012345年353433323130050100150200012345TG(mg/dl)年VA-HIT研究p<0.001p<0.0016％31％吉非貝齊安慰劑NEnglJMed1999；341：410－8（美國退伍軍人管理局HDL-C干預(yù)試驗(yàn)）第三十三頁，共49頁。NEnglJMed1999；341：410－8*冠心病死亡和非致死性心梗發(fā)生率01234560510152025安慰劑吉非貝齊累計(jì)發(fā)生率*（％）p=0.006年22％VA-HIT研究（美國退伍軍人管理局HDL-C干預(yù)試驗(yàn)）第三十四頁，共49頁。降低TG對(duì)CHD的影響

BIP試驗(yàn)（苯扎貝特預(yù)防心肌梗死多中心臨床試驗(yàn)）：入選3122例血脂異常的冠心病患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)基礎(chǔ)TG水平≥2.26mmol/L（200mg/dl）的亞組人群（n=459）從苯扎貝特治療中獲益，該亞組復(fù)合終點(diǎn)事件下降了40%。Circulation.2000Jul4;102(1):21-7.

第三十五頁，共49頁。BIP研究第三十六頁，共49頁。降低TG對(duì)CHD的影響

●

2型糖尿病人常伴有血脂異常，其脂質(zhì)異常的特征是血漿TG水平增高、HDL-C水平降低、LDL-C通常正?；蜉p度升高。高TG血癥對(duì)糖尿病人群的影響尤其明顯。WHO糖尿病血管疾病研究亞組分析發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者血漿TG濃度和缺血性心臟病明顯相關(guān)。

●

FIELD試驗(yàn)（非諾貝特糖尿病患者干預(yù)試驗(yàn)）：低危糖尿病患者使用非諾貝特治療5年，非致死性心肌梗死和總心血管事件顯著減少。

第三十七頁，共49頁。FIELD研究

FIELDStudyInvestigators.Lancet2005;366(9500):1849-61第三十八頁，共49頁。

FIELDStudyInvestigators.Lancet2005;366(9500):1849-615年研究終止后自基線的百分比變化（由安慰劑結(jié)果調(diào)整）FIELD研究TCLDL-CHDL-CTG第三十九頁，共49頁。FIELD研究

FIELDStudyInvestigators.Lancet2005;366(9500):1849-61第四十頁，共49頁。FIELD研究

FIELDStudyInvestigators.Lancet2005;366(9500):1849-61第四十一頁，共49頁。FIELD研究

FIELDStudyInvestigators.Lancet2005;366(9500):1849-61第四十二頁，共49頁。p=0.16主要終點(diǎn)主要終點(diǎn)（接受其他降脂治療）p=0.01

FIELDStudyInvestigators.Lancet2005;366(9500):1849-61FIELD研究第四十三頁，共49頁。p=0.035次要終點(diǎn)次要終點(diǎn)（接受其他降脂治療）p=0.004FIELD研究

FIELDStudyInvestigators.Lancet2005;366(9500):1849-61第四十四頁，共49頁。高甘油三酯血癥治療策略（ATPIII建議）1-26.強(qiáng)化1-3措施，