流行病學第六章實驗流行病學

12023/3/30實驗流行病學ExperimentalEpidemiology

第一節(jié)概述

第二節(jié)實驗流行病學研究的設計與實施

第三節(jié)實驗流行病學研究的資料收集和分析

第四節(jié)實驗流行病學研究的優(yōu)缺點

第五節(jié)實驗流行病學研究應注意的問題

總結

第六節(jié)實驗流行病學研究舉例講課提綱22023/3/30第一節(jié)概述

1、概念實驗：人為控制研究條件實驗流行病學：是指研究者根據(jù)研究目的，按照預先確定的研究方案將研究對象隨機分配到試驗組和對照組，對試驗組人為地施加或減少某種因素，然后追蹤觀察該因素的作用結果，比較和分析兩組或多組人群的結局，從而判斷處理因素的效果。

32023/3/30JamesLind（1747年）：證實了新鮮水果如檸檬和柑桔等可預防壞血病Goldberg（1915年）：否定了糙皮病系感染引起的觀點，證實為營養(yǎng)缺乏病的治療試驗1920-30s：美國洛克菲勒研究所的Webster及英國的Topley、Wilson、和Greenwood等進行了動物流行病學的經(jīng)典研究1946年：鏈霉素治療肺結核效果的隨機對照試驗Taylor（1946-1950年）：百日咳菌苗的預防試驗1953年：美國Salk脊髓灰質(zhì)炎滅活疫苗的預防試驗1962年：南斯拉夫傷寒石炭酸菌苗的隨機對照預防試驗簡史42023/3/302、實驗流行病學研究的特點

（1）屬于前瞻性研究，即必須直接跟蹤研究對象（2）是實驗法而非觀察法，必須對實驗組（以個體或群體為單位）施加一種或多種干預措施（3）研究對象必須是來自同一總體的抽樣人群，研究對象的分組必須采用隨機分配原則（4）必須設立嚴格的平行的實驗組和對照組，兩組研究因素之外的其它因素應均衡、可比52023/3/303、實驗流行病學研究的分類

臨床試驗（clinicaltrial）現(xiàn)場試驗（fieldtrial）社區(qū)干預試驗（communityinterventiontrial）62023/3/30臨床試驗（clinicaltrial）

研究對象：以病人個體為單位，包括住院和未住院病人研究目的：某種藥物或治療方法的效果檢驗和評價72023/3/30

現(xiàn)場試驗（fieldtrial）

也稱人群預防試驗研究對象：以人群個體為基本觀察單位，可以是正常人群或未患所研究疾病者研究目的：一般在高危人群中進行，以評價預防措施的效果，屬于第一級預防82023/3/30社區(qū)試驗

也稱社區(qū)干預試驗（CIT）

研究對象：以人群作為整體研究目的：對某種預防措施或方法進行考核或評價

設計模式：同“現(xiàn)場試驗”

92023/3/30一、明確實驗研究目的

首先要明確實驗目的，這項實驗解決什么問題：

第二節(jié)實驗流行病學研究的設計與實施

單純驗證病因？考核評價預防措施的效果？

預防性實驗？

治療性實驗？控制個體發(fā)?。靠刂萍膊×餍?？原則：一次實驗最好解決一個問題102023/3/30二、選擇研究對象根據(jù)研究目的選擇研究人群，包括實驗組和對照組入選標準和排除標準必須明確選擇的原則（以臨床試驗為例）必須使用統(tǒng)一的入選和排除標準，以確保試驗組和對照組的可比性。入選的研究對象應能從試驗中受益。盡可能選擇已確診的或癥狀和體征明顯的病人做研究對象。盡可能不用孕婦作為研究對象。盡量選擇依從者作研究對象。112023/3/30三、確定樣本大小

影響樣本大小的因素：

干預措施實施前后研究人群中研究事件的發(fā)生率第?型錯誤出現(xiàn)的概率α

第Ⅱ型錯誤出現(xiàn)的概率β

單側(cè)檢驗或雙側(cè)檢驗研究對象分組

公式：計數(shù)資料和計量資料122023/3/30四、隨機化分組實驗研究的一個重要原則是：隨機分配研究對象到試驗組或?qū)φ战M中去，做到各組均衡、齊同、可比，避免造成偏倚。

A簡單隨機分組優(yōu)點是簡單易行，隨時可用。缺點是當研究對象數(shù)量大的時候，難以作到。

B分層隨機分組優(yōu)點是可以增加組間的均衡性。

C整群隨機分組優(yōu)點是比較方便，適用于大規(guī)模調(diào)查。缺點是抽樣誤差大。132023/3/30實驗組和對照組如何選擇和分組是個關鍵問題。①對照組與實驗組的基本條件要有均衡性。②兩組成員的易感性要有可比性。③兩組成員感染疾病的機會要可比。

④兩組發(fā)現(xiàn)病例的方法、診斷標準、措施等各方面都要一致。

⑤對兩組的調(diào)查應同樣重視。⑥最好用“雙盲法”處理實驗組和對照組。142023/3/30五、設立對照意義：

1、通過對照組可獲得研究指標的數(shù)據(jù)差異

2、可排除被試因素以外其它因素對實驗結局的影響影響干預結局的因素：A不能預知的結局

B霍桑效應人們因為成為研究的目標而改變其行為的一種趨向，與他們接受干預措施的特異性作用無關。C安慰劑效應某些研究對象，由于依賴醫(yī)藥而表現(xiàn)的一種正向心理效應。D潛在的未知因素E疾病的自然史152023/3/30A安慰劑對照安慰劑通常用乳糖、淀粉、生理鹽水等成分制成，不加任何有效成分，但外形、顏色、大小、味道與試驗藥物相近。B自身對照實驗前后以同一人群作對比。C交叉對照在實驗中將研究對象隨機分為兩組，在第一階段，一組給予干預措施，另一組為對照組，結束后兩組對換，這樣每個研究對象兼做實驗組和對照組。D標準對照E互相對照162023/3/30六、盲法應用概念：指實驗研究中，不讓受試者、研究者或其他有關人員知道受試者接受的是何種處理，從而避免他們的行為和決定干擾試驗結果目的：控制信息偏倚172023/3/30A單盲（singleblind）：指只有研究者了解分組情況，研究對象不知道自己是試驗組還是對照組。B雙盲（doubleblind）：研究對象和研究者都不了解試驗分組情況，而是由研究設計者來安排和控制全部試驗。C三盲（tripleblind）：不但研究者和研究對象不了解分組情況，而且負責資料收集和分析的人員也不了解分組情況。182023/3/30

在制定實驗設計時，就應規(guī)定資料收集、整理分析及效果考核的指標和方法在觀察結束時，將收集的資料進行分組，并按觀察目的整理分析先進行統(tǒng)計描述，然后用χ2檢驗，t檢驗及保護率等計算進行效果分析

第三節(jié)研究資料的收集和分析192023/3/30偏倚的防止A排除在隨機分配前對研究對象進行篩查，凡對于干預措施有禁忌者、無法追蹤者、可能失訪者、拒絕參加實驗者，以及不符合標準的研究對象，都應排除。B退出是指研究對象被隨機分配到實驗組或?qū)φ战M后，在實驗過程中，由于種種原因而退出實驗。這不僅會造成原定的樣本量不足，使研究工作效力降低，而且易產(chǎn)生偏倚。原因包括不合格、不依從和失訪。202023/3/30

實驗結果的分析方法同隊列研究基本相同

指標選擇的要求實驗效果的主要評價指標和方法

（1）不但用定性指標，并盡可能用定量指標（2）測定方法具有較高的靈敏度和特異度（3）要易于觀察和測量，且易為受試者接受212023/3/30

實驗效果的主要評價指標（評價治療措施效果）（1）有效率（effectiverate）治療有效例數(shù)有效率=

治療的總例數(shù)（2）治愈率（curerate）治愈人數(shù)治愈率=

治療人數(shù)×100%×100%222023/3/30

實驗效果的主要評價指標（評價治療措施效果）（3）病死率因某病死亡人數(shù)病死率=

某病受治療人數(shù)（4）生存率（survivalrate）

N年存活的病例數(shù)

N年生存率=

隨訪滿N年的病例數(shù)×100%×100%232023/3/30實驗效果的主要評價指標（評價預防措施效果

）保護率（protectiverate）對照組發(fā)?。ɑ蛩劳觯┞?實驗組發(fā)?。ɑ蛩劳觯┞?/p>

保護率=

對照組發(fā)?。ɑ蛩劳觯┞市Ч笖?shù)（indexofeffectiveness）

對照組發(fā)病（或死亡）率效果指數(shù)=

實驗組發(fā)?。ɑ蛩劳觯┞?/p>

抗體陽性人數(shù)抗體陽性率=

檢查總?cè)藬?shù)×100%×100%×100%242023/3/30第四節(jié)優(yōu)缺點和注意的問題優(yōu)點按照隨機化的方法，將研究對象分為試驗組和對照組，提高了可比性，能較好的控制研究中的偏倚和混雜。252023/3/30為前瞻性研究，研究因素事先設計，結局變量和測量方法事先規(guī)定，通過隨訪將每個對象的干預過程和結局自始至終觀察到底，通過和對照組比較，最終的論證強度高。有助于了解疾病的自然史，并且可以獲得一種干預和多個結局的關系。262023/3/30

缺點整個試驗設計和實施條件要求高、控制嚴、難度大，在實際工作中有時難以做到。受干預措施適用范圍的約束，所選擇的研究對象代表性不夠，以至會不同程度的影響實驗結果推論到總體。272023/3/30研究人群數(shù)量大，隨訪時間長，因此依從性不易做得很好，影響實驗效應的評價。由于研究因素是研究者為實現(xiàn)研究目的而施加于研究對象，故容易涉及倫理道德問題。282023/3/30第五節(jié)實驗流行病學研究應注意的問題倫理道德（ethics）問題可行性問題隨機化分組和均衡性問題報告研究結果要注意的問題292023/3/30研究實例—社區(qū)干預試驗最為常見的人群實驗研究是預防接種和藥物預防的效果評價。傷寒疫苗自1896年開始被應用，此后對其預防效果存有爭論，1962年南斯拉夫傷寒委員會報告了在人群中預防實驗結果后，才首次肯定了其預防效果。受試者隨機分三組，第一組接種傷寒石炭酸死菌苗，第二組接種傷寒乙醇死菌苗，第三組未接種為對照組。結果傷寒石炭酸死菌苗組和對照組的罹患率有顯著差異，傷寒石炭酸死菌苗組與傷寒乙醇死菌苗組之間傷寒罹患率也有差異（見附表）。302023/3/30石炭酸菌苗組

乙醇菌苗組

對照組

1954年接種人數(shù)

1150312012711988發(fā)病例數(shù)

71723

罹患率(1/萬)6.114.119.21955年接種人數(shù)

859589139200發(fā)病例數(shù)

268罹患率(1/萬)2.36.78.9

病例數(shù)合計

92331

接種組與對照組傷寒罹患率比較

312023/3/30社區(qū)干預試驗：

New-burgh-Kingston齲齒與飲水加氟試驗

背景美國紐約州的兩個城市New-burgh和Kingston，位于哈德遜河畔，相距約35公里，人口約3萬左右，齲齒發(fā)病率相似。于1945年在這兩個城市進行了供水系統(tǒng)中加NaF預防齲齒的社區(qū)干預試驗（類實驗）。

分組和干預措施由于人群無法隨機分組，對New-burgh作為氟處理區(qū)，于1954年5月2日開始在供水系統(tǒng)中加入NaF，把氟的濃度從原來的0.15ppm提高到1.2ppm。Kingston同意作為對照區(qū)，飲水中的氟濃度保持不變，仍為0.05ppm。322023/3/30

隨訪在實驗連續(xù)進行了10年以后，進行最終評價。每個地區(qū)有2000名左右的兒童接受牙科檢查。雖然臨床檢查不是以“盲法”進行，但X線檢查以及X片的分配是在州衛(wèi)生部門隨機進行的，讀片的醫(yī)生并不了解他讀的是來自上述哪個城市的片子。評價指標衡量齲齒發(fā)生率的指標之一是100個生成恒齒中，齲齒、缺失齒或修補齒（DMF）的數(shù)目。332023/3/30☉在