第四十二章 演示文稿

第四十二章演示文稿第一頁(yè)，共三十六頁(yè)，2022年，8月28日

第四十二章四環(huán)素類(lèi)及氯霉素類(lèi)

Tetracyclines&Chloramphenicols第二頁(yè)，共三十六頁(yè)，2022年，8月28日

四環(huán)素類(lèi)及氯霉素類(lèi)藥物屬?gòu)V譜抗生素，對(duì)革蘭陽(yáng)性菌和陰性菌具有快速抑菌作用，對(duì)立克次體、支原體和衣原體也具有較強(qiáng)的抑制作用；其中四環(huán)素類(lèi)尚可抑制某些螺旋體和原蟲(chóng)。內(nèi)容提要第三頁(yè)，共三十六頁(yè)，2022年，8月28日1.四環(huán)素類(lèi)四環(huán)素多西環(huán)素米諾環(huán)素2.氯霉素類(lèi)

氯霉素甲砜霉素內(nèi)容提要第四頁(yè)，共三十六頁(yè)，2022年，8月28日教學(xué)基本要求掌握：1.四環(huán)素類(lèi)藥物的抗菌譜、抗菌作用機(jī)制、臨床應(yīng)用。

2.四環(huán)素的體內(nèi)過(guò)程、不良反應(yīng)。

3.氯霉素的抗菌譜、抗菌作用機(jī)制、臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)。熟悉：1.多西環(huán)素和米諾環(huán)素的特點(diǎn)。了解：1.廣譜抗生素的概念和藥物分類(lèi)。

2.其他藥物的特點(diǎn)。第五頁(yè)，共三十六頁(yè)，2022年，8月28日第一節(jié)四環(huán)素類(lèi)●化學(xué)結(jié)構(gòu)中均具有菲烷的基本骨架，是酸、堿兩

性物質(zhì)，在酸性溶液中較穩(wěn)定，在堿性溶液中易

破壞，藥用其鹽酸鹽?！癖绢?lèi)藥物的抗菌譜、抗菌作用機(jī)制和臨床應(yīng)用相

似，屬快速抑菌藥。

●藥物分類(lèi)

天然品：四環(huán)素、土霉素、金霉素、地美環(huán)素。

半合成品：多西環(huán)素、米諾環(huán)素、美他環(huán)素。第六頁(yè)，共三十六頁(yè)，2022年，8月28日【抗菌作用特點(diǎn)】

●抗菌活性：米諾環(huán)素＞多西環(huán)素＞美他環(huán)素＞

地美環(huán)素＞四環(huán)素＞土霉素。

●由于新型高效抗菌藥的不斷出現(xiàn)，四環(huán)素類(lèi)藥

物的不良反應(yīng)成為突出問(wèn)題，四環(huán)素已不再作

為本類(lèi)藥物的首選藥。首選多西環(huán)素。

●土霉素仍可用于治療腸阿米巴病，療效優(yōu)于其

他同類(lèi)藥物；對(duì)細(xì)菌感染很少使用。

●金霉素僅保留外用制劑治療結(jié)膜炎和沙眼。

第一節(jié)四環(huán)素類(lèi)第七頁(yè)，共三十六頁(yè)，2022年，8月28日【抗菌機(jī)制和耐藥機(jī)制】

●與核糖體30S亞基的A位特異性結(jié)合，阻止氨基

酰tRNA進(jìn)入A位，抑制肽鏈延長(zhǎng)和蛋白質(zhì)合成。

●改變細(xì)菌細(xì)胞膜通透性，使菌體內(nèi)核苷酸及其他

重要成分外漏，抑制細(xì)菌DNA復(fù)制。

●高濃度時(shí)具有殺菌作用。第一節(jié)四環(huán)素類(lèi)第八頁(yè)，共三十六頁(yè)，2022年，8月28日【抗菌機(jī)制和耐藥機(jī)制】

●耐藥機(jī)制

①細(xì)菌基因表達(dá)增強(qiáng)，大量生成核糖體保護(hù)

蛋白如TetM蛋白。

②細(xì)菌染色體突變，導(dǎo)致細(xì)胞壁的外膜孔蛋白

OmpF減少，藥物難以進(jìn)入菌體。

③細(xì)菌獲得四環(huán)素類(lèi)藥物泵出基因，使菌體內(nèi)

藥物濃度降低。

④細(xì)菌產(chǎn)生滅活酶，使藥物失活。第一節(jié)四環(huán)素類(lèi)第九頁(yè)，共三十六頁(yè)，2022年，8月28日【臨床應(yīng)用】

四環(huán)素類(lèi)藥物仍可作為下述疾病的首選藥。

●立克次體感染（斑疹傷寒、Q熱和恙蟲(chóng)病等）；

●支原體感染（支原體肺炎和泌尿生殖系統(tǒng)感染等）；

●衣原體感染（鸚鵡熱、沙眼和性病性淋巴肉芽腫

等）；

●某些螺旋體感染（回歸熱等）；第一節(jié)四環(huán)素類(lèi)第十頁(yè)，共三十六頁(yè)，2022年，8月28日【臨床應(yīng)用】

四環(huán)素類(lèi)藥物仍可作為下述疾病的首選藥。

●幽門(mén)螺桿菌感染引起的消化性潰瘍；

●肉芽腫鞘桿菌感染引起的腹股溝肉芽腫、牙齦卟

啉單胞菌引起的牙周炎；

●鼠疫、布魯菌病、霍亂。第一節(jié)四環(huán)素類(lèi)第十一頁(yè)，共三十六頁(yè)，2022年，8月28日

【抗菌特點(diǎn)】

●

對(duì)革蘭陽(yáng)性菌的抑制作用強(qiáng)于陰性菌，極高濃度

時(shí)具有殺菌作用。

●

對(duì)革蘭陽(yáng)性菌的作用不如青霉素類(lèi)和頭孢菌素類(lèi)。

●

對(duì)革蘭陰性菌的作用不如氨基糖苷類(lèi)及氯霉素類(lèi)。

●

對(duì)傷寒桿菌、副傷寒桿菌、銅綠假單胞菌、結(jié)核

分枝桿菌、真菌和病毒無(wú)效。

第一節(jié)四環(huán)素類(lèi)第十二頁(yè)，共三十六頁(yè)，2022年，8月28日【體內(nèi)過(guò)程】

●食物或其他藥物中的Fe2+、Ca2+

、Mg2+

、Al3+等金

屬離子與四環(huán)素絡(luò)合而減少其吸收。

●

堿性藥、H2受體阻斷藥、抗酸藥降低四環(huán)素的溶解

度，減少其吸收。

第一節(jié)四環(huán)素類(lèi)第十三頁(yè)，共三十六頁(yè)，2022年，8月28日【體內(nèi)過(guò)程】

●

酸性藥物如維生素C促進(jìn)四環(huán)素吸收。

●可進(jìn)入胎兒血循環(huán)及乳汁，并可沉積于新形成的牙

齒和骨骼中。膽汁中濃度為血藥濃度的10～20倍。

●

20%～55%由腎臟排泄，可用于泌尿系統(tǒng)感染，堿

化尿液增加藥物排泄。消除t1/2為6～9h

。第一節(jié)四環(huán)素類(lèi)第十四頁(yè)，共三十六頁(yè)，2022年，8月28日【不良反應(yīng)】

●局部刺激作用：口服可引起惡心、嘔吐、腹瀉等癥

狀。肌內(nèi)注射刺激性大，禁用。靜滴易引起靜脈炎。

●二重感染：嬰兒、老人、體弱者、合用糖皮質(zhì)激素或

抗腫瘤藥的病人，使用四環(huán)素時(shí)易發(fā)生。

第一節(jié)四環(huán)素類(lèi)第十五頁(yè)，共三十六頁(yè)，2022年，8月28日【不良反應(yīng)】

真菌感染多由白假絲酵母菌引起，表現(xiàn)為鵝口瘡、

腸炎；應(yīng)立即停藥并同時(shí)進(jìn)行抗真菌治療。

假膜性腸炎由四環(huán)素耐藥的難辨梭狀芽胞桿菌感染所

致表現(xiàn)為劇烈的腹瀉、發(fā)熱、腸壁壞死、

甚至休克死亡；立即停藥并口服萬(wàn)古霉素

或甲硝唑。

第一節(jié)四環(huán)素類(lèi)第十六頁(yè)，共三十六頁(yè)，2022年，8月28日【不良反應(yīng)】

●對(duì)骨骼和牙齒生長(zhǎng)的影響

藥物與新形成的骨骼和牙齒中的羥磷灰石晶體結(jié)合形成四環(huán)素-磷酸鈣復(fù)合物，造成恒齒永久性棕色色素沉著(俗稱(chēng)牙齒黃染)、牙釉質(zhì)發(fā)育不全；還可抑制胎兒、嬰幼兒骨骼發(fā)育。第一節(jié)四環(huán)素類(lèi)第十七頁(yè)，共三十六頁(yè)，2022年，8月28日【不良反應(yīng)】

●其他長(zhǎng)期大劑量使用可引起嚴(yán)重肝損傷或加重原有的腎損傷，多見(jiàn)于孕婦特別是腎功能異常的孕婦。偶見(jiàn)過(guò)敏反應(yīng)，并有交叉過(guò)敏。也可引起光敏反應(yīng)和前庭反應(yīng)如頭暈、惡心、嘔吐等。

●禁忌孕婦、哺乳期婦女及8歲以下兒童禁用四環(huán)素和其他四環(huán)素類(lèi)藥物。

第一節(jié)四環(huán)素類(lèi)第十八頁(yè)，共三十六頁(yè)，2022年，8月28日第一節(jié)四環(huán)素類(lèi)多西環(huán)素●屬長(zhǎng)效半合成四環(huán)素類(lèi)，是四環(huán)素類(lèi)藥物的首選藥；

抗菌活性比四環(huán)素強(qiáng)2～10倍，具有強(qiáng)效、速效、長(zhǎng)

效的特點(diǎn)；消除t1/2長(zhǎng)達(dá)12～22h，每日用藥1次。

●口服吸收良好，不易受食物影響。大部分藥物隨膽

汁進(jìn)入腸腔排泄，腸道中的藥物多以無(wú)活性的結(jié)合

型或絡(luò)合型存在，很少引起二重感染。

第十九頁(yè)，共三十六頁(yè)，2022年，8月28日第一節(jié)四環(huán)素類(lèi)多西環(huán)素

●少量藥物經(jīng)腎臟排泄，腎功能不良時(shí)糞便中藥物排

泄增多，故腎衰竭時(shí)也可使用。

●應(yīng)飯后服用，以大量水送服，服藥后保持直立體位

30min以上，以避免引起食管炎。靜脈注射時(shí)，可

能出現(xiàn)舌麻木及口腔異味感。易致光敏反應(yīng)。其他

不良反應(yīng)少于四環(huán)素。第二十頁(yè)，共三十六頁(yè)，2022年，8月28日第一節(jié)四環(huán)素類(lèi)米諾環(huán)素

●口服吸收良好，不易受食物影響。腦脊液中的

濃度高于其他四環(huán)素類(lèi)。消除t1/2為11～22h。

●抗菌活性強(qiáng)于其他同類(lèi)藥物；此外，對(duì)四環(huán)素

或青霉素類(lèi)耐藥的A群鏈球菌、B群鏈球菌、金

葡菌和大腸埃希菌對(duì)米諾環(huán)素仍敏感。第二十一頁(yè)，共三十六頁(yè)，2022年，8月28日第一節(jié)四環(huán)素類(lèi)米諾環(huán)素

●主要用于治療酒糟鼻、痤瘡和沙眼衣原體所致

的性傳播疾病，以及上述耐藥菌引起的感染。

●除四環(huán)素類(lèi)共有的不良反應(yīng)外，米諾環(huán)素產(chǎn)生

獨(dú)特的前庭反應(yīng)，出現(xiàn)惡心、嘔吐、眩暈、運(yùn)

動(dòng)失調(diào)等癥狀；首劑可迅速出現(xiàn)，女性多于男

性。用藥期間不宜從事高空、駕駛和精密作業(yè)。第二十二頁(yè)，共三十六頁(yè)，2022年，8月28日第二節(jié)氯霉素

1950年發(fā)現(xiàn)氯霉素誘發(fā)致命性不良反應(yīng)（抑制骨髓造血機(jī)能），其臨床應(yīng)用受到極大限制。氯霉素的右旋體無(wú)抗菌活性，但保留毒性；目前，臨床使用人工合成的左旋體。

第二十三頁(yè)，共三十六頁(yè)，2022年，8月28日第二節(jié)氯霉素【抗菌特點(diǎn)】

●對(duì)革蘭陰性菌作用強(qiáng)于陽(yáng)性菌，屬抑菌藥；對(duì)

革蘭陽(yáng)性菌的作用不如青霉素類(lèi)和四環(huán)素類(lèi)；

●對(duì)流感嗜血桿菌、腦膜炎奈瑟菌、肺炎鏈球菌

具有殺滅作用；

●對(duì)結(jié)核分枝桿菌、真菌和原蟲(chóng)無(wú)效。

第二十四頁(yè)，共三十六頁(yè)，2022年，8月28日【作用機(jī)制】

●與細(xì)菌核糖體50S亞基的肽酰轉(zhuǎn)移酶作用位點(diǎn)結(jié)合，

阻止P位肽鏈的末端羧基與A位氨基酰tRNA的氨基發(fā)

生反應(yīng)，阻止肽鏈延伸，抑制蛋白質(zhì)合成。

●氯霉素的結(jié)合位點(diǎn)接近大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)和克林霉素的作

用位點(diǎn)；同時(shí)應(yīng)用則相互競(jìng)爭(zhēng)靶點(diǎn)，產(chǎn)生拮抗作用。

第二節(jié)氯霉素第二十五頁(yè)，共三十六頁(yè)，2022年，8月28日

【耐藥性】

●細(xì)菌可通過(guò)突變、接合或轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制，獲得氯霉素耐

藥基因，但耐藥性產(chǎn)生較慢。

●耐藥菌產(chǎn)生氯霉素轉(zhuǎn)乙?；?，使藥物失活。

●某些革蘭陰性菌通過(guò)染色體突變，使某些特異性外

膜蛋白缺失或減少，造成外膜對(duì)氯霉素的通透性降

低。

第二節(jié)氯霉素第二十六頁(yè)，共三十六頁(yè)，2022年，8月28日【體內(nèi)過(guò)程】

●口服吸收良好，消除t1/2約2.5h，有效血藥濃度可維

持6～8h。氯霉素廣泛分布于各組織與體液中，腦

脊液中的濃度達(dá)血藥濃度的45%～99%。

●體內(nèi)藥物的90%在肝臟與葡萄糖醛酸結(jié)合而失活。

代謝產(chǎn)物和10%的原形藥物由尿中排泄，亦能在泌

尿系統(tǒng)達(dá)到有效抗菌濃度。

第二節(jié)氯霉素第二十七頁(yè)，共三十六頁(yè)，2022年，8月28日【體內(nèi)過(guò)程】

●無(wú)活性前體藥琥珀氯霉素僅供靜脈注射使用，在體解釋放出氯霉素。琥珀氯霉素在水解前已有20%～30%由腎臟排泄，降低了藥物的生物利用度。

第二節(jié)氯霉素第二十八頁(yè)，共三十六頁(yè)，2022年，8月28日【臨床應(yīng)用】

嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，一般不作首選藥，用藥期間定期

檢查血象。

●耐藥菌誘發(fā)的嚴(yán)重感染無(wú)法使用青霉素類(lèi)藥物的

腦膜炎、多藥耐藥的流感嗜血桿菌感染，且病情嚴(yán)

重，危機(jī)生命。

●傷寒應(yīng)首選氟喹諾酮類(lèi)或第三代頭孢菌素。由于

氯霉素成本低廉，某些國(guó)家和地區(qū)仍用于傷寒。第二節(jié)氯霉素第二十九頁(yè)，共三十六頁(yè)，2022年，8月28日【臨床應(yīng)用】

●立克次體感染立克次體重度感染的孕婦、8歲以

下兒童、四環(huán)素類(lèi)藥物過(guò)敏者可選用。

●其他與其他抗菌藥聯(lián)合使用，治療腹腔或盆腔的

厭氧菌感染。也可作為眼科的局部用藥。第二節(jié)氯霉素第三十頁(yè)，共三十六頁(yè)，2022年，8月28日【不良反應(yīng)】

●血液系統(tǒng)毒性

①可逆性血細(xì)胞減少：較常見(jiàn)，發(fā)生率和嚴(yán)重程

度與劑量大或療程長(zhǎng)有關(guān)。表現(xiàn)為貧血、白細(xì)

胞減少癥或血小板減少癥。及時(shí)停藥可恢復(fù)。

部分病人可能發(fā)展成致死性再生障礙性貧血或

急性髓細(xì)胞性白血病。

第二節(jié)氯霉素第三十一頁(yè)，共三十六頁(yè)，2022年，8月28日【不良反應(yīng)】

●血液系統(tǒng)毒性

②再生障礙性貧血：發(fā)病率與用藥量、療程無(wú)關(guān)，

一次用藥亦可發(fā)生。發(fā)生率低（1/3萬(wàn)），但死

亡率很高。多在停藥數(shù)周或數(shù)月后發(fā)生。幸存者

日后發(fā)展為白血病的幾率很高。第二節(jié)氯霉素第三十二頁(yè)，共三十六頁(yè)，2022年，8月28日【不良反應(yīng)】

●灰嬰綜合征早產(chǎn)兒和新生兒肝臟缺乏葡萄糖

醛酸轉(zhuǎn)移酶，腎排泄功能不完