聚焦《2013年AACE糖尿病管理路徑》-深度解析胰島素治療流程

AACE引領(lǐng)全球內(nèi)分泌領(lǐng)域發(fā)展始于1991年，由全球一流的臨床內(nèi)分泌學(xué)領(lǐng)導(dǎo)者創(chuàng)建，現(xiàn)已覆86個(gè)國(guó)家和地區(qū)，吸引全世界最好的臨床內(nèi)分泌醫(yī)師成為會(huì)員自建立之初制定并發(fā)布了內(nèi)分泌領(lǐng)域眾多疾病指南，指導(dǎo)全球內(nèi)分泌疾病的規(guī)范化治療，引領(lǐng)全球內(nèi)分泌領(lǐng)域最新潮的治療理念協(xié)會(huì)取得了飛速發(fā)展，某種程度上使得美國(guó)內(nèi)科學(xué)成果在世界上占有領(lǐng)先地位第一頁(yè)，共35頁(yè)。AACE制定眾多內(nèi)分泌疾病的臨床?？浦改螩linicalPracticeGuidelinesforthePerioperativeNutritional,Metabolic,andNonsurgicalSupportoftheBariatricPatient-2013Update:CosponsoredbyAmericanAssociationofClinicalEndocrinologists,TheObesitySociety,andAmericanSocietyforMetabolic&BariatricSurgery?2013

ClinicalPracticeGuidelinesforHypothyroidisminAdults:CosponsoredbytheAmericanAssociationofClinicalEndocrinologistsandtheAmericanThyroidAssociation.?2012

AmericanAssociationofClinicalEndocrinologists'GuidelinesforManagementofDyslipidemiaandPreventionofAtherosclerosis?2012

AACEMedicalGuidelinesforClinicalPracticeforDiagnosisandTreatmentofMenopause?2011

AmericanAssociationofClinicalEndocrinologistsMedicalGuidelinesforClinicalPracticefortheDiagnosisandTreatmentofAcromegaly-?2011

HyperthyroidismandOtherCausesofThyrotoxicosis:ManagementGuidelinesoftheAmericanThyroidAssociationandAmericanAssociationofClinicalEndocrinologists-?2011

AmericanAssociationofClinicalEndocrinologistsMedicalGuidelinesforDevelopingaDiabetesMellitusComprehensiveCarePlan-?2011

AmericanAssociationofClinicalEndocrinologistsGuidelinesforClinicalPracticefortheDiagnosisandTreatmentofPostmenopausalOsteoporosis?2010

AmericanAssociationofClinicalEndocrinologists,AssociazioneMediciEndocrinologi,andEuropeanThyroidAssociationMedicalGuidelinesforClinicalPracticefortheDiagnosisandManagementofThyroidNodules?2010

AmericanAssociationofClinicalEndocrinologistsProtocolforStandardizedProductionofClinicalPracticeGuidelines-2010Update

AmericanAssociationofClinicalEndocrinologistsMedicalGuidelinesforClinicalPracticeforGrowthHormoneUseinGrowthHormone-deficientAdultsandTransitionPatients–2009Update

AmericanAssociationofClinicalEndocrinologistsandAmericanAssociationofEndocrineSurgeonsMedicalGuidelinesfortheManagementofAdrenalIncidentalomas?2009

AmericanAssociationOfClinicalEndocrinologists,TheObesitySociety,andAmericanSocietyForMetabolic&BariatricSurgeryMedicalGuidelinesForClinicalPracticeForThePerioperativeNutritional,Metabolic,AndNonSurgicalSupportOfTheBariatricSurgeryPatient?2008

AACEMedicalGuidelinesforClinicalPracticeforDiagnosisandTreatmentofHypertension?2006

AACEMedicalGuidelinesfortheClinicalUseofDietarySupplementsandNutraceuticals?2003

AACEMedicalGuidelinesfortheClinicalPracticeforEvaluationandTreatmentofMaleSexualDysfunction:ACouple'sProblem-2003Update

AACEMedicalGuidelinesforClinicalPracticeforEvaluationandTreatmentofHypogonadisminAdultMalePatients-2002Update

AACEMedicalGuidelinesforClinicalPracticeforEvaluationandTreatmentofHyperthyroidismandHypothyroidism?2002

AACE/AAESMedical/SurgicalGuidelinesforClinicalPracticeforManagementofThyroidCarcinoma?2001

AACEMedicalGuidelinesforClinicalPracticeforDiagnosisandTreatmentofHyperandrogenicDisorders?2001

第二頁(yè)，共35頁(yè)。《AACE糖尿病管理路徑》更被?？漆t(yī)師所推崇美國(guó)第22屆AACE年會(huì)于2013年5月1日～5日在鳳凰城召開備受矚目的《糖尿病管理路徑》在會(huì)議期間隆重頒布GarberAJ,etal.EndocrPract.2013Mar-Apr;19(2):327-36.第三頁(yè)，共35頁(yè)?？紒砭S侖α糖苷酶抑制劑胰島素±其他藥物=

較少的不良事件

或可能獲益單藥治療*就診時(shí)

A1c

<

7.5%就診時(shí)

A1c

≥

7.5%就診時(shí)

A1c

>

9.0%無癥狀有癥狀疾病的進(jìn)展*

所列藥物順序?yàn)橛盟幫扑]等級(jí)次序*

*

基于臨床3期試驗(yàn)的數(shù)據(jù)

圖例

二甲雙胍

GLP-1

受體激動(dòng)劑

DPP4-抑制劑

α糖苷酶抑制劑

SGLT-2

**

TZD

SU/GLN若治療3個(gè)月后A1c>6.5%，加用第二種藥物（兩藥聯(lián)合治療）

兩藥聯(lián)合治療*

GLP-1

受體激動(dòng)劑

若3個(gè)月未能達(dá)標(biāo)，則胰島素強(qiáng)化治療

三藥聯(lián)合治療*血糖控制流程圖生活方式干預(yù)(包括醫(yī)療干預(yù)減輕體重)DPP4-抑制劑TZD**

SGLT-2基礎(chǔ)胰島素二甲雙胍或其他一線藥物SU/GLN快速釋放型溴隱亭若3個(gè)月后仍未能達(dá)標(biāo)，則三藥聯(lián)合治療二甲雙胍或其他一線藥物考來維侖α糖苷酶抑制

GLP-1

受體激動(dòng)劑

TZD**

SGLT-2基礎(chǔ)胰島素快速釋放型溴隱亭二線藥物DPP4-抑制劑SU/GLN兩藥聯(lián)合治療三藥聯(lián)合治療

或加藥或胰島素強(qiáng)化治療=

謹(jǐn)慎使用第四頁(yè)，共35頁(yè)。胰島素起始及強(qiáng)化治療方案基礎(chǔ)胰島素起始治療（長(zhǎng)效）A1c＜8%A1c＞8%TDDTDD每2-3天調(diào)整一次胰島素劑量以達(dá)到血糖控制目標(biāo)：固定方案：TDD增加2U根據(jù)FPG調(diào)整方案：FBG＞10mmol/L：增加4UFBG7.8-10mmol/L：增加2U：增加1U如發(fā)生低血糖，TDD：BG＜3.9mmol/L：減少10%-20%BG＜2.2mmol/L：減少20%-40%血糖控制不達(dá)標(biāo)****血糖目標(biāo)大部分T2D患者：A1c＜7%，空腹及餐前血糖＜6.1mmol/L，且無低血糖發(fā)生A1c和FBG目標(biāo)可根據(jù)患者年齡、糖尿病病程、合并癥、糖尿病并發(fā)癥及低血糖風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行調(diào)整基礎(chǔ)胰島素起始治療后可考慮停止或減少磺脲類藥物（基礎(chǔ)胰島素類似物優(yōu)于NPH）加用GLP-1RA或DPP4-i加餐時(shí)胰島素TDD：50%基礎(chǔ)胰島素類似物50%餐時(shí)胰島素類似物NPH聯(lián)合常規(guī)胰島素治療方案或預(yù)混胰島素治療方案不是理想選擇，Lessdesirable每2-3天調(diào)整一次胰島素劑量以達(dá)到血糖控制目標(biāo)：增加基礎(chǔ)胰島素劑量：固定方案：TDD增加2U

根據(jù)FPG調(diào)整方案：FBG＞10mmol/L：增加4UFBG7.8-10mmol/L：增加2UFBG：增加1U餐時(shí)胰島素：當(dāng)餐后2h血糖或下一餐的餐前血糖＞10mmol/L，餐時(shí)胰島素劑量增加10%預(yù)混胰島素劑量：當(dāng)空腹或餐前血糖＞10mmol/L，預(yù)混胰島素劑量增加10%如發(fā)生晨間低血糖，減少基礎(chǔ)胰島素用量如發(fā)生夜間低血糖，減少基礎(chǔ)和/或晚餐前或臨睡餐前的短效/速效胰島素用量如兩餐間發(fā)生低血糖，減少上一餐的餐前短效/速效胰島素用量強(qiáng)化治療（餐時(shí)控制）第五頁(yè)，共35頁(yè)?！?013AACE糖尿病管理路徑》

——胰島素治療流程三大啟示啟示一：基礎(chǔ)胰島素“地位提升”啟示二：管理步驟遵循“先空腹再餐后”啟示三：積極調(diào)整劑量“安全達(dá)標(biāo)”第六頁(yè)，共35頁(yè)。啟示一：基礎(chǔ)胰島素“地位提升”第七頁(yè)，共35頁(yè)。啟示一：基礎(chǔ)胰島素“地位提升”生活方式干預(yù)是前提血糖管理需分層若單藥治療3個(gè)月A1c>6.5%可選擇聯(lián)合應(yīng)用基礎(chǔ)胰島素治療方案若就診時(shí)A1c>7.5%可直接進(jìn)入聯(lián)合基礎(chǔ)胰島素的兩藥聯(lián)合治療方案三藥聯(lián)合僅推薦“基礎(chǔ)胰島素”A1c>9%明確推薦“基礎(chǔ)胰島素”啟示一：基礎(chǔ)胰島素“地位提升”基礎(chǔ)胰島素地位提升：若單藥治療3個(gè)月A1c>6.5%可選擇聯(lián)合應(yīng)用基礎(chǔ)胰島素的治療方案若就診時(shí)A1c>7.5%可直接進(jìn)入聯(lián)合基礎(chǔ)胰島素的兩藥聯(lián)合治療方案

胰島素類型推薦明確：兩聯(lián)及三聯(lián)治療方案中，“基礎(chǔ)胰島素”作為唯一起始推薦A1c>9%的患者，起始胰島素治療仍然明確推薦“基礎(chǔ)胰島素”第八頁(yè)，共35頁(yè)。AACE2013vs.AACE2009：AACE2009-KEYPOINTS：除HbA1c＞9.0%的患者，其它分層患者的胰島素位于三線甚至四線治療藥物未進(jìn)行明確的胰島素類型推薦RodbardHW,etal.EndocrPract.2009Sep-Oct;15(6):540-59.GarberAJ,etal.EndocrPract.2013Mar-Apr;19(2):327-36.第九頁(yè)，共35頁(yè)。AACE2013vs.

ADA/EASD2012ADA/EASD2012-KEYPOINTS：未提及血糖分層管理的概念已將胰島素作為二線治療藥物，明確指出通常選用基礎(chǔ)胰島素InzucchiSE,etal.DiabetesCare.2012Jun;35(6):1364-79.GarberAJ,etal.EndocrPract.2013Mar-Apr;19(2):327-36.第十頁(yè)，共35頁(yè)。AACE2013vs.CDS2010CDS2010-KEYPOINTS：推薦傳統(tǒng)的階梯治療路徑推薦胰島素作為三線、四線治療藥物預(yù)混胰島素作為胰島素起始治療的選擇之一《中國(guó)2型糖尿病防治指南》GarberAJ,etal.EndocrPract.2013Mar-Apr;19(2):327-36.第十一頁(yè)，共35頁(yè)。胰島素地位變革及類型推薦演變基礎(chǔ)胰島素治療地位提升若單藥治療3個(gè)月A1c>6.5%可選擇聯(lián)合應(yīng)用基礎(chǔ)胰島素的治療方案若就診時(shí)A1c>7.5%可直接進(jìn)入聯(lián)合基礎(chǔ)胰島素的兩藥聯(lián)合治療方案胰島素類型推薦明確兩聯(lián)及三聯(lián)方案中，“基礎(chǔ)胰島素”作為唯一起始推薦A1c>9%的患者，起始胰島素治療仍然明確推薦“基礎(chǔ)胰島素”第十二頁(yè)，共35頁(yè)。啟示二：管理步驟遵循“先空腹再餐后”第十三頁(yè)，共35頁(yè)。啟示二：管理步驟遵循“先空腹再餐后”基礎(chǔ)胰島素起始劑量需分層多種餐后血糖管理方案“基礎(chǔ)+餐時(shí)”治療方案較其他胰島素方案更被推崇先基礎(chǔ)胰島素起始積極調(diào)整基礎(chǔ)胰島素劑量血糖仍不達(dá)標(biāo)，再餐時(shí)強(qiáng)化治療先基礎(chǔ)胰島素起始再餐時(shí)強(qiáng)化起始胰島素唯一推薦基礎(chǔ)胰島素第十四頁(yè)，共35頁(yè)。胰島素治療遵循管理步驟：

“先空腹”-劑量調(diào)整仍不達(dá)標(biāo)-“再餐后”劑量調(diào)整基礎(chǔ)胰島素須劑量調(diào)整“先空腹”“再餐后”胰島素起始治療唯一推薦基礎(chǔ)胰島素起始基礎(chǔ)胰島素且積極劑量調(diào)整仍不達(dá)標(biāo)再對(duì)餐后血糖進(jìn)行干預(yù)第十五頁(yè)，共35頁(yè)。值得我們思考的是……“先空腹再餐后”的管理步驟備受推崇，為什么？首先控制空腹血糖有什么重要意義？第十六頁(yè)，共35頁(yè)?？崭寡鞘侨煅堑谋尘埃煅亲兓钠瘘c(diǎn)若以曲線下面積來表示各部分血糖正?；A(chǔ)血糖：正常空腹血糖值以下的面積空腹高血糖：正?？崭寡且陨?，測(cè)得的空腹血糖之下的面積餐后高血糖：測(cè)得的空腹血糖以上的面積，即在基礎(chǔ)高血糖基礎(chǔ)上進(jìn)一步增加的部分RiddleM,etal.DiabetesCare.2011Dec;34(12):2508-14.第十七頁(yè)，共35頁(yè)?？崭寡堑脑龈呤軉我蛩赜绊?/p>

餐后血糖是在空腹高血糖基礎(chǔ)上的增高且受多因素影響*DeFronzoRA.Diabetes.1988Jun;37(6):667-87.第十八頁(yè)，共35頁(yè)。LANMET研究充分體現(xiàn)

“水落船低”，控制空腹血糖餐后血糖將會(huì)隨之下降LANMET研究：一項(xiàng)多中心、隨機(jī)開放、平行對(duì)照研究，110例口服降糖藥物血糖控制不佳且未接受過胰島素治療的2型糖尿病患者，分別給予來得時(shí)+二甲雙胍或NPH+二甲雙胍治療，比較2組的療效和安全性，并探討FPG與HbA1c間的關(guān)系Yki-J?rvinenH,etal.Diabetologia.2006Mar;49(3):442-51.第十九頁(yè)，共35頁(yè)。更長(zhǎng)時(shí)間的研究結(jié)果更具臨床指導(dǎo)價(jià)值糖尿病患者需要給予長(zhǎng)期治療更長(zhǎng)時(shí)間的研究能更加充分反映藥物及治療方案的療效及安全性4T研究：3年研究結(jié)果遠(yuǎn)比1年研究結(jié)果更有參考性第二十頁(yè)，共35頁(yè)。4-T研究：

三種方案療效與安全性對(duì)比（3年研究終點(diǎn)）* 如在第一年發(fā)生不可接受的高血糖，進(jìn)入胰島素聯(lián)用方案708例

聯(lián)用2種口服藥的T2DM增加一天2次的預(yù)混胰島素類似物增加一天3次的餐時(shí)胰島素類似物第1年比較在口服藥基礎(chǔ)上增加的三種單獨(dú)胰島素方案*增加一天1/2次的基礎(chǔ)胰島素類似物增加睡前的基礎(chǔ)胰島素第2/3年如果HbA1c＞6.5%,停止磺脲類，增加第二種胰島素增加1天3次的餐時(shí)胰島素增加中午的餐時(shí)胰島素預(yù)混起始+餐時(shí)餐時(shí)起始+基礎(chǔ)基礎(chǔ)起始+餐時(shí)HolmanRR,etal.NEnglJMed.2009Oct29;361(18):1736-47.R第二十一頁(yè)，共35頁(yè)?；A(chǔ)起始方案的達(dá)標(biāo)率高于預(yù)混起始

（

3年治療，A1C＜7%）HolmanRR,etal.NEnglJMed.2009Oct29;361(18):1736-47.第二十二頁(yè)，共35頁(yè)。3年治療后，基礎(chǔ)起始方案安全性最佳HolmanRR,etal.NEnglJMed.2009Oct29;361(18):1736-47.第二十三頁(yè)，共35頁(yè)。“先空腹再餐后”的血糖管理步驟

以“3F”理念為基礎(chǔ)，具備多重優(yōu)勢(shì)兼顧療效、安全療效方面，血糖控制更好安全性方面，低血糖更少，體重增加更小兼顧簡(jiǎn)單、靈活方案制定及相對(duì)應(yīng)的血糖監(jiān)測(cè)、劑量調(diào)整等方面更簡(jiǎn)單相較預(yù)混胰島素，可避免胰島素比例固定，從而實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療，血糖管理更靈活“Fix

Fasting

First”理念首先控制空腹血糖達(dá)標(biāo)，餐后血糖隨之下降，即水落船低3F=Fix

FastingFirst第二十四頁(yè)，共35頁(yè)。啟示三：積極調(diào)整劑量安全達(dá)標(biāo)第二十五頁(yè)，共35頁(yè)。達(dá)標(biāo)是硬道理安全作前提優(yōu)先實(shí)現(xiàn)低血糖及體重增加風(fēng)險(xiǎn)最小化GarberAJ,etal.EndocrPract.2013Mar-Apr;19(2):327-36.第二十六頁(yè)，共35頁(yè)。糖尿病藥物安全性整體評(píng)價(jià)一覽表GarberAJ,etal.EndocrPract.2013Mar-Apr;19(2):327-36.第二十七頁(yè)，共35頁(yè)?？紒砭S侖α糖苷酶抑制劑胰島素±其他藥物=

較少的不良事件

或可能獲益單藥治療*就診時(shí)

A1c

<

7.5%就診時(shí)

A1c

≥

7.5%就診時(shí)

A1c

>

9.0%無癥狀有癥狀疾病的進(jìn)展*

所列藥物順序?yàn)橛盟幫扑]等級(jí)次序*

*

基于臨床3期試驗(yàn)的數(shù)據(jù)

圖例

二甲雙胍

GLP-1

受體激動(dòng)劑

DPP4-抑制劑

α糖苷酶抑制劑

SGLT-2

**

TZD

SU/GLN若治療3個(gè)月后A1c>6.5%，加用第二種藥物（兩藥聯(lián)合治療）

兩藥聯(lián)合治療*

GLP-1

受體激動(dòng)劑

若3個(gè)月未能達(dá)標(biāo)，則胰島素強(qiáng)化治療

三藥聯(lián)合治療*生活方式干預(yù)(包括醫(yī)療干預(yù)減輕體重)DPP4-抑制劑TZD**

SGLT-2基礎(chǔ)胰島素二甲雙胍或其他一線藥物SU/GLN快速釋放型溴隱亭若3個(gè)月后仍未能達(dá)標(biāo)，則三藥聯(lián)合治療二甲雙胍或其他一線藥物考來維侖α糖苷酶抑制

GLP-1

受體激動(dòng)劑

TZD**

SGLT-2基礎(chǔ)胰島素快速釋放型溴隱亭二線藥物DPP4-抑制劑SU/GLN兩藥聯(lián)合治療三藥聯(lián)合治療

或加藥或胰島素強(qiáng)化治療=

謹(jǐn)慎使用基礎(chǔ)胰島素：具備較好的安全性備受專業(yè)指南推崇“基礎(chǔ)胰島素”兩聯(lián)及三聯(lián)治療方案中作為唯一推薦

若A1c>9%明確推薦作為起始胰島素方案第二十八頁(yè)，共35頁(yè)。啟示三：

積極調(diào)整劑量

安全達(dá)標(biāo)目標(biāo)兼顧療效及安全性劑量調(diào)整是達(dá)標(biāo)的“關(guān)鍵一步”方法簡(jiǎn)單、實(shí)用性強(qiáng)第二十九頁(yè)，共35頁(yè)。分層設(shè)定血糖管理目標(biāo)目標(biāo)問題*對(duì)于無合并癥及低血糖風(fēng)險(xiǎn)小的患者**伴合并癥及有低血糖風(fēng)險(xiǎn)的患者指南HbA1c水平空腹及餐前BG水平安全性目標(biāo)《中國(guó)2型糖尿病防治指南》2010年版＜7%3.9-7.2mmol/L無明顯低血糖《ADA/EASD糖尿病診療指南》2012年版＜7%＜7.2mmol/L且無明顯低血糖《AACE糖尿病臨床路徑》2013年版＜6.5%*>6.5%**＜6.1mmol/L且無低血糖發(fā)生《中國(guó)2型糖尿病防治指南》InzucchiSE,etal.DiabetesCare.2012Jun;35(6):1364-79.GarberAJ,etal.EndocrPract.2013Mar-Apr;19(2):327-36.第三十頁(yè)，共35頁(yè)。