癲癇抽搐發(fā)作診斷與藥物治療

主要內容癲癇的定義與流行病學1抽搐性發(fā)作在癲癇發(fā)作中的地位2癲癇抽搐發(fā)作的診斷3癲癇的藥物治療4新型AED左乙拉西坦的療效與安全性5第一頁，共48頁。癲癇的定義ILAE（2005）：“癲癇是一種腦部疾病，其特點是腦部有持續(xù)存在的癲癇反復發(fā)作的易感性，以及由于這種疾病引起的神經(jīng)生物學、認知、心理和社會后果，癲癇的確診應至少有一次癲癇發(fā)作”FrenchandPedley（2008）：“至少有兩次發(fā)作（Seizure），發(fā)作前沒有其他疾病或情景誘因”FreuchJA,PedlayTA.NEnglJMed2008;359:166-167.第二頁，共48頁。癲癇的定義Fisher等（2014）癲癇實用性定義1.間隔24小時以上有兩次非誘發(fā)性發(fā)作2.一次非誘發(fā)性發(fā)作unprovokedseizures（或反射性發(fā)作），發(fā)作后在未來10年發(fā)作的可能性與兩次非誘發(fā)性發(fā)作相同（至少60%）3.應做出癲癇綜合征的診斷Fisheretal.Epilepsia.2014Apr;55(4):475-82.第三頁，共48頁。癲癇是常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病癲癇為常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，可發(fā)病于任何年齡，治療周期長為其特點患病率(Prevalence)7‰(我國有900萬癲癇病人)發(fā)病率(Incidence)35/10萬每年新增40萬例治療缺口(TreatmentGap)40.6%吳建中.癲癇學新進展(吳遜主編)2006.P5-13第四頁，共48頁。癲癇樣發(fā)作不等同于癲癇神經(jīng)元過度及不可控制的一過性發(fā)放，導致發(fā)作性癥狀；可由多種病因引起。HartandSander2008.癲癇樣發(fā)作（EpilepticSeizure）≠癲癇第五頁，共48頁。主要內容癲癇的定義與流行病學1抽搐性發(fā)作在癲癇發(fā)作中的地位2癲癇抽搐發(fā)作的診斷3癲癇的藥物治療4新型AED左乙拉西坦的療效與安全性5第六頁，共48頁。抽搐發(fā)作（CovulsiveSeizure或Convulsion）抽搐發(fā)作包括強直陣攣發(fā)作、陣攣發(fā)作、強直發(fā)作“第一個臨床表現(xiàn)的開始即涉及兩側半球，運動性癥狀為雙側的。發(fā)作時腦電圖為雙側性的。表明發(fā)作性發(fā)放涉及雙側半球”Engeletal.EpilepsyAcomprehensiveTextbook.2008.P553.第七頁，共48頁。抽搐發(fā)作的癥狀學“抽搐的強直期突然開始或從限局部位開始，并逐漸擴布。頭軀干及四肢僵硬并固定于某一姿勢，面部扭曲，睜眼，雙眼球向上或向一側。同時窒息、面部青紫而后變紅，此后變?yōu)樗{紫色直到發(fā)作終止。10～20秒后全身肌肉輕度抖動進入陣攣期，呈有節(jié)律的抽動，兩次抽動的間隔逐漸變長，強度增加持續(xù)30～60秒，同時唾液分泌增加，心率及血壓上升。在陣攣期最后可有尿失禁。最后一次陣攣后病人完全放松、昏迷、閉目、呼吸恢復。這種發(fā)作后狀態(tài)可持續(xù)約數(shù)分鐘”。Hartetal.EpilepsyQuestionsandAnswer.2008,P19第八頁，共48頁。抽搐發(fā)作在癲癇分類中的地位ILAE1981年分類一.部分性發(fā)作1.簡單純部分性發(fā)作2.復雜部分性發(fā)作3.部分性發(fā)作繼發(fā)全面發(fā)作二.全面性發(fā)作1.強直陣攣發(fā)作2.強直發(fā)作3.陣攣發(fā)作三.不能分類的發(fā)作第九頁，共48頁。抽搐發(fā)作流行病學在癲癇的諸多發(fā)作類型中僅為抽搐發(fā)作（Convulsiveseizure）者為20.6%（Rochester,Minnesota）,23%（Hauseetal）抽搐發(fā)作的病人近親的發(fā)作危險性為2.5（95%CI：），親兄弟為3.4（95%CI：）雙胞胎抽搐發(fā)作的差異比（oddsratio）（即兩個兒童同時發(fā)生抽搐的可能性）為13.75（95%CI：3.49-54）Engeletal.EpilepsyAComprehensiveTextbook.2008.第十頁，共48頁。主要內容癲癇的定義與流行病學1抽搐性發(fā)作在癲癇發(fā)作中的地位2癲癇抽搐發(fā)作的診斷3癲癇的藥物治療4新型AED左乙拉西坦的療效與安全性5第十一頁，共48頁。抽搐發(fā)作的類型急性誘發(fā)性抽搐發(fā)作(acuteprovokedseizure)特發(fā)性全面性癲癇的抽搐發(fā)作癥狀性全面性癲癇的抽搐發(fā)作肌陣攣發(fā)展至（合并）抽搐發(fā)作失神發(fā)作發(fā)展至（合并）抽搐發(fā)作部分性發(fā)作發(fā)展至（合并）抽搐發(fā)作Engeletal.EpilepsyAComprehensiveTextbook2008;P515有修訂第十二頁，共48頁。抽搐發(fā)作分型1強直陣攣發(fā)作tonic–clonicseizure強直發(fā)作tonicseizure陣攣發(fā)作clonicseizures23第十三頁，共48頁。抽搐發(fā)作的診斷非抽搐發(fā)作非癲癇性發(fā)作nonepilepticseizures癲癇性發(fā)作epilepticseizures抽搐發(fā)作有否誘因有否病因遺傳性病因結構性病因代謝性病因炎癥性病因免疫性病因病因不明發(fā)作性癥狀第十四頁，共48頁。癲癇性抽搐診斷的“金標準”兩者結合臨床癥狀Clinicalsemiology腦電圖，尤其是錄像腦電圖監(jiān)測（VEEG）EEGFindings第十五頁，共48頁。癲癇性抽搐的鑒別診斷首先與非癲癇性“抽搐”鑒別熱性驚厥急性誘發(fā)性抽搐（腦炎、腦外傷、腦血管疾病急性期發(fā)作不應診斷為癲癇）第十六頁，共48頁。與非抽搐性運動性發(fā)作鑒別肌陣攣（Myoclonus）痙攣（Spasm）過度運動（Hypermotor）肌張力障礙（Dystonia）強直性非對稱性姿勢（TonicAsymmetryPosture）第十七頁，共48頁。是否合并于其他發(fā)作失神肌陣攣痙攣自動癥第十八頁，共48頁。是否為癲癇綜合征的癥狀之一家族性良性新生兒驚厥(benignfamilialneonatalconvulsions,BFNC)Dravet綜合征(Severemyoclonicepilepsyininfancy)Lennox-Gastout綜合征Landau-Kleffner綜合征(acquiredepilepticaphasia)皮質發(fā)育畸形，包括局灶性皮質發(fā)育障礙FCD額葉癲癇顳葉癲癇頂葉癲癇枕葉癲癇第十九頁，共48頁。主要內容癲癇的定義與流行病學1抽搐性發(fā)作在癲癇發(fā)作中的地位2癲癇抽搐發(fā)作的診斷3癲癇的藥物治療4新型AED左乙拉西坦的療效與安全性5第二十頁，共48頁。一旦做出癲癇的診斷，幾乎均應治療FrenchandPedley.NEngelJMed

2008;359:166-176第二十一頁，共48頁。首次發(fā)作藥物治療三原則首次發(fā)作—腦電圖無癲癇樣異常，或病史中無可能的病因可暫不用藥，密切觀察首次發(fā)作—腦電圖有癲癇樣異?；虿∈分杏锌赡艿牟∫驊_始用AEDs首次發(fā)作—如證明為癥狀性癲癇應給予AEDs同時病因治療Beghi1998.第二十二頁，共48頁。抗癲癇藥治療的目的Dam1998完全控制發(fā)作無藥物不良反應提高生活質量第二十三頁，共48頁。選擇AEDs應考慮的因素療效不良反應

特異性/過敏

急性與劑量相關慢性、組織器官、代謝、認知

致畸性藥代動力學特性藥物間相互作用易于應用病人的情況青春期，尤其是女性孕期老年地區(qū)生活習慣價格第二十四頁，共48頁。理想抗癲癇藥物應具備的特點新的作用機制抗發(fā)作譜廣可與其他AEDs合用可長期應用治療指數(shù)增加無嚴重或慢性不良反應無致畸作用多種劑型多種給藥途徑線性藥代動力學不與血漿蛋白結合不被代謝不誘導肝酶代謝不抑制其他藥物的代謝與其他AEDs或無藥物間相互作用Mattson,1994理想抗癲癇藥物應具備的特點不良反應療效藥物學藥代動力學第二十五頁，共48頁。第二十六頁，共48頁。第二十七頁，共48頁。單藥治療的優(yōu)點無藥物間相互作用不良反應少依從性好致畸作用少提高生活質量費用少王薇薇.神經(jīng)系統(tǒng)疾病藥物治療學（匡培根主編）2008,P641.第二十八頁，共48頁。第二十九頁，共48頁。合理的多藥治療單藥治療無效時可以考慮合理的多種藥物治療，但不應超過三種不同機制的AEDs合用，可以提高療效藥代動力學及藥效學應為優(yōu)勢互補不良反應無相加作用第三十頁，共48頁。第三十一頁，共48頁。第三十二頁，共48頁。抗癲癇藥（AEDs）品類眾多溴化物1857ILAE成立1909苯巴比妥1912苯妥英1938卡馬西平1965丙戊酸1967乙琥胺1958氨己烯酸/唑尼沙胺（日本）1989非氨酯/加巴噴丁1993拉莫三嗪1994托吡酯1996替加賓1997左乙拉西坦1999奧卡西平/唑尼沙胺（美國）2000唑尼沙胺（歐盟）2005普瑞巴林2005盧非酰胺（歐盟）2007拉科酰胺2008醋酸艾司利卡西平2009傳統(tǒng)AEDs新型AEDs第三十三頁，共48頁。常用AEDs的作用機制MargolisJMet,al.JAMANeurol.2014Aug;71(8):985-93.作用機制AEDs鈉通道阻滯劑卡馬西平、乙基苯妥英、磷苯妥英、拉科酰胺、拉莫三嗪、奧卡西平、苯妥英γGABA衍生物氯硝西泮、安定、加巴賁丁、苯巴比妥、普瑞巴林、撲癇酮、替加賓、氨己烯酸多種機制雙丙戊酸鈉、丙戊酸鈉、非爾氨酯、托吡酯、唑尼沙胺與突觸囊泡蛋白2A（SV2A）結合左乙拉西坦第三十四頁，共48頁。第三十五頁，共48頁。第三十六頁，共48頁。Machanismofactionofpolytherapy第三十七頁，共48頁。第三十八頁，共48頁。主要內容癲癇的定義與流行病學1抽搐性發(fā)作在癲癇發(fā)作中的地位2癲癇抽搐發(fā)作的診斷3癲癇的藥物治療4新型AED左乙拉西坦的療效與安全性5第三十九頁，共48頁。常用AEDs的評分AEDs口服吸收劑量藥代動力學代謝相互作用

iii理想程度%a左乙拉西坦33323394%氨已烯酸33333294%加巴噴丁31-2233386%托吡酯23311172%拉莫三嗪33211267%丙戊酸33211167%卡馬西平33211161%噻加賓32311161%苯妥英33111156%3滿意，2尚滿意，1不滿意i受其他AEDs影響，ii影響其他AEDsa將每項的分數(shù)相加除以滿分18本表評分不包括不良反應PatsalosPN.PharmacolTher2000;8577-85.第四十頁，共48頁。左乙拉西坦為吡拉西坦（腦復康）的類似物，是一種具有全新抗癲癇作用機制的新型抗癲癇藥，2007年在中國上市新型AED左乙拉西坦2007年來到中國吡拉西坦左乙拉西坦第四十一頁，共48頁。0.11100.002

0.1110

5002014年基于RCT的Meta分析發(fā)現(xiàn)：左乙拉西坦添加治療成人癲癇無發(fā)作率優(yōu)于安慰劑，差異有統(tǒng)計學意義（p<0.0001），癲癇發(fā)作減少≥50%的結果也優(yōu)于對照組（p<0.0001）FangY,etal.JClinNeurosci.2014Jan;21(1):55-62.左乙拉西坦添加治療癲癇療效顯著42左乙拉西坦添加治療療效與安慰劑比較安慰劑更好左乙拉西坦更好安慰劑更好左乙拉西坦更好無發(fā)作率優(yōu)勢比發(fā)作減少≥50%優(yōu)勢比n=630n=1064n=1245n=735Betts20003.67[0.42,32.02]Boon20024.27[1.27,14.33]Cereghino11.85[0.69,203.28]Shorvon20003.79[0.46,31.20]Tsai200610.06[0.53,192.36]Wu20095.92[1.28,27.45]Xiao20081.56[0.24,10.14]Total4.66[2.35,9.24]ORM-H,Fixed,95%CIOR[95%CI]研究/亞組ORM-H,Fixed,95%CIOR[95%CI]研究/亞組Ben20003.50[1.94,6.29]Betts20003.21[1.07,9.66]Boon20023.09[1.97,4.86]Cereghino7.70[3.38,17.55]Shorvon20003.14[1.61,6.14]Tsai20066.46[2.16,19.32]Wu20093.61[1.99,6.53]Xiao20081.34[0.46,3.87]Total3.57[2.81,4.55]第四十二頁，共48頁。開浦蘭?不良反應發(fā)生率與安慰劑相似左乙拉西坦添加治療與安慰劑的不良反應發(fā)生率比較以上各研究中左乙拉西坦不良反應發(fā)生率與安慰劑相似，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.1）不良反應發(fā)生率（%）FangY,etal.JClinNeurosci.2014Jan;21(1):55-62.不同年份發(fā)表的文獻第四十三頁，共48頁。BodaliaPN,etal.BrJClinPharmacol.2013Nov;76(5):649-67.Meta分析比較11種AEDs治療成人難治性局灶性癲癇療效與安全性，療效和耐受性的短期綜合效益分析結果證實：左乙拉西坦、丙戊酸、加巴賁丁、氨己烯酸綜合效益均較好。NNT：需治療人數(shù)，表示得到1例有利結果需要治療的患者數(shù)NNH：每治療多少例患者才會發(fā)生1例因治療所致的不良事件左乙拉西坦具有良好的療效和耐受性綜合效益11種AEDs治療難治性局灶性癲癇的有效性和耐受性情況GBP加巴賁丁LCS拉科酰胺LMG拉莫三嗪LEV左乙拉西坦OXC奧卡西平PGB普瑞巴林VPA丙戊酸TGB替加賓TPM托吡酯VGB氨己烯酸ZNS唑尼沙胺44第四十四頁，共48頁。挪威調查1999-2011年間妊娠登記人群，771412名嬰兒母親無癲癇，2600名嬰兒母親患有癲癇且服用抗癲癇藥。左乙拉西坦單藥治療的癲癇孕婦僅有2例畸胎；致畸率（1.7%）與非癲癇孕婦（2.9%）相似（P=0.52）；僅丙戊酸單藥治療與非癲癇孕婦相比，致畸率明顯增加（P＜0.001）VeibyG,etal.JNeurol.

2014Mar;261(3):579-88.左乙拉西坦不增加致