第五章-人體微生物研究進(jìn)展

人類微生物組計(jì)劃人類微生物組計(jì)劃是人類基因組計(jì)劃的延伸，它研究的重點(diǎn)是通過元基因組學(xué)的方法研究人體內(nèi)（表）的微生物菌群結(jié)構(gòu)變化與人體健康的關(guān)系。第一頁，共14頁。2007年底，美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）宣布將投入1億1500萬美元正式啟動(dòng)醞釀了兩年之久的“人類微生物組計(jì)劃”。由美國主導(dǎo)的，有多個(gè)歐盟國家及日本和中國等十幾個(gè)國家參加的人類微生物組計(jì)劃將使用新一代DNA測序儀進(jìn)行人類微生物組DNA的測序工作，是人類基因組計(jì)劃完成之后的一項(xiàng)規(guī)模更大的DNA測序計(jì)劃，目標(biāo)是通過繪制人體不同器官中微生物元基因組圖譜，解析微生物菌群結(jié)構(gòu)變化對人類健康的影響。第二頁，共14頁。微生物組與人體的關(guān)系

第三頁，共14頁。最新的研究進(jìn)展表明，結(jié)構(gòu)異常的腸道菌群很可能是肥胖、高血壓、糖尿病、冠心病和中風(fēng)等因飲食結(jié)構(gòu)不當(dāng)造成的代謝性疾病的直接誘因。第四頁，共14頁。英國帝國理工大學(xué)教授尼科爾森的研究組2006年在《自然》雜志報(bào)道，通過對給藥前大鼠的尿液代謝物進(jìn)行全譜測定，可以把同一個(gè)遺傳品系的大鼠分成兩個(gè)類型，在給予高劑量的同一種藥物后，一種類型表現(xiàn)出肝中毒的癥狀，另一種則安然無恙。研究發(fā)現(xiàn)，能夠把遺傳特性高度相似的個(gè)體區(qū)別開的尿液代謝物主要是腸道菌群產(chǎn)生的，未出現(xiàn)肝中毒癥狀的大鼠腸道里存在著可以把藥物解毒的細(xì)菌，這些細(xì)菌保護(hù)了宿主。由此可見，腸道微生物組的基因組成與個(gè)體對藥物的敏感性有密切關(guān)系。最近，他們又在《自然》雜志報(bào)道，通過對中國、美國、日本和英國等4個(gè)國家17個(gè)不同地區(qū)的4630名志愿者尿液代謝組學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)高血壓與腸道菌群的組成具有密切的關(guān)系。第五頁，共14頁。美國華盛頓大學(xué)戈登小組2006年在《自然》雜志報(bào)道，肥胖小鼠的腸道菌群可以把人體不能消化的植物纖維，轉(zhuǎn)變成短鏈脂肪酸供人體吸收利用，增加人體從食物中獲得熱量的能力。細(xì)菌還可以直接調(diào)節(jié)人體脂肪代謝途徑的基因表達(dá)活性，減少脂肪酸的氧化，增加甘油三酯從源頭上的合成。研究人員認(rèn)為，腸道菌群產(chǎn)生的某種因子，很有可能是啟動(dòng)機(jī)體肥胖所必需的。第六頁，共14頁。英國里丁大學(xué)吉布森小組2007年在《糖尿病》雜志報(bào)道，高脂食物顯著減少雙歧桿菌等保護(hù)腸道屏障的細(xì)菌，致使產(chǎn)生內(nèi)毒素的細(xì)菌明顯增加，導(dǎo)致進(jìn)入血液的內(nèi)毒素增加，引起低度的慢性炎癥，最后導(dǎo)致胰島素抵抗等一系列代謝紊亂疾病。第七頁，共14頁。Ametagenome-wideassociationstudyofgutmicrobiotaintype2diabetesJunjieQin,YingruiLi,ZhimingCai,ShenghuiLi,JianfengZhu,etal.Assessmentandcharacterizationofgutmicrobiotahasbecomeamajorresearchareainhumandisease,includingtype2diabetes,themostprevalentendocrinediseaseworldwide.Tocarryoutanalysisongutmicrobialcontentinpatientswithtype2diabetes,wedevelopedaprotocolforametagenome-wideassociationstudy(MGWAS)andundertookatwo-stageMGWASbasedondeepshotgunsequencingofthegutmicrobialDNAfrom345Chineseindividuals.Weidentifiedandvalidatedapproximately60,000type-2-diabetes-associatedmarkersandestablishedtheconceptofametagenomiclinkagegroup,enablingtaxonomicspecies-levelanalyses.MGWASanalysisshowedthatpatientswithtype2diabeteswerecharacterizedbyamoderatedegreeofgutmicrobialdysbiosis,adecreaseintheabundanceofsomeuniversalbutyrate-producingbacteriaandanincreaseinvariousopportunisticpathogens,aswellasanenrichmentofothermicrobialfunctionsconferringsulphatereductionandoxidativestressresistance.Ananalysisof23additionalindividualsdemonstratedthatthesegutmicrobialmarkersmightbeusefulforclassifyingtype2diabetes.第八頁，共14頁。Nature：腸道細(xì)菌的組成在糖尿病中發(fā)揮重要作用第九頁，共14頁。

2012年9月27日電/生物谷BIOON/--一項(xiàng)發(fā)表在Nature雜志上的新研究揭示了一個(gè)人體內(nèi)腸道細(xì)菌的組成在2型糖尿病的發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用。全球范圍內(nèi)患2型糖尿病的人數(shù)迅速崛起，現(xiàn)在一項(xiàng)新的研究表明腸道細(xì)菌可以揭示你是否患有這種疾病。該研究已經(jīng)表明2型糖尿病的人有一個(gè)高水平的病原體在他們的腸道中。在我們每個(gè)人的腸子存在越1.5公斤細(xì)菌，這些細(xì)菌對我們的健康產(chǎn)生巨大的影響。這種細(xì)菌通常生活在一個(gè)非常敏感的平衡環(huán)境中，但如果這種平衡被打亂了我們的健康會(huì)遭受影響。在這項(xiàng)新研究中，科學(xué)家們研究了來自中國的345人的腸道細(xì)菌，其中171人患有2型糖尿病。研究團(tuán)隊(duì)設(shè)法找到一個(gè)生物學(xué)指標(biāo)，有一天可以使用這些指標(biāo)來更快地進(jìn)行2型糖尿病的早期診斷。這項(xiàng)研究最近發(fā)表在科學(xué)雜志Nature上的研究也證實(shí)了2型糖尿病的人腸道內(nèi)有更惡劣的細(xì)菌環(huán)境，有助于產(chǎn)生不同的藥物耐藥性。在丹麥2型糖尿病患者中進(jìn)行的類似研究也發(fā)現(xiàn)了腸道細(xì)菌的功能和組成上的一個(gè)顯著不平衡。此研究主要探討腸道細(xì)菌異常是否與患糖尿病風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。而在新研究中，科學(xué)家移植2型糖尿病人腸道內(nèi)的細(xì)菌到小鼠體內(nèi)，并觀察小鼠是否會(huì)發(fā)展患上糖尿病。這項(xiàng)新的發(fā)現(xiàn)表明中國人腸道內(nèi)細(xì)菌與2型糖尿病之間可能存在聯(lián)系?，F(xiàn)在最大的問題是考察腸道細(xì)菌的變化是否會(huì)影響2型糖尿病的發(fā)展，還是只僅僅反映患2型糖尿病的可能性。（生物谷：B）第十頁，共14頁。TheInhibitoryReceptorPD-1RegulatesIgASelectionandBacterialCompositionintheGutShimpeiKawamoto1,*,ThinhH.Tran1,2,*,MikakoMaruya1,*,KeiichiroSuzuki1,3,YasukoDoi1,YumiTsutsui1,LuciaM.Kato1,4,SidoniaFagarasan1,?ImmunoglobulinA(IgA)isessentialtomaintainthesymbioticbalancebetweengutbacterialcommunitiesandthehostimmunesystem.Hereweprovideevidencethattheinhibitoryco-receptorprogrammedcelldeath–1(PD-1)regulatesthegutmicrobiotathroughappropriateselectionofIgAplasmacellrepertoires.PD-1deficiencygeneratesanexcessnumberofTfollicularhelper(TFH)cellswithaltered

phenotypes,whichresultsindysregulatedselectionofIgAprecursorcellsinthegerminalcenterofPeyer’spatches.Consequently,theIgAsproducedinPD-1–deficientmicehavereducedbacteria-bindingcapacity,whichcausesalterationsofmicrobialcommunitiesinthegut.Thus,PD-1playsacriticalroleinregulationofantibodydiversificationrequiredforthemaintenanceofintactmucosalbarrier.第十一頁，共14頁。Science：腸道菌群失衡可致全身免疫系統(tǒng)過度活躍第十二頁，共14頁。近日，日本理化研究所科學(xué)家在最新一期美國學(xué)術(shù)刊物《科學(xué)》Science上報(bào)告說，他們發(fā)現(xiàn)一種免疫抑制性受體控制著腸道菌群的構(gòu)成，如果這種受體缺失，腸道內(nèi)的微生態(tài)環(huán)境就會(huì)紊亂，進(jìn)而導(dǎo)致全身免疫系統(tǒng)過度活躍。

該報(bào)告指出，人體腸道內(nèi)生活著500至1000種細(xì)菌，它們調(diào)節(jié)腸道免疫系統(tǒng)并使其適度活躍，以維持人體健康，腸道菌群的構(gòu)成對于這種適度活躍非常重要。

日本理化研究所免疫與過敏科學(xué)綜合研究中心的專家，以腸道內(nèi)數(shù)量巨大、具有抗體活性的免疫球蛋白A為線索并通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，免疫抑制性受體PD-1具有維持免疫球蛋白A的質(zhì)量和控制腸道菌群構(gòu)成的作用。

此前的研究表明，PD-1受體能抑制免疫系統(tǒng)的功能，而PD-1受體缺失的實(shí)驗(yàn)鼠，其免疫系統(tǒng)會(huì)有過激反應(yīng)，最終出現(xiàn)自體免疫疾病癥狀。不過，如果把PD-1受體缺失的實(shí)驗(yàn)鼠腸道內(nèi)的細(xì)菌除去，實(shí)驗(yàn)鼠便不會(huì)出現(xiàn)自體免疫疾病癥狀。但是，腸道菌群如何對免疫系統(tǒng)產(chǎn)生影響，其詳情一直未獲得解釋。第十三頁，共14頁。日本理化研究所的專家以PD-1受體缺失的實(shí)驗(yàn)鼠為對象，研究了其腸道內(nèi)的免疫球蛋白A和腸道菌群構(gòu)成。他們發(fā)現(xiàn)，這些實(shí)驗(yàn)鼠體內(nèi)產(chǎn)生免疫球蛋白A的B淋巴細(xì)胞數(shù)量和正常實(shí)驗(yàn)鼠基本相同，腸道分泌的免疫球蛋白A數(shù)量也與正常實(shí)驗(yàn)鼠相同，但是PD-1受體缺失的實(shí)驗(yàn)鼠體內(nèi)產(chǎn)生的免疫球蛋白A與腸道細(xì)菌結(jié)合的能力有所減弱。

受此影響，腸道菌群的構(gòu)成發(fā)生變化，益生菌雙歧桿菌減少到幾乎檢測不到的程度，而通常數(shù)量較少的有害腸桿菌屬