姜黃素在腦缺血再灌注損傷中的研究進(jìn)展

姜黃素在腦缺血再灌注損傷中的研究進(jìn)展第1頁/共29頁姜黃素姜黃(curcumalonga)是一種多年生的姜科姜黃屬草本植物，在亞洲熱帶地區(qū)廣為種植，其根莖可以用于調(diào)味，上色食品及染料中，可以分為秋姜黃和春姜黃，其粉末謂之姜黃根粉，也可以作為醫(yī)用。姜黃素(curcumin)是從姜黃(curcumalonga)根莖提取的一種酚性色素,其色澤穩(wěn)定且毒性很低，國外從７０年代就有了對其藥用價值研究的報道，近幾年,又有一些新的藥理作用被發(fā)現(xiàn)。

第2頁/共29頁姜黃素為二苯基庚烴類成分，溶于甲醇﹑乙醇﹑丙二醇；微溶于水，在中性PH中不穩(wěn)定，降低PH值可顯著增加姜黃素的穩(wěn)定性。由于姜黃素的水溶解度較低，多數(shù)水溶液中的實驗是在小于50μmol·L-1的濃度下進(jìn)行的。姜黃素概述第3頁/共29頁第4頁/共29頁

ShyamS.Sharma等證實大鼠采用腹腔注射途徑吸收后血藥濃度高于口服途徑，在大腦中動脈阻斷致腦缺血(MCAO)后腹腔注射發(fā)現(xiàn)腦組織中藥物濃度顯著升高，當(dāng)加用1％吐溫80作為其溶劑可明顯提高其吸收能力。

吸收

第5頁/共29頁分布及血藥濃度Pan等報道，給小鼠腹腔注射(ip)0.1g·Kg-1姜黃素，15min血漿姜黃素含量約為2.25mg·L-1,1h時腸道﹑脾﹑肝﹑腎組織中的姜黃素含量分別為177.04μg·g-126.06μg·g-126.90μg·g-17.51μg·g-1腦組織中藥物濃度可達(dá)0.41μg·g-1。第6頁/共29頁Ireson從腸和肝微粒體當(dāng)中鑒別出姜黃素—葡萄糖醛酸，在腸﹑肝細(xì)胞液的姜黃素代謝物中發(fā)現(xiàn)姜黃素—硫酸結(jié)合物，四氫姜黃素和六氫姜黃素等。姜黃素和腸的結(jié)合程度是人大于鼠，而和肝的結(jié)合程度則相反。

消除（代謝和排泄）第7頁/共29頁腦缺血再灌注損傷所謂缺血再灌注損傷(I/R)是指機體器官缺血一定時間后再恢復(fù)血液灌注,組織損傷反而進(jìn)行性加重。缺血性腦損傷包括缺血期原發(fā)性損傷和再灌注期繼發(fā)性損傷,而恢復(fù)腦組織血液灌注后的再損傷是難以避免的,目前人們所關(guān)注的是如何在一定程度上減少腦缺血再灌注損傷的發(fā)生。第8頁/共29頁機理1細(xì)胞內(nèi)鈣超載學(xué)說;2興奮性氨基酸大量釋放學(xué)說;3氧的自由基(OFR)大量生成學(xué)說;

4ＮＯ的合成及內(nèi)皮素的作用學(xué)說;5NMDA受體學(xué)說；6能量代謝失衡學(xué)說；7細(xì)胞凋亡學(xué)說。第9頁/共29頁機理動物實驗已經(jīng)證實,在腦缺血的極早期,局部神經(jīng)元蛋白合成停止,神經(jīng)元發(fā)生去極化,鈣離子內(nèi)流導(dǎo)致興奮性氨基酸-谷氨酸大量釋放,而后者又加劇鈣離子內(nèi)流和神經(jīng)元去極化,導(dǎo)致Ｃａ2+超負(fù)荷,引起OFR增多。第10頁/共29頁機理腦缺血時,興奮性氨基酸大量釋放過度激動NMDA受體

引起受體門控Ca2+通道大量開放細(xì)胞內(nèi)Ca2+增加Ca2+與鈣結(jié)合蛋白結(jié)合可激活神經(jīng)元內(nèi)NOS而使NO合成增加。NO通過與一些含鐵的酶形成復(fù)合物、亞硝化DNA以及生成過氧化亞硝酸陰離子等途徑,而發(fā)揮其神經(jīng)毒性作用。第11頁/共29頁姜黃素和腦缺血再灌注損傷

治療原則1自由基清除劑和抗氧化劑；2Ca2+拮抗劑和通道抑制劑；3控制缺血/再灌注損傷誘因；

4吸入和靜脈麻醉藥等等。而姜黃素則是主要作用于自由基清除劑中的酶類清除劑以及一些其他途徑。第12頁/共29頁1姜黃素和黃嘌呤脫氫酶/黃嘌呤氧化酶(XD/XO)

在I/R中,有很多因素可導(dǎo)致活性氧自由基家族(ROS)大量產(chǎn)生。再灌注后，通過一系列級聯(lián)反應(yīng)加快XD向XO的轉(zhuǎn)化，繼而產(chǎn)生大量ROS特別是超氧陰離子(O2.--),而后者能直接產(chǎn)生神經(jīng)毒性。第13頁/共29頁1姜黃素和黃嘌呤脫氫酶/黃嘌呤氧化酶(XD/XO)200mg.kg-1姜黃素能有效減少I/R中XD向XO轉(zhuǎn)化，通過減少XO活性進(jìn)而減少過量的自由基(FR)對腦的神經(jīng)毒性。第14頁/共29頁2姜黃素和超氧化物歧化酶(SOD)谷胱甘肽過氧化酶(GPX)正常體內(nèi)分子氧代謝：1為氧化磷酸化還原為水；2電子傳遞成氧FR后被SOD和GPX還原成水。I/R時，前者過程減弱，后者增強但SOD及GPX活性降低，不能及時清除OFR，而使OFR增多。第15頁/共29頁2姜黃素和超氧化物歧化酶(SOD)谷胱甘肽過氧化酶(GPX)缺血再灌注后,復(fù)方姜黃素膠囊低、高劑量組都具有升高缺血灌注大鼠血中SOD含量，二者相比無統(tǒng)計學(xué)差異。而300mg.kg-1姜黃素能夠明顯提高SOD及GPX的含量，恢復(fù)其活性，這可能是因為姜黃素提高了SOD和GPX的基因轉(zhuǎn)錄水平。第16頁/共29頁3姜黃素和丙二醛(MDA)當(dāng)腦I/R組織中OFR生成過多后，其引發(fā)的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)增強，引起細(xì)胞膜和線粒體膜和溶酶體膜結(jié)構(gòu)變化，引起大量Ca2+內(nèi)流超載和能量代謝障礙及溶酶釋放，最后引起細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能的改變。脂質(zhì)過氧化對細(xì)胞膜的脂質(zhì)雙分子結(jié)構(gòu)的氧化破壞作用是非常明顯的，若能減弱或抑制這種作用,則可保護(hù)正常細(xì)胞免受損害。第17頁/共29頁3姜黃素和丙二醛(MDA)作為氧自由基與生物膜不飽和脂肪酸反應(yīng)的代謝產(chǎn)物,MDA能反映體內(nèi)脂質(zhì)過氧化水平。(200-300)mg.

kg-1姜黃素能有效抑制MDA的升高，減輕由氧化應(yīng)激所致的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)。第18頁/共29頁3姜黃素和丙二醛(MDA)有報道以脂質(zhì)氧化時產(chǎn)生丙二醛為指標(biāo),用NIH小鼠作試驗,發(fā)現(xiàn)姜黃素對腦、心、肝、腎、脾等組織都有顯著的抗氧化作用，其作用強于胡蘿卜素和生育酚。因此，姜黃素可作為一種細(xì)胞抗氧化劑,對腦、心、肝、腎、皮膚等重要臟器及組織起保護(hù)作用。第19頁/共29頁4姜黃素和一氧化氮(NO)有研究表明，大鼠腦缺血45min其腦組織中的NO的含量明顯升高，再灌注4h達(dá)高峰，再灌注8h又開始下降，說明NO參與了大鼠急性腦缺血再灌注損傷。可能與缺血時ATP耗衰，能量代謝障礙和CAMP依賴性蛋白激酶活性下降，使NOS脫磷酸，NOS活性增強有關(guān).姜黃素及其衍生物能夠明顯清除由神經(jīng)性NOS誘導(dǎo)產(chǎn)生的NO，減少由NO通過與一些含鐵的酶形成復(fù)合物、生成過氧化亞硝酸鹽而發(fā)揮其神經(jīng)保護(hù)作用。第20頁/共29頁4姜黃素和一氧化氮(NO)而另一種觀點認(rèn)為，ＮＯ有維護(hù)腦血流量,抑制血小板聚集和白細(xì)胞粘附的作用。ＮＯ又可阻斷Ｎ甲基Ｄ天門冬氨酸鹽(ＮＭＤＡ)受體，阻止細(xì)胞內(nèi)Ｃａ2+的增加。有實驗結(jié)果表明:缺血再灌注大鼠模型組血液中ＮＯ含量比偽手術(shù)組低。而姜黃素能升高血液中ＮＯ含量，從而對大腦發(fā)揮保護(hù)作用。第21頁/共29頁4姜黃素和一氧化氮(NO)NO在腦I/R中的作用可能具有兩重性，它是精氨酸通過三種NO合酶(NOS)代謝而成，缺血時，神經(jīng)性NOS產(chǎn)生的NO增加并結(jié)合活性氧產(chǎn)生過氧亞硝酸鹽破壞神經(jīng)細(xì)胞；誘導(dǎo)性NOS亦增加并產(chǎn)生毒性；而內(nèi)皮性NOS產(chǎn)生的NO能夠擴張血管改善腦灌注，具有神經(jīng)保護(hù)作用。MoneadaS支持上述觀點，NO是細(xì)胞間的信使，但他認(rèn)為絕大部分信息涉及神經(jīng)性NOS的表達(dá)。第22頁/共29頁5姜黃素和腦組織鈣含量有文獻(xiàn)表明，鈣離子在調(diào)節(jié)缺血后基因的表達(dá)中起了重要作用，胞內(nèi)鈣超載在缺血性神經(jīng)元凋亡的發(fā)生中起關(guān)鍵作用。鈣超載及其所觸發(fā)的一系列有害代謝是導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞死亡的“最后共同通路”。實驗發(fā)現(xiàn),姜黃素可顯著降低腦組織鈣含量,從而發(fā)揮對大腦的保護(hù)作用,減輕腦損傷。第23頁/共29頁6姜黃素和腫瘤壞死因子TNF

大鼠腦缺血再灌注后腦組織中的TNF-α顯著增加，再灌注4h達(dá)高峰，8h又開始下降，即TNF-α在腦缺血再灌注后表達(dá)增強，提示TNF-α可能參與了腦缺血再灌注損傷的過程。姜黃素預(yù)處理后腦組織勻漿上清中的TNF-α減少,這可能也是姜黃素預(yù)處理后對水腫大腦產(chǎn)生保護(hù)作用的機制之一。第24頁/共29頁7其他研究發(fā)現(xiàn)姜黃素可以減少shiga毒素誘導(dǎo)的上皮細(xì)胞凋亡或壞死,這種細(xì)胞保護(hù)作用與細(xì)胞內(nèi)HSP70的表達(dá)增加有關(guān)?？稍O(shè)想將姜黃素作為一無明顯創(chuàng)傷性因子誘導(dǎo)HSP70的表達(dá)。第25頁/共29頁臨床研究應(yīng)用大部分研究都集中在動物試驗上，而臨床病例研究則較少。譚華等從臨床上報道加用姜黃素對腦梗死患者血漿超氧化物歧化酶(SOD)及丙二醛(MDA)的影響，發(fā)現(xiàn)其有提高SOD及降低MDA作用。李作孝等從臨床上報道加用姜黃素對腦出血患者用相同指標(biāo)觀察療效，發(fā)現(xiàn)其有提高SOD及降低MDA并減輕了腦水腫的發(fā)生。第26頁/共29頁結(jié)語綜上所述,姜黃素防治腦I/R有一定療效,其作用機理主要是通過提高內(nèi)源性清除ROS系統(tǒng)如SOD和G