創(chuàng)新藥物研發(fā)路徑分析

醫(yī)藥技術與企業(yè)戰(zhàn)略技術競爭地位決定制藥公司能否持續(xù)發(fā)展技術競爭地位可分為五個層次：主導地位：以開發(fā)新化合物新藥為主；優(yōu)勢地位：以開發(fā)衍生物、修飾物為主；有利地位：以開發(fā)新劑型、新適應癥為主；守得住地位：提升工藝水平，降低成本；劣勢地位：考慮向相關行業(yè)拓展或選擇退出。中國醫(yī)藥公司如何快速獲得技術競爭能力？？1第一頁，共69頁。主要內容國際創(chuàng)新藥物研發(fā)的現(xiàn)狀及趨勢我國創(chuàng)新藥物研發(fā)的路徑分析實施專利技術（新藥）許可的途徑及方法

2第二頁，共69頁。一、國際創(chuàng)新藥物研發(fā)的現(xiàn)狀及趨勢創(chuàng)新藥物研發(fā)的現(xiàn)狀分析藥物研發(fā)投入（動力及投資模式）投/融資關鍵點藥物研發(fā)面臨的問題及挑戰(zhàn)藥物研發(fā)的新趨勢3第三頁，共69頁。4第四頁，共69頁。5第五頁，共69頁。6第六頁，共69頁。哪些部門投入新藥研發(fā)？政府基金會及組織風險基金及投資機構企業(yè)制藥企業(yè)

大制藥企業(yè)的研究所生物技術公司（多數(shù)為小型）CRO……其他新藥研發(fā)投入7第七頁，共69頁。美國中小藥物研發(fā)公司投資模式政府資助Pre-VC各類贊助天使基金等VC2000年3B250項/年與大公司的研究聯(lián)盟

1995：5.2B-----2001:11.2B

早期：20M后期：40MIPO（OTCBB電子柜臺

NASDAQ-SCM）新藥研發(fā)投入8第八頁，共69頁。新藥研發(fā)投入9第九頁，共69頁。美國新藥研發(fā)資金投入的分配新藥發(fā)明82%產(chǎn)品改進18%發(fā)現(xiàn)階段33%開發(fā)階段67%臨床前41.3%（化合物12、藥效19.1、安全9.2）臨床34.1%標準、QC、QA9.9%新藥研發(fā)的基本狀況10第十頁，共69頁。2002年按研發(fā)投入的公司排名11第十一頁，共69頁。國外醫(yī)藥企業(yè)創(chuàng)新技術的四大特征全力控制藥物創(chuàng)新的源頭吸引最先進的研發(fā)技術和人才多學科的融合、交叉大量資金的投入用重金購并研究項目用重金購并培養(yǎng)研發(fā)人才用重金購并組建研發(fā)公司輝瑞53億10%默克29億16%12第十二頁，共69頁。

新藥研發(fā)的動力

投入—回報市場需求價格政策知識產(chǎn)權（專利）保護規(guī)范的游戲規(guī)則良好的商業(yè)信譽……中國缺少產(chǎn)生重磅新藥的環(huán)境新藥研發(fā)投入13第十三頁，共69頁。藥物研發(fā)流程的管理問題學術企業(yè)CRO活動描述藥物篩選項目流程管理問題靶點鑒別及確認(基本的生物學/生物化學/功能基因組學/生物信息學)篩選試驗，X射線結晶學藥物化學,SAR,改進藥效,嚙齒類動物體內試驗,PK,代謝,毒理學,化合物選擇第一次人體實驗:安全性,耐受性,PK.20-80人給藥大規(guī)模安全性及藥效研究:1000-3000人給藥多種檢測方法:HTS,鑒定靶點,X射線結晶學,藥物化學,以提高靶點精確度及確保先導化合物有效完整的毒理學(動物安全實驗),化學流程,擴大,IND,工藝形成,批量生產(chǎn)臨床證據(jù),劑量范圍確定,早期副反應研究,200-300人給藥向藥管委提交材料,生產(chǎn),上市后試驗(IV期)早期藥物發(fā)現(xiàn)30%成功率先導化合物鑒別65%成功率先導化合物優(yōu)化55%成功率臨床前過渡研究55%成功率I期臨床試驗70%成功率II期臨床試驗50%成功率III期臨床試驗65%成功率注冊95%成功率應鼓勵創(chuàng)新;研發(fā)科學家需要靈活的方法關注科學原理,發(fā)展計劃及發(fā)展策略化合物篩選需要預先的各項活動場協(xié)調及管理密切關注發(fā)展計劃及策略的細節(jié)關注產(chǎn)品的商標根據(jù)預期的產(chǎn)品特性來指導研究對注冊方針及標準的足夠重視,注意時序及成本商標:增加特異性及精確度14第十四頁，共69頁。基礎研究發(fā)現(xiàn)臨床前臨床I期臨床II期臨床III期FDA批準上市1%7%100%新藥研發(fā)不同階段成功的機率

從經(jīng)驗判斷到基于大量信息的綜合評價

有效性與毒副作用比率毒副作用可預見性（基因芯片、化學基因組學）藥理、代謝優(yōu)化（計算機輔助設計）臨床療效優(yōu)越性（藥物基因組學）

15第十五頁，共69頁。新藥研發(fā)的主要障礙（1996-2000年間的工業(yè)平均值）商業(yè)原因7%其它7%副作用30%缺乏藥效21%毒性16%藥代動力學56%16第十六頁，共69頁。改善R&D效率及成功率

增加產(chǎn)品種類----新概念、新理論、新靶標縮短研發(fā)時間----改進項目管理新技術減少后期失敗率----盡早淘汰無前景項目增加品種范圍----化學藥與生物藥并舉維持經(jīng)費投入----聯(lián)盟伙伴新藥研發(fā)的基本狀況17第十七頁，共69頁。生物醫(yī)藥研發(fā)的主要融資渠道政府資金私人投資/捐贈風險投資股票/債券發(fā)行銷售與并購信托與借貸18第十八頁，共69頁。治療性靶點鑒別靶點成熟度？

先導化合物鑒別

先導化合物是否合理？

lead優(yōu)化,非GLP毒理,代謝,藥理毒理/藥效是否理想

蛋白質組學

基因組學遺傳學合成及組合化學生物技術

天然產(chǎn)物

放大的化學合成及明確的工藝臨床前研究（GLP毒理學、ADME、安全性、藥理學)臨床劑量優(yōu)化,安全性及藥效研究藥物是否否對人安全/有效?臨床安全性、耐受性、藥代動力學及概念研究的證據(jù)是否可進入臨床試驗？

臨床藥物生產(chǎn)

生產(chǎn)成本，市場空間，定價產(chǎn)品上市

后市場研究長期評估銷售反饋？優(yōu)化產(chǎn)品的生命周期新的配方及鑒定新藥項目投/融資的關鍵點---你從哪里切入？？

19第十九頁，共69頁。新科學進步新技術進展更先進的手段更多的藥物靶標更好的發(fā)現(xiàn)先導化合物的機會研發(fā)費用在持續(xù)增加創(chuàng)新藥物發(fā)現(xiàn)在逐漸減少新藥研發(fā)的基本狀況20第二十頁，共69頁。新藥研發(fā)面臨的具體問題

時間資金法規(guī)新靶標高素質人才股東回報>99%失敗需求專利保護……新藥研發(fā)的基本狀況21第二十一頁，共69頁。

協(xié)議研發(fā)

：協(xié)議研發(fā)組織（CRO）為加速新藥研發(fā)提供全面的服務外包服務（OutsourcinginDrugDiscovery）虛擬研發(fā)1990:15%1995:35%2000:50%2005:65%協(xié)作研發(fā)

聯(lián)合研發(fā)新藥研發(fā)的基本狀況22第二十二頁，共69頁。二、我國新藥研發(fā)的困境及出路中美新藥研發(fā)模式之比較我國新藥研發(fā)的分類及企業(yè)選擇新藥研發(fā)的投/融資的關鍵點我國藥物研發(fā)的路徑分析23第二十三頁，共69頁。中美新藥研發(fā)模式之比較宏觀層面（整體氛圍）中觀層面（企業(yè)運作）微觀層面（項目操作）24第二十四頁，共69頁。影響新藥研發(fā)的宏觀因素

政府重視程度知識產(chǎn)權（專利）保護基礎設施及支撐條件現(xiàn)有產(chǎn)業(yè)人力資源公共研究機制政府采購和價格政策政策協(xié)調作用孵化基地自然資源25第二十五頁，共69頁。影響新藥研發(fā)的中觀因素誰在從事新藥研發(fā)資金來源技術價值分工合作研發(fā)命運26第二十六頁，共69頁。我國誰在進行新藥研發(fā)？院校、研究所小型研發(fā)公司

本土---海歸生物技術公司大制藥企業(yè)的研究所制藥企業(yè)

CRO27第二十七頁，共69頁。中國醫(yī)藥研發(fā)--誰來唱主角？？政府

立法執(zhí)法市場大學、研究所

機制模式各自為戰(zhàn)

醫(yī)藥企業(yè)

人才項目選擇設備利用風險研發(fā)型企業(yè)

規(guī)模資金信譽CRO習慣信譽規(guī)則個人

28第二十八頁，共69頁。我國新藥研發(fā)的投資模式？政府資助？Pre-VC各類贊助天使基金等？？VC？？？與大公司的研究聯(lián)盟？？？？

IPO？？？？？29第二十九頁，共69頁。我國缺乏新藥研發(fā)的動力投入—回報市場需求價格政策知識產(chǎn)權（專利）保護規(guī)范的游戲規(guī)則良好的商業(yè)信譽……投資模式及體系30第三十頁，共69頁。技術價值被低估？分工合作之夢難圓？研發(fā)命運多桀31第三十一頁，共69頁。微觀層面駱駝獅子兔子狐貍32第三十二頁，共69頁。創(chuàng)新為主仿制為主里程碑模式終產(chǎn)品模式重視中長線重視中短線時間領先原則資金控制原則分工合作單打獨斗33第三十三頁，共69頁。我國醫(yī)藥領域面臨的問題（研發(fā)）沒有形成以企業(yè)為中心的研發(fā)體系企業(yè)與研發(fā)人員之間存在巨大鴻溝沒有符合國際標準的管理、質控系統(tǒng)單兵作戰(zhàn)，缺少多學科合作起點低，手段落后，跟隨為主34第三十四頁，共69頁。新藥研發(fā)面臨的具體問題

時間資金法規(guī)配套高素質人才缺乏低水平重復股東回報專利保護35第三十五頁，共69頁。中國醫(yī)藥研發(fā)---出路在何方？？跟隨者--模仿性新藥（metoo)改進者--延伸性新藥及制劑新產(chǎn)品(mebetter)創(chuàng)新者--新穎分子結構及新化合物(meonly)主導者--藥物作用新靶點發(fā)現(xiàn)(memonopolize)中國自己之路??！36第三十六頁，共69頁。中國醫(yī)藥研發(fā)—各自的角色定位政府政策導向規(guī)則制定引導投入優(yōu)化環(huán)境大學、研究所

變興趣主導為市場驅動，變研發(fā)主角為配角

醫(yī)藥企業(yè)

成為主體加大投入研發(fā)型企業(yè)（含CRO）

創(chuàng)新求變戰(zhàn)略同盟個人（科技人員）

更新觀念積極創(chuàng)業(yè)

37第三十七頁，共69頁。合作是永恒的主題資本的合作

政府—院所—Pre-VC—VC—企業(yè)--……學科的合作

生命科學—化學—藥學—臨床醫(yī)學--……項目和產(chǎn)品的合作院所—企業(yè)—企業(yè)--……

R&D的流水線合作談何容易？

38第三十八頁，共69頁。商品化占領市場技術可行性投資原始資金*擴充資金IPO公開募股利潤回報創(chuàng)意技術可行性原型/擴大工藝發(fā)展投產(chǎn)市場調研前期可行性商業(yè)計劃實施營銷策略營銷計劃7至12年科技營銷融資發(fā)明轉化可行性營銷計劃

被收購/合作項目成熟度39第三十九頁，共69頁。投資方審評方研發(fā)方法規(guī)政府/社會發(fā)明者醫(yī)務工作者患者財務分析股東管理者投資者小結站在對方的角度評價采用對方的思維決策

40第四十頁，共69頁。

新藥（創(chuàng)新藥物）通常是指新研制的臨床醫(yī)療中尚沒有的藥物品種，其中包括新劑型、新用途、新作用機制和新化合物。完全創(chuàng)新藥物部分創(chuàng)新藥物改變藥物應用形式的創(chuàng)新藥物我國新藥研發(fā)的分類及企業(yè)選擇41第四十一頁，共69頁。完全創(chuàng)新藥物是指在臨床上至今尚沒有應用的全新的化學結構（NCE/NME）獨特的適應癥：獨特的作用機制新的作用靶點新的代謝方式等

投資大、周期長、風險高、困難多……42第四十二頁，共69頁。部分創(chuàng)新藥物根據(jù)已知的藥物信息（如作用機制、化合物的化學結構、藥理作用以及臨床療效等）研制出的新型藥物。藥理作用具有突出優(yōu)勢，或藥效優(yōu)于已有藥物，或不良反應小于已有藥物，或代謝特點更利于臨床應用；藥物本身具有一定新穎性（有別于已知藥物），或不在專利保護范圍內，能獲得知識產(chǎn)權。開發(fā)有一定難度，但由于已經(jīng)具有可借鑒的信息，開發(fā)方向明確，技術方法相對成熟，研發(fā)成功率較高。43第四十三頁，共69頁。改變藥物應用形式的創(chuàng)新藥物改變劑型改變適應癥多種已知藥物復方制劑等風險小、投資少、周期短門檻低，難保護、競爭激烈44第四十四頁，共69頁。仿制的種類

標仿（6類“已有國家標準的藥品的仿制”）改仿（2類國外已上市，但改變給藥途徑4類國外已上市，但改變藥物酸根/堿基5類國內已上市，但改變藥物劑型）搶仿（3類專利過期藥的首仿或跟仿）獨仿（3類國外已上市專利藥，專利引進）創(chuàng)仿（1類國外雖未上市但已具有成熟度）45第四十五頁，共69頁。各級政府資金其他投資者制藥公司（主體投資者）技術人員/院所/小型研發(fā)機構政府目標

投資者目標

企業(yè)目標技術人員/院所/機構目標新藥研發(fā)的投/融資關系及目標46第四十六頁，共69頁。我國藥物研發(fā)的路徑分析

選擇什么路徑取決于企業(yè)的自身實際狀況LicenseIn/Out（專利技術許可）是創(chuàng)新藥物研發(fā)的有效途徑47第四十七頁，共69頁。醫(yī)藥企業(yè)的技術演進與資本化道路小型創(chuàng)新企業(yè)技術資本化中型制藥企業(yè)大型企業(yè)中型技術創(chuàng)新企業(yè)制藥巨頭48第四十八頁，共69頁。企業(yè)技術競爭戰(zhàn)略決定你的定位和選擇主導地位：以開發(fā)新化合物新藥為主；優(yōu)勢地位：以開發(fā)衍生物、修飾物為主；有利地位：以開發(fā)新劑型、新適應癥為主；守得住地位：提升工藝水平，降低成本；劣勢地位：考慮向相關行業(yè)拓展或選擇退出。49第四十九頁，共69頁。合作的組織特點弱點大制藥公司強大的藥物研發(fā)技術；強大的協(xié)調、官僚作風；決策較慢項目管理及營銷能力；對項目的內在支持限制合作研發(fā)的理念小制藥公司特殊的藥物研發(fā)技術；技術不完整；市場知識有限生物公司決策靈活常缺乏項目的內在支持學術界強大的基礎研究；生物學/基因組學；技術有限；希望早發(fā)表結果靶點的鑒別/確認；理解疾病，與專利抵觸；不習慣于項目靈活思考管理；對營銷的理解有限

CROs擅長特殊領域的技術；管理支持；很少有全面的技術；技術全咨詢公司協(xié)調；文件準備；毒理學研究面的公司則有官僚作風；通臨床試驗常要支付上市評估的款項大的公共組織具有多種疾病、衛(wèi)生需求、體系的相關官僚主義作風WHO/TDR知識；與政府有關聯(lián)；在疾病流行地區(qū)決策較慢有強大的分支；重點關注某問題的能力各種研發(fā)機構的的特點50第五十頁，共69頁。三、實施專利技術許可的途徑及方法專利技術許可是國際慣例專利技術獲取的途徑專利技術許可的合作方式成功施實專利技術許可的關鍵點51第五十一頁，共69頁。TargetID&ValidationDrugDiscoveryPre-clinical

INDBasicresearchLibrarySynthesisCustomsynthesisScreeningInvivoefficacyClinicalPhaseIClinicalPhaseII-IVNDASales&MarketingDrugsynthesisFormulationSafetyPK/ADMEToxicologyINDpreparation&submissionClinicalmaterialmanufacturingUniversity/InstituteBasicresearchAssaydevelopmentBiotechIndustry“ValueGap”VC$pre-2001VC$post-2001PhaseIorIIExitIPO,LicenseorAcquisitionYourChance??52第五十二頁，共69頁。TheBridgetoSuccessResearch&DiscoveryINDPhaseIPhaseIIPhaseIIIPhaseIVNDAProjectProgression&MoneyspentTime(nottoscale)PreclinicalValley53第五十三頁，共69頁。SomeoftheTop-PricedCancerDrugsDRUGCOMPANYPRICEinUSPERMONTHANNUALRevlimidCelgene$6,195$74,000aAvastinGenentech$4,000$50,000ErbituxImClone/Bristol-Myers$10,000$40,000bTarcevaGenentech/OSIPharmaceuticals$2,961$36,000aPricefor25mgdoserecommendedformultiplemyelomabAveragetreatmentcostNote:AllpricesareasofMay2006exceptRevlimidSource:WSJJuly1,200654第五十四頁，共69頁。ExampleofLicensingDealsBiogenIdec/PDLPharma(Q32005)threeantibodytherapeuticsforMS,autoimmunedisordersandothers,inPhaseII,dealvalueat$800MForestLabs/GlenmarkPharmaceuticals(2004)GRC3886forCOPD/Asthma,inphaseI,licensingvalueat$150M55第五十五頁，共69頁。ExampleofRecentM&ADealsBiogenIdec/Conforma(Q22006)twophaseIHsp90chaperoninhibitorsforleukemiacancervalueat$250M($150Mupfront)Cephalon/Salmedix(Q22005)3oncologycandidates;PhaseIITreandaforNon-HodgkinLymphoma,PhaseIISDX-101forchroniclymphocyticleukemiaandPhaseISDX-102forsolidtumorsvalueat$200M($160Mupfront)56第五十六頁，共69頁。57第五十七頁，共69頁。58第五十八頁，共69頁。59第五十九頁，共69頁。大學/非贏利研究機構小公司（包括已破產(chǎn)的）大公司（特別是已終止的項目）留學生個人其他專利技術獲取的途徑60第六十頁，共69頁。全球獨家使用區(qū)域獨家使用合作開發(fā)（Co-development）合作市場（Co-marketingagreements）其他專利技術許可的合作方式61第六十一頁，共69頁。交易成本一次性購買（one-timepurchasedeal）里程碑加銷售提成（milestonesplusroyalty）upfrontpaymentsannuallicensema