磺胺類藥物及抗菌增效劑

對(duì)醫(yī)藥的三大貢獻(xiàn)開(kāi)創(chuàng)了用化學(xué)藥物治療感染疾病的新紀(jì)元開(kāi)辟了從代謝拮抗尋找新藥的途徑利尿藥降血糖藥使死亡率很高的細(xì)菌感染性疾病得到控制從發(fā)現(xiàn)、應(yīng)用，到作用機(jī)制學(xué)說(shuō)建立，只用了十幾年時(shí)間一、概述1當(dāng)前1頁(yè)，總共39頁(yè)。一、概述--發(fā)展〝對(duì)溶血性鏈球菌無(wú)特效的治療方法，使每個(gè)診所都懼怕鏈球菌敗血癥，死亡率約75％。在最寒冷的冬天，醫(yī)院的床位全被丹毒和乳頭炎的病人占滿，所有病人都是溶血性鏈球菌引起的。非治療性球菌腦膜炎死亡率100％…〞

—Spink2當(dāng)前2頁(yè)，總共39頁(yè)。一、概述--定義分子結(jié)構(gòu)中具有對(duì)氨基苯磺酰胺的結(jié)構(gòu)，并具有抗菌活性的化合物3當(dāng)前3頁(yè)，總共39頁(yè)。在磺胺類藥物副作用的基礎(chǔ)上，發(fā)現(xiàn)兩類重要的新藥利尿藥降血糖藥氫氯噻嗪格列齊特一、概述--發(fā)展4當(dāng)前4頁(yè)，總共39頁(yè)。一、概述--發(fā)展百浪多息Prontosil，1932年，Domagk，推斷百浪多息在體內(nèi)代謝成Sulfanilamide而產(chǎn)生抗菌作用1946年，5500余種，20余種應(yīng)用于臨床

磺胺百浪多息可溶性百浪多息sulfanilamideprontosilprontosilsoluble5當(dāng)前5頁(yè)，總共39頁(yè)。6當(dāng)前6頁(yè)，總共39頁(yè)。二、分類按作用時(shí)間長(zhǎng)短分三類1.短效：磺胺異噁唑2.中效：磺胺嘧啶3.長(zhǎng)效：磺胺地索辛半衰期6h13h40h7當(dāng)前7頁(yè)，總共39頁(yè)。二、分類按作用部位分三類全身感染用磺胺磺胺甲基異惡唑腸道磺胺酞磺胺噻唑外用磺胺磺胺醋酰鈉8當(dāng)前8頁(yè)，總共39頁(yè)?；酋０坊系娜〈锖头及返系娜〈锓謩e稱為N1和N4取代物。按化學(xué)結(jié)構(gòu)分三類：N1取代-磺胺N4取代-磺胺N1，N4取代-磺胺二、分類9當(dāng)前9頁(yè)，總共39頁(yè)。三、作用機(jī)制Wood-Fields學(xué)說(shuō)磺胺類藥物能與細(xì)菌生長(zhǎng)所必需的對(duì)氨基苯甲酸（PABA）產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)性拮抗，干擾了細(xì)菌的酶系統(tǒng)對(duì)PABA利用PABA是葉酸的組成部分，是體內(nèi)合成葉酸的原料葉酸FolicAcid：為微生物生長(zhǎng)中必要物質(zhì)構(gòu)成體內(nèi)葉酸輔酶的基本原料10當(dāng)前10頁(yè)，總共39頁(yè)。磺胺藥物作用機(jī)制11當(dāng)前11頁(yè)，總共39頁(yè)。競(jìng)爭(zhēng)性拮抗Bell-Roblin分子大小和電荷分布極為相似12當(dāng)前12頁(yè)，總共39頁(yè)。代謝拮抗代謝拮抗：設(shè)計(jì)與生物體內(nèi)基本代謝物的結(jié)構(gòu)有某種程度相似的化合物，使之與基本代謝物競(jìng)爭(zhēng)或干擾基本代謝物的被利用，或摻入生物大分子的合成中形成偽生物大分子，導(dǎo)致致死合成,從而影響細(xì)胞的生長(zhǎng)?？勾x物的設(shè)計(jì)多采用生物電子等排原理代謝拮抗概念已廣泛應(yīng)用于抗菌、抗瘧、抗癌藥物的設(shè)計(jì)中。一些原子或基團(tuán)因外圍電子數(shù)目相同或排列相似，而產(chǎn)生相似或拮抗的生物活性并具有相似的物理或化學(xué)性質(zhì)。13當(dāng)前13頁(yè)，總共39頁(yè)。選擇性磺胺類藥物不影響人體的葉酸代謝

人體作為微生物的宿主，可以從食物中攝取FAH2微生物對(duì)磺胺類藥物都敏感微生物靠自身合成FAH2，一旦葉酸代謝受阻，生命不能繼續(xù)。14當(dāng)前14頁(yè)，總共39頁(yè)。四、磺胺類藥物的通性芳香第一胺1.顯弱堿性2.易氧化失效3.重氮化-偶合反應(yīng)4.希夫堿反應(yīng)苯環(huán)溴代反應(yīng)磺酰胺基1.顯弱酸性2.銅鹽反應(yīng)若為取代雜環(huán)1.顯弱堿性2.與生物堿沉淀試劑反應(yīng)15當(dāng)前15頁(yè)，總共39頁(yè)?；前奉愃幬锏蔫b別方法藥物鑒別試劑磺胺嘧啶磺胺甲惡唑磺胺異惡唑磺胺醋酰鈉重氮化-偶合反應(yīng)亞硝酸鈉/鹽酸堿性β-萘酚猩紅色↓猩紅色↓猩紅色↓猩紅色↓希夫堿反應(yīng)二甲氨基苯甲醛/鹽酸黃色↓(希夫堿）黃色↓(希夫堿)黃色↓(希夫堿)黃色↓(希夫堿)成銅鹽反應(yīng)硫酸銅試液/氫氧化鈉黃綠色→紫色草綠色淡棕色→暗綠色藍(lán)綠色與生物堿沉淀試劑反應(yīng)碘化鉍鉀試液碘-碘化鉀試液紅棕色↓紅棕色↓紅棕色↓16當(dāng)前16頁(yè)，總共39頁(yè)。（1）對(duì)氨基苯磺酰胺結(jié)構(gòu)是必要的結(jié)構(gòu)。即苯環(huán)上的氨基與磺酰胺基必須處在對(duì)位，在鄰位或間位無(wú)抑菌作用。（2）芳氨基的氮原子上一般沒(méi)有取代基，若有取代基則必須在體內(nèi)易被酶分解或還原為游離的氨基才有效，如RCONH—、R—N=N—、—NO2等基團(tuán)，否則無(wú)效。五、構(gòu)效關(guān)系17當(dāng)前17頁(yè)，總共39頁(yè)。（3）磺酰胺基的氮原子上為單取代，大多為吸電子基團(tuán)取代基，可使抗菌活性有所加強(qiáng)。吸電子基團(tuán)可以是?；?，也可以是芳香雜環(huán)。N，N-雙取代化合物一般喪失活性。（4）苯環(huán)若被其他芳環(huán)或芳雜環(huán)取代，或在苯環(huán)上引入其他基團(tuán)，抑菌活性降低或喪失。（5）磺胺類藥物的酸性離解常數(shù)（pKa）與抑菌作用的強(qiáng)度有密切的關(guān)系，當(dāng)pKa值在6.5~7.0時(shí)，抑菌作用最強(qiáng)。五、構(gòu)效關(guān)系18當(dāng)前18頁(yè)，總共39頁(yè)。六、合成磺胺嘧啶磺胺甲噁唑19當(dāng)前19頁(yè)，總共39頁(yè)。七、典型藥物SulfadiazineSDN-2-嘧啶基-4-氨基苯磺酰胺（一）磺胺嘧啶20當(dāng)前20頁(yè)，總共39頁(yè)。1.結(jié)構(gòu)與命名一般命名以對(duì)氨基苯磺酰胺為母體如N1或N4取代物為優(yōu)先官能團(tuán)時(shí)：N-(5-甲基-3-異惡唑基)-4-氨基苯磺酰胺2-羥基-5-((4-(N-2-吡啶基-磺酰胺基)苯基)偶氮基)苯甲酸柳氮磺胺嘧啶N4N121當(dāng)前21頁(yè)，總共39頁(yè)。2.理化性質(zhì)（1）酸堿性（2）磺胺嘧啶鹽（3）鑒別反應(yīng)22當(dāng)前22頁(yè)，總共39頁(yè)。（1）酸堿性稀鹽酸、強(qiáng)堿中溶解Sulfadiazine鈉鹽水溶液能吸收空氣中二氧化碳，析出Sulfadiazine沉淀23當(dāng)前23頁(yè)，總共39頁(yè)。（2）磺胺嘧啶鹽磺胺嘧啶銀具有抗菌作用和收斂作用，用于燒傷、燙傷創(chuàng)面的抗感染，對(duì)綠膿桿菌有抑制作用磺胺嘧啶鋅用于燒傷、燙傷創(chuàng)面的抗感染24當(dāng)前24頁(yè)，總共39頁(yè)。（3）鑒別反應(yīng)重氮化偶合反應(yīng)25當(dāng)前25頁(yè)，總共39頁(yè)。（二）磺胺甲噁唑SMZN-(5-甲基-3-異惡唑基)-4-氨基苯磺酰胺1962年問(wèn)世的磺胺藥物，半衰期為11h，抗菌作用較強(qiáng)。多與抗菌增效劑Trimethoprim合用，稱為復(fù)方新諾明26當(dāng)前26頁(yè)，總共39頁(yè)。（三）甲氧芐啶（TMP）抗菌增效劑與磺胺甲噁唑（SMZ）合用－復(fù)方新諾明SMZ：TMP＝5／1，抗菌作用增強(qiáng)增強(qiáng)數(shù)倍至數(shù)十倍27當(dāng)前27頁(yè)，總共39頁(yè)。1.結(jié)構(gòu)和命名5-[（3，4，5-三甲氧基苯基）-甲基]-2，4-嘧啶二胺5-[3，4，5-trimethoxyphenyl]methyl]-2，4-pyrimidinediamine528當(dāng)前28頁(yè)，總共39頁(yè)。2.發(fā)現(xiàn)在研究5-取代芐基-2，4-二氨基嘧啶類化合物對(duì)二氫葉酸還原酶的抑制作用時(shí)發(fā)現(xiàn)的廣譜抗菌藥對(duì)G+和G-具有廣泛的抑制作用與磺胺類藥物或某些抗生素合用時(shí)，可增強(qiáng)抗菌作用復(fù)方新諾明廣泛用于治療呼吸道感染、菌痢及泌尿道感染等。29當(dāng)前29頁(yè)，總共39頁(yè)。3.作用機(jī)制抑制二氫葉酸還原酶，使二氫葉酸還原為四氫葉酸的過(guò)程受阻，影響輔酶F的形成，從而影響微生物DNA、RNA及蛋白質(zhì)的合成，使其生長(zhǎng)繁殖受到抑制30當(dāng)前30頁(yè)，總共39頁(yè)。4.抗菌增效劑與磺胺類藥物聯(lián)用，使細(xì)菌代謝受到雙重阻斷，使其抗菌作用增強(qiáng)數(shù)倍至數(shù)十倍使細(xì)菌的耐藥性減少31當(dāng)前31頁(yè)，總共39頁(yè)?？咕鲂┑姆诸愅ㄟ^(guò)作用于不同代謝途徑中不同酶來(lái)增加抗菌作用復(fù)方新諾明通過(guò)對(duì)能使藥物分解的酶作用來(lái)增加藥物抗菌作用克拉維酸鉀和青霉素降低藥物從體內(nèi)排泄速度來(lái)增加藥物抗菌作用丙磺舒和青霉素32當(dāng)前32頁(yè)，總共39頁(yè)。5.選擇性TMP等抗菌增效劑對(duì)二氫葉酸還原酶產(chǎn)生可逆性抑制，影響FAH4的形成。FAH4進(jìn)一步合成輔酶F，輔酶F為DNA合成中所必需的嘌呤、嘧啶堿基的合成提供一個(gè)碳單位。對(duì)人和動(dòng)物輔酶F的合成過(guò)程與微生物相同，但人和動(dòng)物對(duì)二氫葉酸還原酶的親和力要比微生物的弱10000至60000倍，因此它對(duì)人和動(dòng)物的影響很小，毒性也較弱。33當(dāng)前33頁(yè)，總共39頁(yè)。6.代謝口服后幾乎可完全迅速吸收分布于全身組織和體液在胃、肝、肺、前列腺及陰道分泌液的濃度，多高于血藥濃度在腦脊液的濃度可達(dá)血藥濃度的1/4~1/2可通過(guò)胎盤(pán)，進(jìn)入乳汁T1/2為8-12小時(shí)10-20%的藥量在肝中代謝，大部分以原藥由尿中排泄34當(dāng)前34頁(yè)，總共39頁(yè)。7.合成鐵氰化鉀氧化甲氧丙腈硝酸胍35當(dāng)前35頁(yè)，總共39頁(yè)。8.同