抗凝藥物在腎臟疾病中的合理應用

關于抗凝藥物在腎臟疾病中的合理應用第一頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期一正常生理狀態(tài)下的凝血/抗凝-纖溶第二頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期一生理情況凝血抗凝/纖溶第三頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期一

凝血

血管壁

血小板（ADP、5-HT、PF3、TXA2等，

特別ADP使血小板產生不可逆聚集）

抗凝/纖溶

最重要：AT-III（占50~70%）：凝血酶、XIIa、Ixa、Xa和激肽釋

放酶

蛋白C：依賴vitK，V、VIII，Xa與PF3結合；增加t-PA

纖溶：t-PA/u-PA—PAI

其他纖溶酶的抑制物：a2-纖溶酶抑制劑，a2-巨球蛋白，

a1-抗胰蛋白酶

凝血/抗凝-纖溶第四頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期一激肽釋放酶—前激肽釋放酶

膠原暴露

XIIXIIa

XIXIa

IXIXa

Ca++VIII

PF3

凝血酶原凝血酶

纖維蛋白原

肽A

肽B內源性途徑HMWKXXa

Ca++PF3VIIaCa+++組織因子血管損傷外源性途徑血小板血管損傷血小板聚集血小板栓子XIII+XIIIa纖維蛋白Ca++穩(wěn)定的纖維蛋白凝血塊正常血液凝固模式V第五頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期一凝血酶原凝血酶纖維蛋白原纖維蛋白纖溶酶纖溶酶原纖維蛋白降解產物（FDP）XIIat-PA尿激酶PAIa2-PIa2-Ma2-AT凝血、纖溶平衡示意圖第六頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期一局部的纖溶與ECM降解目前已認識到纖溶系統(tǒng)不僅起著維持血液中凝血與纖溶平衡的作用，而且參與了細胞外基質的降解PA激活的纖溶酶不僅可直接降解纖維蛋白及其它ECM成分，且為基質金屬蛋白酶（matrixmetalloproteases,MMPs）的激活劑,活化MMPs第七頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期一腎臟疾病下（病理狀態(tài)）

凝血/抗凝-纖溶的變化第八頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期一腎小球疾病的凝血及纖溶障礙機理原位IC或CIC補體激活，組織損傷內皮細胞內源性與外源性凝血系統(tǒng)血小板聚集和活化腎小球內微血栓形成腎臟損傷第九頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期一激素治療對凝血/纖溶的影響刺激血小板增生增加凝血因子活性通過封閉單核、巨噬細胞，阻止清除活化的凝血因子降低肝素的釋放血漿a2-PI水平升高第十頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期一腎病綜合征高凝狀態(tài)膜通透性增加腎小球濾過大量蛋白低蛋白血癥血容量下降尿中丟失增加，肝臟合成增加，導致血小板聚集血液濃縮導致抗凝因子及凝血因子、纖溶酶抑制纖溶酶原減少因子及脂蛋白增加高凝狀態(tài)肝血流量下降皮質激素治療免疫損傷應用利尿劑，血液濃縮第十一頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期一腎臟局部纖溶低下腎臟PA活性下調和/或PAI-1上調參與多種腎病的進展，包括血栓性微血管病腎損害狼瘡性腎炎新月體腎炎放射性腎炎系膜增生性腎炎第十二頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期一腎臟局部纖溶低下IgAN伴腎功能異常者尿纖溶酶原激活物（PA）活性低下IgAN血漿中t-PA活性及尿PA活性明顯低于正常、PAI-1活性無明顯變化，尿PA活性降低IgAN早期腎組織t-PA抗原表達上調，晚期下調。腎組織u-PA抗原表達及尿PA活性均明顯下降第十三頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期一凝血/抗凝-纖溶失衡后果第十四頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期一

纖維蛋白在腎臟沉積血管內血栓血管外沉積—新月體巨噬細胞在新月體形成中起重要作用產生組織促凝劑-外源性系統(tǒng)-纖維蛋白-刺激腎小囊上皮細胞增生凝血后果第十五頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期一凝血后果全身和/或腎臟局部的高凝狀態(tài)：腎靜脈血栓/外周血管血栓腎臟局部有血小板、凝血酶原活化、FRA沉積和/或微血栓形成第十六頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期一腎臟局部有血小板、凝血酶原活化、FRA沉積導致腎損傷的機制第十七頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期一凝血酶和纖維蛋白均能通過多種機制導制腎小球系膜細胞及內皮細胞的損傷活化的血小板——PDGF、TGF-b—MsC增殖/ECM合成凝血酶—MsC—PDGF、TGF-b、IACM-1、IL-8—增殖/ECM

FRA和微血栓—腎臟微循環(huán)障礙FRA——內皮細胞損傷——ICAM-1上調等第十八頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期一抗凝治療的理論依據第十九頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期一抗凝治療的理論依據腎病綜合征合并血栓栓塞并發(fā)癥雖然沒有全身的血栓前狀態(tài)，但腎小球局部有纖維蛋白相關抗原，尤其交聯(lián)纖維蛋白、D-二聚體的沉積，提示腎小球局部存在高凝狀態(tài)腎炎患者腎小球內纖維蛋白相關抗原沉積與蛋白尿及腎功能減退顯著相關第二十頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期一抗凝治療的理論依據無論抗凝藥還是纖溶劑使腎小球FRA減少均能明顯減少蛋白尿、改善腎功能、延緩腎小球硬化的進展抗凝治療具有抗凝以外的多方面的作用調節(jié)細胞增殖、抑制炎癥反應、舒張血管、抗補體、抗血小板活化、促進纖溶和細胞外基質降解、抑制細胞外基質的合成與組裝第二十一頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期一應用抗凝及纖溶劑的臨床指征第二十二頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期一臨床指征腎靜脈血栓及外周靜脈血栓（股、肱）四肢麻木及疼痛，可排除其他原因乳糜腹水舌下靜脈瘀血征明顯腎病綜合征伴嚴重高脂血癥，利尿反應差四肢干燥而腹水為突出表現第二十三頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期一實驗室指標血小板升高、血色素升高Fib升高PT/APTT縮短血FDP值正常，尿FDP升高血液流變學證據血漿VIII相關抗原升高血t-PA下降，PAI-1升高第二十四頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期一病理指標微血栓毛細血管內瘀血新月體FRA腎小球內VIII相關抗原存在腎組織t-PA/u-PA表達下降共同指征第二十五頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期一病理指標病理類型

膜性腎病膜增生性腎炎新月體腎炎增生性腎炎IgAN（Lee分級III以上）HUS血栓性血小板減少性紫癜第二十六頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期一其他指標長期使用大劑量激素者有腦血栓及腦梗塞病史者有血小板活化的證據：

β-血小板球蛋白（β-TG）血小板顆粒膜蛋白-140（GMP-140）血液凈化中抗凝第二十七頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期一常用抗凝劑/纖溶劑第二十八頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期一常用抗凝劑/纖溶劑抗凝藥：肝素鈉、肝素鈣、低分子肝素、華法林血小板解聚藥：潘生丁、阿司匹林、鹽酸噻氯匹定、硫酸氯吡格雷（泰嘉）、培達等纖溶藥物：尿激酶、鏈激酶、t-PA、蝮蛇抗栓酶、去纖酶等中藥：保腎康、丹參、水蛭等其他：前列地爾、燈盞細辛等第二十九頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期一抗凝藥的機制及應用普通肝素能夠催化抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ），滅活凝血酶（Ⅱa）以及凝血因子Ⅹa、Ⅸa、Ⅺa、Ⅻa，從面發(fā)揮抗凝和抗栓作用。不同分子量肝素組分催化AT-Ⅲ來活Ⅱa以及Ⅹa的強度是不同的。高分子量肝素主要催化Ⅱa的滅活，LMWH主要催化Ⅹa的滅活。如果定義普通肝素的抗Ⅱa/Ⅹa比率為1：1，則LMWH的抗Ⅱa/Ⅹa比率為1：2～1：4。肝素與低分子肝素第三十頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期一中和內皮細胞的電荷

抑制脂多糖、干擾素-γ誘導的單核細胞組織因子、PA1-2表達等

普通肝素和LMWH均可以直接抑制血小板粘附，促進組織因子途徑抑制物（TFPI）釋放

有促纖溶的作用，本身具有促進纖維蛋白溶解的作用

阻斷凝血酶和纖維蛋白直接介導的細胞增殖和活化肝素及低分子肝素不依賴于AT-Ⅲ的抗凝和抗栓作用第三十一頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期一肝素及低分子肝素不依賴于

AT-Ⅲ的非抗凝作用抗炎作用：防止多形核白細胞（PMNs）和淋巴細胞移出血管至炎癥外抗補體活性降低炎細胞的活性，比如能與單核細胞結合，誘導細胞表型轉化、降低單核細胞介導的細胞促凝活性能抑制PMNs產生超氧陰離子，抑制中性粒細胞酶阻抑肥大細胞、巨噬細胞產生腫瘤壞死因子抑制系膜細胞分泌白細胞介素-6（IL-6）抑制內皮細胞表達單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）第三十二頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期一肝素及低分子肝素不依賴于

AT-Ⅲ的非抗凝作用調節(jié)細增殖作用：小劑量肝素（中位有效劑量2～5ug/ml）抑制系膜細胞和血管平滑肌細胞增殖，促進內皮細胞和成纖維細胞增殖，大劑量肝素（中位有效劑量200～500ug/ml）也能抑制內皮細胞的增殖機制：促進TGF-β從無活性的復合物中釋放出來，后者促進成纖維細胞增殖并抑制其他類型細胞增殖；促進b-FGF誘導的內皮細胞增殖，抑制b-FCF介導的動脈平滑肌細胞增殖；阻抑PDGF)和ET-1的釋放第三十三頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期一肝素及低分子肝素不依賴于

AT-Ⅲ的非抗凝作用其機制：通過直接活化bFGF受體或促進bFGF與受體的相互作用，通過促進內皮細胞釋放一氧化氮(NO)，促進cAMP的形成促進ATP敏感鉀通道活化使血管平滑肌松弛另抑制ET-1的釋放，并減弱血管對外源ET-1的反應肝素具有擴張血管和降低血壓的作用：第三十四頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期一對脂質代謝的影響：

低分子肝素可以促進脂蛋白脂酶的釋放和保護其活性，因而可以降低血脂，而普通肝素無作用

調節(jié)細胞外基質的代謝：

促進內皮細胞表達細胞外基質降解酶t-PA活性，促進腎小球細胞外基質金屬蛋白酶MMP-9的表達，從而促進細胞外基質的降解肝素及低分子肝素不依賴于

AT-Ⅲ的非抗凝作用第三十五頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期一普通肝素與低分子肝素的區(qū)別普通肝素低分子肝素治療方案復雜簡單，劑量單一生物利用度低高半衰期2~3h3~5h出血傾向較大小血小板減少易產生不易骨質疏松抑制骨形成只只影響骨形成促進骨吸收降脂作用無有主要作用滅活Ⅱa催化Ⅹa的滅活第三十六頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期一不同低分子肝素的比較抗Xa的活性抗Xa/IIa性質產地劑型劑量（IU/mg）立邁青1004.0鈣鹽中國兆科粉劑2500/5000克塞1003.8鈉鹽法國水劑速避林953.6鈉鹽賽諾菲水劑0.3~0.6法安明1402.7鈉鹽瑞典水劑5000栓復新803.5鈉鹽意大利水劑0.4天普洛新不詳2.5~4.0鈣鹽中國水劑5000吉派林不詳3~4.1鈉鹽中國水劑第三十七頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期一香豆素類華法林抑制肝臟合成凝血酶原、凝血因子X、IX、VII，通過與維生素K的竟爭對抗而發(fā)揮其藥理作用1~3d才起作用，停藥數天后才消失第三十八頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期一抗凝劑的用法肝素：50~100mg/dVD14d為1療程低分子肝素：5000u，40~60U/Kg,皮下注射或靜點,3~12月華法林：2.5~3mg/d第三十九頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期一低分子肝素治療增殖性腎炎41例增殖性腎炎:腎病綜合征27例,急進性腎炎綜合征5例,慢性腎炎綜合征9例,均為激素治療不敏感的患者有中等度以上系膜細胞增殖及不同程度硬化,并有新月體形成、粘連、微血栓及纖維蛋白相關抗原(FRA)沉積等腎小球內凝血表現病理診斷包括局灶節(jié)段腎小球硬化(9例)、新月體腎炎(4例)、膜增殖性腎炎(6例)、IgA腎病(11例)和狼瘡性腎炎(11例)第四十頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期一低分子肝素治療增殖性腎炎表1尿蛋白和肌酐清除率變化(x±sx)組別例數尿蛋白(g/24h)肌酐清除率(ml/min)對照組0周205.81±0.6959.50±4.434周204.60±0.71**62.43±4.738周143.98±1.10**58.57±6.5312周74.53±1.49*57.00±7.93觀察組0周216.22±0.8950.10±6.194周212.77±0.59**△56.10±6.108周113.10±0.68**57.20±8.53△12周72.37±0.84*△58.34±11.13△注:配對檢驗治療前后比較,*P<0.05,**P<0.01;兩組治療前后差值比較,△P<0.05第四十一頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期一Rostoker等用低分子量肝素針對有高凝狀態(tài)的66例成人腎病綜合征患者進行了治療,有效防治血栓栓塞并發(fā)癥,但未報道尿蛋白和腎功能變化守田吉孝等用低分子量肝素治療10例增殖性腎炎并伴有不同程度硬化的患者進行自身對照觀察,4周后尿蛋白由2.4±1.9g/24h降至1.8±1.4g/24h,但也未發(fā)現腎功能有改善低分子肝素治療增殖性腎炎第四十二頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期一血小板解聚藥的作用機理第四十三頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期一腺苷酸環(huán)化酶磷酸二酯酶cAMPATP5`AMP膜磷脂花生四烯酸PGG2(H2)TXA2環(huán)氧化酶誘導血小板聚集及血管收縮阿司匹林(-)噻氯匹定激活西洛他唑抑制氯吡格雷雙嘧達莫抑制TXA2合成酶Ca++Ca++Ca++藏顆粒Ca++釋放反應(ADP,5-HT)二次聚集GPIIb/IIIa受體單抗第四十四頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期一不同血小板解聚藥的比較第四十五頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期一

氯吡格雷噻氯匹定阿司匹林西洛他唑作用機理抑制血小板與氯吡格雷抑制環(huán)氧抑制磷酸二

ADP受體,同相似化酶酯酶,抑制時抑制花生ADP,膠原四烯酸,膠原,腎上腺素凝血酶等引起花生四烯酸生物利用度口服易吸收24h~48h抗酸藥\保護雙分隔模型2h達高峰才發(fā)揮作用劑及食物影響t1/2a:2h;b18h

PH,影響其吸收藥效為噻氯匹定弱對非TXA2依為阿司匹6倍以上賴的血小板聚林的7.2~7.8集無效倍安全性胃腸道發(fā)生副作用多重胃腸道反應多頭暈\頭痛4.19%率低于阿司TTP胃出血2.66%消化道1.55%匹林且輕中粒減少心悸1.19%罕見中粒(2.4%)血小板減少第四十六頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期一阿司匹林40~100mg/d雙嘧達莫150~300mg/d氯吡格雷25~50mg/d西洛他唑50~100mg/d第四十七頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期一纖溶藥物的應用第四十八頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期一尿激酶尿激酶(UK)系促纖溶藥物改善腎病綜合征時高凝狀態(tài)和減輕腎病綜合征的癥狀,對降低腎病綜合征時并發(fā)血栓的危險性具有一定的意義國外研究發(fā)現它對IgAN具有降蛋白尿、改善腎功能作用第四十九頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期一重復活檢病例:FRA減少

促纖溶藥物有可能可通過清除沉積的纖維蛋白，保護內皮細胞功能，阻抑腎小球內凝血向炎癥轉化而延緩IgAN的進展

尿激酶第五十頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期一UK+ACEI治療IgAN75例Lee分級≥III級的IgA腎?。↖gAN）隨機分單用血管緊張素轉換酶抑制劑（A）組(苯那普利10mg/d)及尿激酶（UK）聯(lián)合苯那普利組（UA組），對比觀察兩組的療