抗精神失常藥和神經(jīng)退行性疾病藥

關于抗精神失常藥和神經(jīng)退行性疾病藥第一頁，共九十五頁，編輯于2023年，星期一學習目標掌握抗精神病藥的主要類型，吩噻嗪類藥物的構效關系；抗精神病藥物氯丙嗪、奮乃靜、氟奮乃靜、三氟拉嗪、氯普塞噸、舒必利、氯氮平、洛沙平、氟哌啶醇、奧氮平的結構、性質(zhì)、藥理作用；抗抑郁藥的主要類型，丙咪嗪、氟西汀、帕羅西汀的結構及藥理作用。熟悉丁酰苯類藥物和三環(huán)類抗抑郁藥的構效關系；西酞普蘭、舍曲林、帕羅西汀的結構及藥理作用；抗老年癡呆臨床主要使用藥物和作用機制。多奈哌齊的結構性質(zhì)和主要用途?？古两鹕∷幍姆诸悾笮喟?、羅匹尼羅，芐絲肼，卡別多巴的結構、性質(zhì)和藥理作用。第二頁，共九十五頁，編輯于2023年，星期一精神失常（psychiatricdisorders）精神失常由多種原因引起的以精神活動障礙為特征的一類疾病治療這類疾病的藥物統(tǒng)稱為抗精神失常藥。根據(jù)藥物的適應證可分為抗精神病藥物（antipsychoticdrugs）、抗抑郁藥物（antidepressantdrugs）、抗躁狂藥物（antimanicdrugs）、抗焦慮藥物（antianxietydrugs）。神經(jīng)退行性疾病也是精神失常的一種主要形式，包括阿爾茨海默?。ˋlzheimer’sdisease，AD）和帕金森病（Parkinson’sdisease，PD）。第三頁，共九十五頁，編輯于2023年，星期一第一節(jié)抗精神病藥物

抗精神病藥物主要用于治療精神分裂癥（schizophrenia），也稱抗精神分裂癥藥。特點：對精神活動具有較強的選擇性抑制作用，在不影響意識清醒的條件下，能有效地控制精神病人激動、敵意、好斗、以及改善妄想、幻想、思維或者錯覺錯亂，使患者適應社會生活。

第四頁，共九十五頁，編輯于2023年，星期一抗精神病藥物分類化學結構分為六類：吩噻嗪類：硫雜蒽類：丁酰苯類：苯甲酰胺類：二苯并二氮zaozi001類：其他類藥物

第五頁，共九十五頁，編輯于2023年，星期一一、吩噻嗪類抗精神病藥物氯丙嗪（chlorpromazine）是第一個用于治療精神分裂癥的藥物，它是在抗組胺藥異丙嗪（promethazine）的構效關系研究過程中發(fā)現(xiàn)得到的，是吩噻嗪類抗精神病藥物的典型代表。吩噻嗪類結構鹽酸氯丙嗪第六頁，共九十五頁，編輯于2023年，星期一吩噻嗪類——理化性質(zhì)本類藥物母核吩噻嗪環(huán)極易被氧化劑氧化變色，并隨著取代基不同，所顯顏色會有所差異。此性質(zhì)可用于本類藥物的鑒別。第七頁，共九十五頁，編輯于2023年，星期一部分病人用藥后，在強光照射下發(fā)生嚴重的光化毒反應，如皮膚產(chǎn)生紅疹。由于吩噻嗪在光照下分解，發(fā)生氧化反應，產(chǎn)生的自由基與體內(nèi)的蛋白質(zhì)結合引發(fā)過敏反應。因此，服用本類藥物的病人減少戶外活動，避免陽光直接照射。光化毒反應第八頁，共九十五頁，編輯于2023年，星期一吩噻嗪類——作用機制主要通過與多巴胺競爭多巴胺受體從而阻斷了中腦-皮質(zhì)通路和中腦-邊緣通路起到抗精神病作用。1964年Cordon等提出多巴胺受體由ABC三部分組成：第九頁，共九十五頁，編輯于2023年，星期一

口服易吸收，不規(guī)則，個體差異大，吸收速度受胃內(nèi)食物的影響。肌內(nèi)注射的生物利用度是口服的4～10倍。脂溶性高，易透過血腦屏障，腦內(nèi)濃度為血漿濃度的10倍血漿蛋白結合率為90%以上，半衰期約為10～20小時。主要代謝在肝臟經(jīng)微粒體代謝酶氧化，代謝過程較為復雜可檢測到的代謝物至少有幾十種以上，其中某些具有生物活性。原藥及其代謝物主要分布在腦內(nèi)，也可以通過胎盤屏障進入胎血循環(huán)。吩噻嗪類——體內(nèi)吸收和代謝第十頁，共九十五頁，編輯于2023年，星期一吩噻嗪類——構效關系

第十一頁，共九十五頁，編輯于2023年，星期一鹽酸氯丙嗪（chlorpromazinehydrochloride）

化學名為N,N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺鹽酸鹽（2-chloro-N,N-dimethyl-10H-phenothiazine-10-propanaminehydrochloride），又名冬眠靈（wintermine）。本品為白色或乳白色結晶性粉末，微臭，味極苦，有引濕性。極易溶于水，易溶于乙醇和氯仿，在乙醚和苯中不溶。mp.194～198℃，游離堿pKa9.3

。第十二頁，共九十五頁，編輯于2023年，星期一鹽酸氯丙嗪——理化性質(zhì)白色或乳白色結晶性粉末，微臭，味極苦，有引濕性。極易溶于水，易溶于乙醇和氯仿，在乙醚和苯中不溶。游離堿pKa9.3。mp.194～198℃，水溶液遇硝酸溶液被氧化顯紅色，漸變?yōu)榈S色。第十三頁，共九十五頁，編輯于2023年，星期一鹽酸氯丙嗪——理化性質(zhì)本品注射液在日光作用下變質(zhì)：pH往往下降。在空氣或日光中放置，漸變?yōu)榧t棕色。因為分子中的吩噻嗪母核極易被氧化。防止其氧化變質(zhì)措施：制備本品注射液時，加入抗氧化劑均可阻止變色。對氫醌、亞硫酸氫鈉、連二亞硫酸鈉（保險粉）Vc第十四頁，共九十五頁，編輯于2023年，星期一作用機制和體內(nèi)代謝過程吩噻嗪類一致作用機制第十五頁，共九十五頁，編輯于2023年，星期一具有鎮(zhèn)靜、抗精神病、鎮(zhèn)吐、降低體溫；α-腎上腺素能受體及M-膽堿能受體阻斷、抗組織胺、影響內(nèi)分泌等作用；臨床用于控制精神分裂癥或其它精神病的躁動、緊張不安、幻覺、妄想等癥狀；治療各種原因引起的嘔吐；亦用于低溫麻醉及人工冬眠；與鎮(zhèn)痛藥合用治療癌癥晚期病人的劇痛。鹽酸氯丙嗪——藥理作用第十六頁，共九十五頁，編輯于2023年，星期一會引起結節(jié)-漏斗通路和黑質(zhì)-紋狀體通路的阻斷，導致內(nèi)分泌作用血液中的催乳素增高，促皮質(zhì)素減少，垂體生長素減少以及錐體外系綜合癥導致的運動不能、靜坐不能、肌肉張力障礙等問題。同時阻斷α受體和M受體，引起體位性低血壓、體溫下降和口干、便秘、視力模糊等不良反應。本品藥后應靜臥1~2小時，血壓過低者可靜脈滴注去甲腎上腺素，禁用腎上腺素。長期大量應用本品可出現(xiàn)錐體外系反應和內(nèi)分泌紊亂等。鹽酸氯丙嗪——不良反應第十七頁，共九十五頁，編輯于2023年，星期一根據(jù)生物電子等排原理，用碳原子替換吩噻嗪母核上的10位氮原子，并通過雙鍵與堿性側鏈相連，得到硫雜蒽類抗精神病藥物。藥物的特點：是分子結構中存在雙鍵；有順式（Z）和反式（E）兩種異構體；順式的作用比反式強7倍，可能是順式異構體與多巴胺分子有較好的重疊所致。

二、硫雜蒽類抗精神病藥物第十八頁，共九十五頁，編輯于2023年，星期一氯普噻噸(chlorprothixene)替沃噻噸(thiochizene)

常用的硫雜蒽類抗精神病藥物用于精神分裂癥、焦慮性神經(jīng)官能癥以及更年期抑郁癥?？诜?～3小時達血藥峰值。肌注后作用時間12小時以上。在肝內(nèi)代謝，半衰期約為30小時，大部分經(jīng)腎臟排泄。用于急慢性精神分裂癥的淡漠、孤獨、主動性減退等癥狀。也用于焦慮性神經(jīng)官能癥。尚有鎮(zhèn)吐及輕微的降壓和解痙作用。第十九頁，共九十五頁，編輯于2023年，星期一珠氯噻醇(zuclopenthixol)氟哌噻噸(flupenthixol)硫雜蒽類抗精神病藥用于有焦慮和幻覺癥狀的精神病、青春期癡呆、躁狂及焦慮周期性精神病。口服后3～6小時達血藥峰值，絕對生物利用度為25％，在肝、肺、腸、腎中濃度高，在大腦濃度低，半衰期為20小時，在肝臟代謝。作用比氯普噻噸強4～8倍，鎮(zhèn)靜作用較弱，具有抗焦慮、抗抑郁作用。適用于急、慢性精神分裂癥、憂郁癥及憂郁性神經(jīng)官能癥。禁用于躁狂癥病人。第二十頁，共九十五頁，編輯于2023年，星期一特點：具有嗎啡樣活性外，還具有氯丙嗪樣的作用。為了消除嗎啡樣活性，同時提高氯丙嗪樣的作用，進行了一系列的結構改造，發(fā)現(xiàn)具有較強抗精神病作用的丁酰苯類。氟哌啶醇（haloperidol）是本類最早應用于臨床的藥物。

三、丁酰苯類抗精神病藥第二十一頁，共九十五頁，編輯于2023年，星期一丁酰苯類——構效關系

第二十二頁，共九十五頁，編輯于2023年，星期一化學名為1-（4-氟苯基）-4-[4-（4-氯苯基）-4-羥基-1-哌啶基]-1-丁酮（4-[4-(4-chlorophenyl)-4-hydroxy-1-piperidinyl]-1-(4-fluorophenyl)-1-butanone），又名氟哌啶苯，鹵吡醇。本品為白色或類白色結晶性粉末，無臭，無味。溶于氯仿，略溶于乙醇，微溶于乙醚，幾乎不溶于水。mp.149～153℃，pKa8.3。氟哌啶醇（haloperidol）第二十三頁，共九十五頁，編輯于2023年，星期一室溫避光條件下穩(wěn)定，受光照射顏色加深。105℃干燥時，發(fā)生部分降解，可能是脫水產(chǎn)物。氟哌啶醇可與乳糖中的雜質(zhì)5-羥甲基-2-糠醛發(fā)生反應，影響其片劑的穩(wěn)定性。片劑處方中避免使用乳糖。

氟哌啶醇——理化性質(zhì)第二十四頁，共九十五頁，編輯于2023年，星期一本品的抗精神病作用與其阻斷腦內(nèi)多巴胺受體及促進腦內(nèi)多巴胺的轉化有關。對外周自主神經(jīng)系統(tǒng)無明顯作用，抗腎上腺素作用較弱，無抗組胺作用。氟哌啶醇——藥理作用第二十五頁，共九十五頁，編輯于2023年，星期一口服吸收快，血漿蛋白結合率約92%，有首過效應，生物利用度為40%~70%，口服2-6小時血藥濃度達峰值，半衰期為21小時。在肝臟內(nèi)廣泛被代謝，僅1%的藥物以原形由尿排出。主要代謝途徑由CYP3A4催化發(fā)生羰基還原反應、氧化性N-脫烷基反應、脫水反應、羥基與葡萄糖醛酸結合反應等，活性代謝物為羰基還原反應所產(chǎn)生的代謝物。氟哌啶醇——吸收與代謝第二十六頁，共九十五頁，編輯于2023年，星期一主要用途：用于精神分裂癥、焦慮性神經(jīng)官能癥、嘔吐及頑固性呃逆等。與哌替啶(pethidine)合用可增強其鎮(zhèn)痛作用。不良反應：錐體外系反應較常見，有致畸作用用藥注意：劑量個體化，長期用藥者應注意觀察遲發(fā)性運動障礙的早期癥狀，禁止突然停藥，以免出現(xiàn)遲發(fā)性運動障礙。本品可致畸，并可從乳汁中分泌，孕婦及哺乳期婦女禁用。氟哌啶醇——主要用途第二十七頁，共九十五頁，編輯于2023年，星期一對丁酰苯類抗精神病藥物的結構改造過程中得到二苯丁基哌啶類抗精神病藥物該類藥物特點：對位有氟原子取代的苯基替換丁酰苯類分子結構中的酮基部分。可阻斷多巴胺受體又可拮抗鈣離子通道。為長效抗精神病藥物，適用于各種精神分裂癥，對急性、慢性、幻覺、妄想等癥狀，療效較好。二苯丁基哌啶類第二十八頁，共九十五頁，編輯于2023年，星期一

二苯丁基哌啶類抗精神病藥

匹莫齊特

pimozide

氟斯必林

fluspirilene

五氟利多

penfluridol

對急性精神分裂有效?？诜笠话氡晃?，有明顯的首過代謝。.本品用于治療各種精神分裂癥?？诜站徛?，24～72小時達血藥峰值。吸收后貯存于脂肪組織，釋放緩慢，逐漸透入腦組織。本品為微晶懸浮注射劑，注射后可維持一周，1-10mg/周。第二十九頁，共九十五頁，編輯于2023年，星期一在對局麻藥普魯卡因胺的結構改造中發(fā)現(xiàn)了苯甲酰胺類抗精神病藥物。該類藥物可選擇性地阻斷多巴胺受體，具有作用強而副作用小的優(yōu)點，可用于精神分裂癥和頑固性嘔吐的對癥治療。四、苯甲酰胺類藥物第三十頁，共九十五頁，編輯于2023年，星期一舒必利

sulpiride

硫必利

tiapride

瑞莫必利

remoxipride

奈莫必利

nemonapride

常用的苯甲酰胺類抗精神病藥物用于精神分裂癥緊張型和偏執(zhí)型。

用于治療舞蹈病、抽動-穢語綜合癥、老年性精神病、急慢性酒精中毒等。用于急、慢性精神分裂癥和以妄想、幻覺和思維紊亂為主要癥狀的其他精神病。能改善幻覺和妄想等癥狀，作用與氟哌啶醇相似，比氯丙嗪強。

第三十一頁，共九十五頁，編輯于2023年，星期一抗精神病藥物的毒副作用：錐體外系反應和遲發(fā)性運動障礙等。氯氮平（clozapine）具有較好的抗精神病作用，且錐體外系反應及遲發(fā)性運動障礙等毒副作用較輕，表明抗精神病作用與錐體外系副作用是可以分開的。氯氮平作用機制與經(jīng)典的抗精神病藥物不同。在氯氮平的啟示下發(fā)現(xiàn)了非典型的二苯并二氮zaozi001類抗精神病藥物。

五、二苯并二氮zaozi001類藥物第三十二頁，共九十五頁，編輯于2023年，星期一非典型的其他抗精神病藥物特點：對5-HT2及多巴胺DA2受體有拮抗的作用，療效高，沒有或者較少的錐體外系反應，遲發(fā)性運動障礙等毒副作用較輕。六、其他類藥物第三十三頁，共九十五頁，編輯于2023年，星期一利培酮risperidone

阿立哌唑aripiprazole

齊拉西酮ziprasidone代表藥物用于急性和慢性精神分裂癥。代謝物9-羥基-利培酮作用與本品相似。

第三代非典型抗精神病藥物，用于精神分裂癥。

為非典型抗精神病藥，結構與吩噻嗪類或丁酞苯類不同。能抑制突觸對5-羥色胺和去甲腎上腺素的再攝取。

第三十四頁，共九十五頁，編輯于2023年，星期一主要臨床特征：情緒異常低落，與正常情緒低落的區(qū)別在于程度和性質(zhì)上超過正常的界限，常有強烈的自殺傾向，也伴隨有自主神經(jīng)和軀體癥狀。

第二節(jié)抗抑郁藥物第三十五頁，共九十五頁，編輯于2023年，星期一去甲腎上腺素再攝取抑制劑，選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑，單胺氧化酶抑制劑，5-羥色胺與去甲腎上腺素重攝取抑制劑等。

抗抑郁藥分類第三十六頁，共九十五頁，編輯于2023年，星期一三環(huán)類抗抑郁藥（tricyclicantidepressants，TCAs）結構特點：具有一個二苯并氮雜zaozi001母環(huán)和一個具有叔胺或仲胺的堿性側鏈。主要作用機制：通過選擇性抑制中樞神經(jīng)突觸前膜對去甲腎上腺素的再攝取，增強中樞神經(jīng)系統(tǒng)去甲腎上腺素的功能，從而起到抗抑郁的作用。去甲腎上腺素再攝取抑制劑第三十七頁，共九十五頁，編輯于2023年，星期一去甲腎上腺素再攝取抑制劑

第二節(jié)抗抑郁藥物選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑

單胺氧化酶抑制劑

5-羥色胺與去甲腎上腺素重攝取抑制劑第三十八頁，共九十五頁，編輯于2023年，星期一去甲腎上腺素再攝取抑制劑（noradrenaline-reuptakeinhibitors）多為三環(huán)類化合物，或稱三環(huán)類抗抑郁藥特點：具有一個二苯并氮雜zaozi001母環(huán)和一個具有叔胺或仲胺的堿性側鏈。通過選擇性抑制中樞神經(jīng)突觸前膜對去甲腎上腺素的再攝取，增強中樞神經(jīng)系統(tǒng)去甲腎上腺素的功能，從而起到抗抑郁的作用。一、去甲腎上腺素再攝取抑制劑

第三十九頁，共九十五頁，編輯于2023年，星期一氯米帕明

(clomipramine)曲米帕明(trimipramine)阿米替林(amitriptyline)阿莫沙平(amoxapine)

常用的三環(huán)類抗抑郁藥物第四十頁，共九十五頁，編輯于2023年，星期一三環(huán)類藥物——構效關系第四十一頁，共九十五頁，編輯于2023年，星期一鹽酸丙咪嗪（imipraminehydrochloride）化學名N,N-二甲基-10,11-二氫-3-氯-5H-二苯并[b,f]氮雜zaozi001-5-丙胺鹽酸鹽。白色或淡黃色結晶性粉末，無臭，mp.170~175℃。易溶于水、乙醇和氯仿，幾乎不溶于乙醚。其游離堿的pKa為9.5。遇光漸變色，應避光貯存。第四十二頁，共九十五頁，編輯于2023年，星期一鹽酸丙咪嗪——代謝及藥理作用易從胃腸道吸收，在肝臟中代謝，經(jīng)去甲基生成主要的活性代謝產(chǎn)物去甲丙咪嗪。丙咪嗪和去甲丙咪嗪可進一步發(fā)生氧化代謝生成2-羥基代謝物而失活，最后與葡萄糖醛酸結合經(jīng)尿排出體外。治療血藥濃度>95ng/ml，半衰期為6～20小時，70%代謝物由尿排出，22%由糞便排泄。第四十三頁，共九十五頁，編輯于2023年，星期一本品用于內(nèi)源性抑郁癥、反應性抑郁癥及更年期抑郁癥，尤以情感性障礙抑郁癥療效顯著。使用本品治療初期可能出現(xiàn)抗膽堿能反應，如多汗、口干、視物模糊、排尿困難和便秘等。常見中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應為嗜睡、震顫、眩暈，可發(fā)生體位性低血壓。鹽酸丙咪嗪——藥理作用第四十四頁，共九十五頁，編輯于2023年，星期一一般認為，神經(jīng)癥病因是由于大腦神經(jīng)遞質(zhì)在神經(jīng)突觸間的濃度相對或絕對不足，導致整體精神活動和心理功能的全面性低下狀態(tài)。丙咪嗪是通過抑制中樞神經(jīng)對去甲腎上腺素和5-羥色胺的再吸收治療抑郁癥。但隨著科學研究的深入，對抑郁癥提出了新的生理病因機制。2007年《自然》首度揭示了強迫、焦慮和壓抑的生理機制，指出“皮質(zhì)－紋狀體－丘腦－皮質(zhì)回路”出現(xiàn)信息傳導不暢是神經(jīng)癥的病理原因，神經(jīng)回路學說也得到進一步驗證，指出抑郁癥是心靈呼吸的哮喘癥，以此原理開發(fā)的思維自助方法，為神經(jīng)癥患者擺脫藥物依賴不再復發(fā)提供了參考。

知識鏈接——抑郁癥生理病因新機制

第四十五頁，共九十五頁，編輯于2023年，星期一二、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑特點：可選擇性抑制突觸前膜5-HT的再攝取，提高突觸間隙中5-HT的濃度從而起到抗抑郁的作用，為第二代的抗抑郁藥。對5-HT再攝取的抑制作用選擇性強，對去甲腎上腺素、多巴胺、組胺及膽堿能神經(jīng)影響較小，口服吸收良好，生物利用度高，耐受性好，療效與三環(huán)類抗抑郁藥相當，不良反應較少。

第四十六頁，共九十五頁，編輯于2023年，星期一公交車司機李某，28

歲，因工作長期精神緊張而患抑郁癥。他常用苯海拉明和地匹福林（dipivefrine）滴眼治療青光眼，血壓偏高，但并未用藥治療?，F(xiàn)有4個抗抑郁的藥物：地昔帕明，氟西汀，苯乙肼，阿米替林。請為病人從中推薦一個藥物并說明理由。案例第四十七頁，共九十五頁，編輯于2023年，星期一

氟西汀能選擇性抑制5-HT的再攝取，延長和增加5-HT的作用，從而產(chǎn)生抗抑郁作用。不影響膽堿受體，組胺受體或腎上腺素受體功能，副作用較輕，適用于大多數(shù)抑郁患者。地昔帕明是丙咪嗪的脫甲基代謝物，是腎上腺素的前藥，因患者使用地匹福林治療青光眼，選用此藥有可能干擾地匹福林的作用。苯乙肼屬單胺氧化酶抑制劑，可能會對擬腎上腺素的地匹福林的代謝有影響。阿米替林的情況與地昔帕明類似。分析第四十八頁，共九十五頁，編輯于2023年，星期一第三節(jié)抗阿爾茨海默病藥物第四十九頁，共九十五頁，編輯于2023年，星期一又稱為早老性癡呆，是一種神經(jīng)退行性疾病。1907年德國神經(jīng)病理學家AloisAlzheimer首先對其進行描述。阿爾茨海默病（Alzheimer’sdisease，AD）第五十頁，共九十五頁，編輯于2023年，星期一病理特征：在大腦皮層和海馬區(qū)出現(xiàn)β-淀粉樣蛋白(β-amyloidprotein，Aβ)聚集形成的老年斑(SP)，Tau蛋白異常聚集形成的神經(jīng)原纖維纏結（NFT）以及腦皮層和海馬區(qū)神經(jīng)細胞減少。臨床特征：隱襲起病，進行性智能衰退、言語障礙和行為異常，并伴有幻覺及/或妄想、易激惹，多伴有人格改變。AD主要病理特征和臨床特征第五十一頁，共九十五頁，編輯于2023年，星期一AD發(fā)病的相關假說Aβ級聯(lián)假說膽堿能損傷假說膽固醇變化假說自由基損傷假說鈣離子通道受損假說炎癥反應假說線粒體機能障礙假說細胞凋亡假說等。

第五十二頁，共九十五頁，編輯于2023年，星期一藥物學家J.Gril和J.Cummings把AD的藥物治療靶標分為兩組：一組是針對癥狀治療的藥物靶標，包括以神經(jīng)遞質(zhì)為基礎的膽堿酯酶、煙堿、毒蕈堿、γ-氨基丁酸、天冬氨酸、血清素（5-HT1A,5-HT4和5-HT6）和組胺H3受體，還有其他的類磷酸酯酶和PPAR-γ受體；另一組是用于改善疾病的靶標與Aβ、tau蛋白和神經(jīng)保護作用密切相關。藥物治療AD靶標

第五十三頁，共九十五頁，編輯于2023年，星期一根據(jù)作用機制分類：乙酰膽堿酯酶抑制劑抑制A生成的藥物抑制A聚集的藥物具有神經(jīng)保護和促進大腦功能恢復的藥物抗AD藥物分類第五十四頁，共九十五頁，編輯于2023年，星期一知識鏈接——膽堿能假說膽堿能假說：在大腦基底的膽堿能神經(jīng)元功能退化和大腦皮層及其他區(qū)域相關膽堿能神經(jīng)傳遞的丟失是造成AD病人的認知功能障礙的主要原因。第五十五頁，共九十五頁，編輯于2023年，星期一AChEI——基于AD膽堿能缺乏的發(fā)病機制研發(fā)的藥理作用：阻止ACh與AChE的結合，從而提高腦內(nèi)乙酰膽堿的含量，恢復膽堿能神經(jīng)傳導，從而提高患者學習記憶能力和認知水平。他克林(tacrine)是第一個被批準用于治療AD的AChEI.這些藥物只能延緩疾病進程而不能徹底治愈。一、乙酰膽堿酯酶抑制劑AChEI第五十六頁，共九十五頁，編輯于2023年，星期一第一代AChEI

毒扁豆堿physostigmine他克林tacrine阿米利定Amiridine

抑制AChE和BuChE。毒性小，有良好的耐受性，主要治療中度AD。

可阻滯K+和Na+通道，有毒蕈堿樣擬膽堿作用。提高AD患者20%～30%的記憶和認知能力延緩病情發(fā)展，但有嚴重的肝中毒。作用與他克林相同，不同的是肝中毒不明顯，可用于長期治療。

第五十七頁，共九十五頁，編輯于2023年，星期一第二代AChEI

加蘭他敏Galantamine卡巴拉汀rivastigmine

石杉堿甲huperzineA作用同多奈哌齊。

高效可逆的競爭性AChEI，抑制活性和選擇性比他克林高，毒性低。易通過血腦屏障，有效時間長，安全系數(shù)高，有明顯促進學習記憶作用，能改善或保護腦缺氧、抽搐產(chǎn)生的記憶損害。作用同多奈哌齊。第五十八頁，共九十五頁，編輯于2023年，星期一AChEI只能延緩疾病進程而不能徹底治愈。AChEI除了傳統(tǒng)的抗膽堿酯酶作用外，它還可以通過增強認知功能，補償中樞神經(jīng)系統(tǒng)的膽堿功能減退。這些藥物可以影響AD病人腦中的Aβ過程，并與AChE抑制引起的膽堿能受體的額外激活有關聯(lián)。AChEI的作用特點第五十九頁，共九十五頁，編輯于2023年，星期一

鹽酸多奈哌齊（donepezilhydrochroloride）2,3-二氫-5,6-二甲氧基-2-[[1-（苯甲基）-4-哌啶基]甲基]-1H-茚-1-酮鹽酸鹽白色結晶性粉末，無臭，溶于水，極易溶于水和乙酸。mp.211～212℃（分解）第六十頁，共九十五頁，編輯于2023年，星期一口服吸收好，大約3～4小時后達到最高血漿濃度。血漿濃度和藥時曲線下面積與劑量成正比。消除半衰期約70小時，多次每日單劑量給藥將緩慢達到穩(wěn)態(tài)。約95%與人血漿蛋白結合。多奈哌齊——吸收第六十一頁，共九十五頁，編輯于2023年，星期一30%以原形由尿排泄，其他由CYP450代謝為多種代謝物：11%的6-O-去甲基多奈哌齊（唯一的活性代謝產(chǎn)物），9%的N-氧化物，7%的5-O-去甲基多奈哌齊和3%的5-O-去甲基葡萄糖醛酸結合物。多奈哌齊——代謝第六十二頁，共九十五頁，編輯于2023年，星期一用于輕度或中度AD的治療，對血管性癡呆也有效，具有改善患者認知功能和精神狀態(tài)，延緩病情的發(fā)展，保持腦功能等活性的作用。不良反應：主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹瀉、頭暈、失眠、肌肉痙攣、疲乏等。多數(shù)不良反應是短暫、輕微和一過性的。多奈哌齊——藥理作用第六十三頁，共九十五頁，編輯于2023年，星期一二、抑制A生成的藥物Aβ是一種小肽，相對分子質(zhì)量約4.2kD，由39～43個氨基酸殘基組成，第六十四頁，共九十五頁，編輯于2023年，星期一知識鏈接——Aβ的生成途徑

Aβ由APP經(jīng)分泌酶剪切而成。APP在分泌酶作用下以兩種不同的途徑裂解：在正常情況下，大多數(shù)APP經(jīng)α-分泌酶作用生成一種大的、可溶解APPsα片段。余下的C端片段在γ分泌酶作用下裂解為小的片段；Aβ是由β-分泌酶裂解APP的Aβ區(qū)的N端，然后γ-分泌酶裂解跨膜區(qū)，由此產(chǎn)生Aβ。Aβ自身聚集能力很強，很容易聚集形成可溶性的寡聚體，最后發(fā)展成不可溶的纖維樣蛋白，最終導致神經(jīng)元病變，導致AD。

第六十五頁，共九十五頁，編輯于2023年，星期一知識鏈接——Aβ級聯(lián)假說

第六十六頁，共九十五頁，編輯于2023年，星期一α-分泌酶激動劑、β-分泌酶抑制劑γ-分泌酶抑制劑抑制Aβ的生成的藥物第六十七頁，共九十五頁，編輯于2023年，星期一他汀類藥物（statins）、雌二醇（estradiol）、睪酮（testosterone）、胰島素（insulin）、鈣調(diào)蛋白（calmodulin）等。一、α-分泌酶激動劑第六十八頁，共九十五頁，編輯于2023年，星期一三、抑制A聚集的藥物

第六十九頁，共九十五頁，編輯于2023年，星期一。抑制A聚集的藥物第七十頁，共九十五頁，編輯于2023年，星期一具有神經(jīng)保護和認知刺激活性的藥物，主要是通過對中樞神經(jīng)系統(tǒng)中神經(jīng)營養(yǎng)的刺激而產(chǎn)生作用.

四、具有神經(jīng)保護和促進大腦功能恢復的藥物第七十一頁，共九十五頁，編輯于2023年，星期一丙戊茶堿Propentofyline胞磷膽堿Citicoline吡拉西坦piracetam奧拉西坦oxiracetam

腦代謝調(diào)節(jié)藥，具有廣譜的神經(jīng)保護和認知刺激效應。用于與腦血管病、頭部創(chuàng)傷、中風等有關的神經(jīng)變性障礙。通過神經(jīng)營養(yǎng)效應改善記憶。直接作用于大腦皮質(zhì)抗腦內(nèi)缺氧，具有激活、保護和修復神經(jīng)細胞。老年性癡呆，兒童智力低下等?？纱龠M磷酰乙醇胺和磷酰膽堿的合成，促進腦代謝。第七十二頁，共九十五頁，編輯于2023年，星期一帕金森?。≒arkinson’sdisease，PD）又稱震顫性麻痹，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)錐體外系功能障礙引起的一種慢性進行性疾病，是繼AD之后的第二大神經(jīng)退行性疾病。病理特征：黑質(zhì)及黑質(zhì)紋狀體通路多巴胺能神經(jīng)元進行性病變?nèi)笔Ш湍X內(nèi)出現(xiàn)小體，多巴胺合成減少，使紋狀體內(nèi)的多巴胺減少，抑制乙酰膽堿的功能降低，乙酰膽堿的功能亢進，引起一系列震顫麻痹的癥狀。主要臨床特征：為肌肉強直或僵硬以及運動功能障礙，肌肉震顫。PD是中老年人的常見病，在60歲以上的老年人患病率約為1%，且隨年齡增長發(fā)病率呈上升趨勢。第四節(jié)抗帕金森病藥物第七十三頁，共九十五頁，編輯于2023年，星期一根據(jù)作用機制可分為五類：擬多巴胺藥、外周脫羧酶抑制劑（卡比多巴、芐絲肼）、多巴胺受體激動劑、多巴胺加強劑（單胺氧化酶（MAO）抑制劑和兒茶酚-O-甲基轉移酶（COMT）抑制劑）其他藥物（抗膽堿藥（anticholinergics）及抑制多巴胺的重攝取藥物等）。抗帕金森病藥分類第七十四頁，共九十五頁，編輯于2023年，星期一可透過血腦屏障，代謝成為多巴胺，而發(fā)揮藥理作用的藥物。由于多巴胺的堿性較強，在體內(nèi)生理pH條件下以質(zhì)子化形式存在，不能透過血腦屏障進入神經(jīng)中樞，不能外源性直接供給DA。DA的前體藥物左旋多巴（L-dopa），以分子形式透過血腦屏障，進入神經(jīng)中樞后在多巴胺脫酸酶的作用下釋放DA。使紋狀體內(nèi)的多巴胺和乙酰膽堿的濃度趨于平衡，從而改善帕金森病患者的癥狀。一、擬多巴胺藥物

（dopamineanalogs）第七十五頁，共九十五頁，編輯于2023年，星期一化學名為（-）-3-（3,4-二羥基苯基）-L-丙氨酸（(-)-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-L-alanine），又名左旋多巴，L-dopa。為白色粉末或類白色結晶粉末，無臭無味，在水中微溶，在乙醇、氯仿或乙醚中不溶，在稀酸中微溶。mp.284~286℃。左旋多巴（levodopa）第七十六頁，共九十五頁，編輯于2023年，星期一口服迅速吸收，0.5～2小時血藥濃度可達峰值，半衰期為1～3小時。在肝臟內(nèi)代謝，大部分被代謝為多巴胺，代謝物有3,4-二羥基苯乙酸和3-甲氧基-4-羥基苯乙酸，還有小部分經(jīng)羥化酶轉化為去甲腎上腺素或腎上腺素，代謝物由腎臟排出左旋多巴——吸收與代謝第七十七頁，共九十五頁，編輯于2023年，星期一起效慢，服藥2～3周后才可見明顯好轉。對改善肌僵直的效果好，對緩解肌肉震顫的效果差；不良反應主要有惡心、嘔吐等胃腸道反應，直立性低血壓，異常的不隨意運動，“開-關”現(xiàn)象等。本品的安全范圍小，必須謹慎用藥。在進入中樞前，有95%藥物在肝、胃腸粘膜被外周的多巴胺脫羧酶代謝成多巴胺。由于DA在生理pH下以離子形式存在，因而不能透過BBB發(fā)揮作用，并且還會引起不良反應。為減少本品引起的不良反應，常與外周脫羧酶抑制劑合用。左旋多巴——藥理作用第七十八頁，共九十五頁，編輯于2023年，星期一

左旋多巴的前體藥物，在十二指腸內(nèi)可迅速水解為本品，避免本品吸收不穩(wěn)定的缺點，通過減少藥物的劑量，減輕“開-關”現(xiàn)象。左旋多巴乙酯（LDEE）第七十九頁，共九十五頁，編輯于2023年，星期一抑制中樞以外的L-dopa轉化成為DA，使更多的L-dopa到達中樞再轉化為DA發(fā)揮作用，緩解DA缺乏所致的PD。常用的外周多巴胺脫羧酶抑制劑:卡比多巴（carbidopa）和芐絲肼（benserazide）心寧美(sinemet):卡比多巴與L-dopa的復方制劑（1:4或1:10）美多巴（madopar）:芐絲肼與L-dopa的復方制劑（1:4）為二、外周多巴胺脫羧酶抑制劑第八十頁，共九十五頁，編輯于2023年，星期一卡比多巴（carbidopa）和芐絲肼（benserazide）心寧美(sinemet):卡比多巴與L-dopa的復方制劑（1:4或1:10）美多巴（madopar）:芐絲肼與L-dopa的復方制劑（1:4）常用的外周多巴胺脫羧酶抑制劑

第八十一頁，共九十五頁，編輯于2023年，星期一多巴胺受體激動劑（dopaminereceptoragonists）與多巴胺神經(jīng)元釋放的多巴胺，或左旋多巴脫羧得到的多巴胺結合，發(fā)揮各種生理作用。多巴胺受體:D1和D2兩個家族。D1受體位于突觸后，D2受體位于突觸前。三、多巴胺受體激動劑第八十二頁，共九十五頁，編輯于2023年，星期一化學名為4-[2-（二正丙氨基）乙基]-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮鹽酸鹽（4-[2-(dipropylamino)ethyl]-1,3-dihydro-2H-indol-2-onehydrochloride）臨床常用其鹽酸鹽，為白色或淡黃色粉末?？扇苡谒?33mg/ml）。mp.241~243℃。羅匹尼羅（ropinirole）第八十三頁，共九十五頁，編輯于2023年，星期一于1996年上市，新的非麥角類多巴胺受體激動劑，屬于強效、選擇性多巴胺D2受體激動劑。與第一代多巴胺受體激動劑不同，沒有麥角林結構，主要對已出現(xiàn)“開-關”現(xiàn)象的患者進行輔助治療。本品作用于紋狀體內(nèi)突觸后受體，補償多巴胺的不足，提高交感神經(jīng)緊張性。羅匹尼羅（ropinirole）第八十四頁，共九十五頁，編輯于2023年，星期一本品口服吸收迅速，1.5小時血藥濃度達峰值，半衰期為6小時。存在首過效應，生物利用度約為50%。吸收后可迅速分布到組織中，還可迅速通過血腦屏障。血漿蛋白結合率低于40%。在體內(nèi)無蓄積性，經(jīng)尿排泄，輕中度腎功能不良者無須調(diào)整劑量。羅匹尼羅——吸收第八十五頁，共九十五頁，編輯于2023年，