制藥工藝放大研究

制藥工藝放大研究第1頁/共79頁第一節(jié)中試放大的概念及影響因素第2頁/共79頁第3頁/共79頁第4頁/共79頁為什么要進行中試？工藝放大所產(chǎn)生的影響，以及工藝放大對熱生成和熱損失率的影響。熱容和Φ因子對潛在溫升的影響第5頁/共79頁工藝放大對體積和表面積的影響但是，增大反應器的尺寸，體積和表面積并不會以相同的比例變化。當一個化學生產(chǎn)過程進行工藝放大時，所有化學物質的量都應相應地增加。第6頁/共79頁第7頁/共79頁工藝放大對熱損失率的影響

存在的問題：體積的增加量大于表面積的增加量，會產(chǎn)生什么樣的影響？簡單說來，在工藝放大過程中，潛在的發(fā)熱量遠遠超過容器的自然冷卻能力。因此，大體積反應器比小體積反應器的冷卻速率慢得多。總產(chǎn)熱量與反應器內物料的體積有直接的關系。但是，反應器的自然冷卻能力卻與其表面積直接相關。*注：假設該容器沒有采用其他積極冷卻方式（冷卻夾套或冷卻盤管）。第8頁/共79頁

當反應器內配料溫度高于環(huán)境溫度60℃時，不同體積反應器的冷卻速率見下表：0.30.0043233min~1.6525m3反應器1.180.016959min~2.0712.7m3反應器1.610.02343min~2.835m3反應器3.290.04721min~3.552.5m3反應器350.52min~48.41000ml燒瓶210320s~104.4100ml燒杯3855.511s~224.510ml試管熱損失*

(W/kg)冷卻速率(℃

/min)冷卻1℃所需時間(SA/V)(m-1)體積對象(*用裝有80％體積的水來測量)數(shù)據(jù)來源:HarsNet第9頁/共79頁因此，對于熱量的產(chǎn)生，我們知道：反應速率（和產(chǎn)生的熱量）隨著溫度的升高而增加。一般情況下，溫度每升高10K，反應速率升高1倍（對于正常的合成反應來說）。分解反應速率則可能增加更多的倍數(shù)（＞2）。總熱量及熱釋放率取決于反應器內現(xiàn)有反應物料量；熱量通過反應器表面釋放；

第10頁/共79頁因此，隨著反應規(guī)模的擴大，產(chǎn)熱速率（與物料的體積有關）將會增加，并且高于容器的冷卻能力（與反應器的表面積有關）。如果產(chǎn)熱速率高于熱量損失速率，反應器的溫度就會升高。反應器表面的冷卻速率（面積）熱量生成速率（體積）Temperature第11頁/共79頁溫度、反應速率與自然冷卻速率的關系如下圖所示：熱量產(chǎn)生

/V溫度對熱損失率的影響熱量釋放速率熱失控熱失控冷卻速率(大體積)熱量損失

/V冷卻速率冷卻速率(小體積)T環(huán)境T臨界

(小規(guī)模)T臨界

(大規(guī)模)第12頁/共79頁熱容的影響熱容是指單位質量的物質溫度每升高1個單位所需要的熱量（假設未發(fā)生相變，壓力恒定時用CP來表示，體積恒定時用CV來表示）。為了理解熱容對化學反應過程的影響，有必要定義“絕熱溫升”這個概念。絕熱意味著沒有熱量釋放到環(huán)境中去，因此，“絕熱溫升”的意思就是反應物沒有任何的熱量損失而出現(xiàn)的溫度升高。所有的反應熱都用于加熱反應物本身（絕熱溫升用△Tad來表示）。熱量沒有被環(huán)境或者反應器吸收。那么“絕熱溫升”可用下式來計算：

ΔH——反應熱(J)m——

反應物的質量(g) Cp

——反應物的熱容(JK-1g-1)第13頁/共79頁熱容/Φ因子的影響

另外一個需要考慮的因素是，反應器的熱容對溫升的影響；被反應器吸收的熱量通常用下式中的Φ因子來表示:=反應器的熱容+反應器內各物料的熱容

反應器內各物料的熱容

=1+反應器的熱容

反應器內各物料的熱容

第14頁/共79頁這可能意味著，在實際反應過程中，大約有50％的熱量被用來加熱反應器了；這是個非常重要的概念，因為當生產(chǎn)規(guī)模擴大時，Φ因子通常會減小。假設反應器的熱容等于反應器內各物料的熱容，那么Φ＝2=1+反應器的熱容

反應器內各物料的熱容=2(如果反應器和各物料具有相同的熱容Cp)+反應器的熱容各反應體的熱容第15頁/共79頁例如：一個容積為250mL的多頸玻璃燒瓶里裝有100mL的甲苯，其Φ因子值約為2（大約有50％的熱量被反應器吸收）。然而，一個工業(yè)規(guī)模級的反應器，其Φ因子值通常大約在1.0～1.05之間，即大約有≤5％的熱量被反應器吸收。因此，當將實驗室成果應用于工業(yè)生產(chǎn)時，需要特別地注意。T=50KT=100K在這種情況下，如果在250mL的反應器中測得的溫升為50K，那么在工業(yè)規(guī)模級的反應器中測得的溫升可能是100K（Φ≈1）。第16頁/共79頁生產(chǎn)方式/生產(chǎn)規(guī)模1000ml10L100L有限的放大：將生產(chǎn)規(guī)模進行簡單的放大會導致工藝過程不安全。這是因為當放大后，熱量生成速率要比熱量移除速率更高1m3第17頁/共79頁第18頁/共79頁第19頁/共79頁第20頁/共79頁第21頁/共79頁第22頁/共79頁第23頁/共79頁第24頁/共79頁第25頁/共79頁第26頁/共79頁第27頁/共79頁第28頁/共79頁第29頁/共79頁第30頁/共79頁第31頁/共79頁第32頁/共79頁第33頁/共79頁第34頁/共79頁第35頁/共79頁第36頁/共79頁第37頁/共79頁第38頁/共79頁考慮下面這個反應：

A+BC現(xiàn)在考慮使用下面2種操作方式：工藝一將1份A和5份B在25℃的溫度下加入到反應器中（間歇反應），將反應混合物加熱至75℃進行反應，反應時間為1小時。

A+B75oC工藝二將1份A和溶劑在25℃的溫度下加入反應器中然后將混合物加熱至75℃以可控的方式緩慢加入1.1份的B，加入時間為1小時，B的加料結束時反應也就停止了。A+solventBAt75oC1hradd第39頁/共79頁差異：在“工藝一”中，沒有使用溶劑，因此，反應混合物濃度很高。在“工藝二”中則使用了溶劑?！肮に囈弧敝械臏厣龝h高于“工藝二”中的溫升（因為在“工藝一”中沒有溶劑，從而總的熱容低，導致溫升很高）

“工藝一”中B反應物大量過量，而在“工藝二”中僅有10％的B反應物過量?！肮に囈弧迸c“工藝二”相比，很可能因B反應物的大量過量而導致反應混合物的熱穩(wěn)定性降低第40頁/共79頁在“工藝一”中，所有的原料都是在室溫下加入反應器內的，然后經(jīng)過加熱再進行反應的在“工藝一”中，很難控制熱量的產(chǎn)生速率然而“工藝二”是在反應溫度條件下，可控地添加反應物B。因此，通過控制添加速率可以控制反應熱的生成速率因“工藝一”中反應物濃度較高，一次加料的工藝特性以及大量過量的反應物，其潛在危害要大于“工藝二”

結論：通常一個生產(chǎn)工藝是否安全，還主要取決于操作方式是否安全，而不僅僅是該工藝所具有的潛在危害。第41頁/共79頁第42頁/共79頁第43頁/共79頁第44頁/共79頁第45頁/共79頁第46頁/共79頁第47頁/共79頁第48頁/共79頁第49頁/共79頁第50頁/共79頁第51頁/共79頁第52頁/共79頁第53頁/共79頁1產(chǎn)品概述中文名稱：布洛芬英文名稱：Ibuprofe化學名稱：α-甲基-4-（2-甲基丙基）苯乙酸英文別名2-（4-Isobutylphenyl)propanoicAcid；α-Methyl-4-(isobutyl)phenylaceticacid；（±）-2-（4-Isobutylphenyl)propanoicacid；4-Isobutyl-alpha-methylphenylaceticAcid;Brufen，Emodin，Motrin，Rurana

中文別名:異丁苯丙酸，異丁洛芬，芬必得，α-甲基-4-（2-甲基丙基）苯乙酸,拔怒風，異丁苯丙酸，異丁洛芬漢語拼音：buluofe

結構式:分子式：C13H18O2分子量:206執(zhí)行標準：WS1-（X-067）-2002Z臨床用途：輕到中度的偏頭痛發(fā)作期的治療，偏頭痛的預防性治療。慢性發(fā)作性偏側頭痛的治療。奮力性和月經(jīng)性頭痛的治療。其他：包括類風濕性關節(jié)。。藥品分類：神經(jīng)系統(tǒng)用藥-抗偏頭痛藥產(chǎn)品規(guī)格：1g/袋存儲：紙板桶、鋁罐內遮光、陰涼，密閉保存。第54頁/共79頁第55頁/共79頁第56頁/共79頁第57頁/共79頁4、生產(chǎn)流程圖第58頁/共79頁第59頁/共79頁第60頁/共79頁第61頁/共79頁第62頁/共79頁第63頁/共79頁第64頁/共79頁第65頁/共79頁第66頁