肽臨床營養(yǎng)學(xué)的應(yīng)用與未來

南京醫(yī)科大學(xué)附屬淮安市第一醫(yī)院沈旸目錄臨床營養(yǎng)發(fā)展新趨勢活性肽的理化性質(zhì)與特征活性肽的分類與醫(yī)學(xué)應(yīng)用展望臨床營養(yǎng)發(fā)展新趨勢原始的飲食治療？微生態(tài)治療基因靶向治療(精準(zhǔn)營養(yǎng))營養(yǎng)支持代謝調(diào)理營養(yǎng)素治療營養(yǎng)治療氨基酸肽蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)肽氨基酸活性肽的理化性質(zhì)與特征肽氨基酸與氨基酸之間通過肽鍵相互連接而成的、在結(jié)構(gòu)上還沒有達到相應(yīng)蛋白質(zhì)水平的氨基酸集合。通常由2-50個氨基酸構(gòu)成蛋白質(zhì)消化吸收?傳統(tǒng)營養(yǎng)學(xué)理論——蛋白質(zhì)氨基酸?現(xiàn)代營養(yǎng)學(xué)理論——蛋白質(zhì)氨基酸(1/3)低聚肽(2/3)肽與諾貝爾獎為什么就是肽？自1902年,倫敦大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Bayliss與Starling從動物的胃腸發(fā)現(xiàn)一種能引起胰腺分泌活動的物質(zhì)稱為促胰液素,這就是人類第一次發(fā)現(xiàn)活性多肽物質(zhì)。伴隨著分子生物學(xué)、生物化學(xué)技術(shù)的飛速發(fā)展,多肽的研究取得了驚人的、劃時代的進展到目前為止,人們發(fā)現(xiàn)存在于生物體的多肽有數(shù)萬種。生物活性肽生物活性肽一般指含有2個至10多個氨基酸的短肽,免疫活性肽能夠增強機體免疫力,刺激機體淋巴細(xì)胞的增殖,增強巨嗜細(xì)胞的吞噬功能,提高機體抵御外界病原體感染的能力,降低機體發(fā)病率,并具有抗腫瘤功能(Meisel,1989)。根據(jù)來源可分為微生物來源、植物來源、動物來源。生物活性肽分泌周期終止期:多器官衰竭旺盛期:25歲以前,各種活性肽分泌均衡。25歲以后,每10年下降15%匱乏期:>50歲,分泌量就是巔峰期的1/5左右,80歲時不足1/10不足期:30--50歲,活性肽大約旺盛期80%、45歲以后急劇下降活性肽的理化性質(zhì)與特征結(jié)構(gòu)與性質(zhì)吸收性易加工活性肽活性肽在功能蛋白內(nèi)部處于鈍化狀態(tài),經(jīng)生物酶裂解釋放后發(fā)揮生物活性?；钚噪囊云渥陨韺傩约鞍被嵝蛄邪l(fā)揮著不同的生物活性。目前更多的科研與商業(yè)關(guān)注于肽的營養(yǎng)吸收,機體防御體,體內(nèi)調(diào)節(jié)與神經(jīng)調(diào)節(jié)等方面。肽的物理結(jié)構(gòu)生物活性肽的理化性質(zhì)小腸各段均可直接吸收肽類物質(zhì),而且吸收率明顯高于游離氨基酸與蛋白質(zhì)的吸收率。多肽不僅可由腸道不經(jīng)降解直接吸收,并且小腸各段均以相同速率對肽進行吸收。肽的不同分子質(zhì)量片段在小腸中的吸收效果不同,吸收率最高的相對分子質(zhì)量片段在400～1000之間,這一片段的肽含量約占整個肽的50%活性肽的理化性質(zhì)小腸轉(zhuǎn)運肽類物質(zhì)的系統(tǒng)具有轉(zhuǎn)運速度快、不易飽與的特點。而游離氨基酸吸收慢、載體易飽與小腸吸收肽比吸收單個氨基酸分子更快速、有效,這有重要的臨床意義肽溶液的離子強度較低,滲透壓較低,可以防止強度過高而引起的腹瀉肽在腸道吸收的同時,還可促進水與電解質(zhì)的吸收,能進一步減少腹瀉的危險疾病狀態(tài)下免疫活性肽的吸收特點低聚肽的特性——易吸收性低聚肽的特性——易吸收性肽轉(zhuǎn)運蛋白PepT4肽轉(zhuǎn)運蛋肽轉(zhuǎn)運蛋白白PepT2PepT3均需要以H+作為轉(zhuǎn)運偶聯(lián)離子,可以逆濃度梯度轉(zhuǎn)運二肽、三肽生物活性肽營養(yǎng)吸收機制不需消化,可以直接吸收;避免游離氨基酸的吸收競吸收快速、耗能低且載體爭,提高蛋白質(zhì)合成效率;不易飽與;促進氨基酸的吸收;100%吸收促進鈣、鋅、鐵等礦物質(zhì)完整形式吸收離子形成螯合物增加可溶三種轉(zhuǎn)運系統(tǒng)(PH依賴性;的H+/Na+交換轉(zhuǎn)運體系,被吸收后,可直接作為神不消耗ATP;依賴H+或經(jīng)遞質(zhì),間接刺激腸道受Ca2+鈣離子濃度的主動轉(zhuǎn)體激素或酶的分泌而發(fā)揮運過程,消耗ATP;谷胱作用甘肽結(jié)合的轉(zhuǎn)運體系)促進腸道黏膜結(jié)構(gòu)與功能發(fā)育不同蛋白質(zhì)與肽制劑的吸收率吳冬梅、幾種多肽在大鼠離體小腸中的吸收、PharmaceuticalBiotechnology2007,14(5):356～360低聚肽就是最佳氮源營養(yǎng)素p易吸收低聚肽比整蛋白易吸收低聚肽比分子量較大的多肽更易吸收低聚肽比氨基酸易吸收肽載體不易飽與、轉(zhuǎn)運耗能低、更少的高滲性、避免吸收競爭,所以低聚肽吸收轉(zhuǎn)運速度快可以小分子低聚肽的形式直接吸收加工特性良好的溶解性與穩(wěn)定性蛋白質(zhì)溶液(10%)、低聚肽溶液(10%)、水 溶解后加熱 沸騰10分鐘后依然穩(wěn)定調(diào)節(jié)酸度 調(diào)酸后依然澄清低聚肽VS整蛋白李世成,等、食品與發(fā)酵工業(yè),2006,32(10):13-16低聚肽基本不再被消化體外消化試驗:經(jīng)胃蛋白酶處理后,95%以上未被消化消化前消化后——軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院生物工程研究所低聚肽的特性:3、生理調(diào)節(jié)功能的多種性氨基酸與肽人體至少20種氨基酸構(gòu)成生物活性肽的氨基酸約為100種不同氨基酸排列、加之不同二級、三級結(jié)構(gòu),肽的種類非常龐大活性肽活性肽活性肽活性肽活性肽活性肽復(fù)雜性由不同的氨基酸的種類排列,加上數(shù)量排列形成,再加上還可能有的二級、三級結(jié)構(gòu),其種類就是十分龐大的。每一種多肽都具有獨特的組成結(jié)構(gòu),不同多肽的組成結(jié)構(gòu)決定了其功能。多肽在生物體內(nèi)的含量就是很微量的,但卻具有顯著的生理活性。據(jù)研究,有些多肽在10-7mol/L的濃度時仍具有生理活性,就就是說1ml的多肽用60t水稀釋后,仍然具有生理功能。生物體會依據(jù)生理狀態(tài)來合成與降解多肽,因此,具有調(diào)節(jié)功能的多肽的半衰期均很短。蛋白質(zhì)、氨基酸與活性肽特點分子量>10000<400400---10000抗原性表面抗原決定簇多,化學(xué)結(jié)構(gòu)穩(wěn)定無無消化吸收需要消化為肽、氨基酸才能被吸收易化擴散完整的形式被吸收,進入循環(huán)系載體易飽與統(tǒng)時,直接利用,利用肽合成蛋有競爭性白質(zhì)利用率高于氨基酸25%有抑制性轉(zhuǎn)運速度快、耗能低載體不易飽與、無競爭性與抑制性代謝20種氨基酸幾百種小分子肽免疫性體內(nèi)停留時間長,有充分機會與產(chǎn)生無無抗體的細(xì)胞接觸,刺激機體產(chǎn)生免疫反應(yīng)生物活性傳遞生理信息、調(diào)節(jié)生理作用修飾與合成結(jié)構(gòu)穩(wěn)定,改造成本高結(jié)構(gòu)簡單,易于修飾,成本低廉過剩使用危分解產(chǎn)物多,致癌,誘發(fā)心臟病、痛不會引發(fā)副作用害風(fēng)、肝腎功能患者慎用免疫活性肽與免疫球蛋白免疫原性有無分子量1、IgG約為150000Da1870Da2、IgA約為160000Da3、IgM約為190000Da4、IgD約為184000Da5、IgE約為196000Da排斥反應(yīng)偶有刺激機體自身淋巴細(xì)胞的增殖、促進細(xì)胞因子的釋放、增強機體巨噬細(xì)胞的吞噬能力,不會引起機體的免疫排斥反應(yīng)免疫類型被動免疫主動免疫依賴性有無價格300—400/g1、33元/g生物活性肽的作用機理⑴調(diào)節(jié)體內(nèi)的水分、電解質(zhì)平衡;⑵為免疫系統(tǒng)制造抗體,提高免疫功能;⑶促進傷口愈合;⑷在體內(nèi)制造酵素,有助于將食物轉(zhuǎn)化為能量;⑸修復(fù)細(xì)胞,改善細(xì)胞代謝,防止細(xì)胞變性,能起到防癌的作用;⑹促進蛋白質(zhì)、酶、酵素的合成與調(diào)控;免疫活性肽的作用機理⑺溝通細(xì)胞間、器官間信息的重要化學(xué)信使;⑻預(yù)防心腦血管疾病;⑼調(diào)節(jié)內(nèi)分泌與神經(jīng)系統(tǒng);⑽改善消化系統(tǒng)、治療慢性胃腸道疾病;⑾改善糖尿病、風(fēng)濕、類風(fēng)濕等疾病;⑿抗病毒感染、抗衰老,消除體內(nèi)多余的自由基;⒀促進造血功能,治療貧血,防止血小板聚集,能提高血紅細(xì)胞的載氧能力。低聚肽的生理活性增強免疫力緩解體力疲勞抗氧化輔助降血糖輔助降血壓輔助降血脂輔助改善記憶提高缺氧耐受能力抗腫瘤保護肝臟祛黃褐斑保護皮膚水分保護胃粘膜增加骨密度抗輻射改善營養(yǎng)性貧血……肽分類p按鏈長:?低聚肽2-10個氨基酸?多肽肽11-50個氨基酸p按來源:內(nèi)源性肽外源性肽(食源性)源自植物蛋白質(zhì):植物源肽源自動物蛋白質(zhì):動物源肽—— 食源性低聚肽食源性低聚肽的制備分離蛋白 預(yù)處理酶水解分離脫苦脫色脫鹽殺菌低聚肽 真空濃縮臨床常見的生物活性肽加壓素(抗利尿激素)及其衍生物:腦神經(jīng)垂體素、鞣酸加壓素、去氨精加壓素、苯賴加壓素;催產(chǎn)素及其衍生物;促皮質(zhì)素及其衍生物;下丘腦-垂體肽激素:促性腺素釋放激素、生長抑素、催乳素釋放激素等;消化道激素:生長抑素、促胃泌素34肽、17肽、14肽、5肽、4肽、胰泌素、膽囊收縮素39肽、33肽、8肽、抑胃肽、胃動肽;其她:胸腺素、降鈣素、血管緊張肽、腦啡肽、內(nèi)啡肽、記憶肽、松果肽、睡眠肽等活性肽的醫(yī)學(xué)用途——以雞蛋源活性肽為例雞蛋清中常見的蛋白質(zhì)與活性肽蛋白/肽作用蛋白/肽作用溶菌酶?抗菌活性、抗病毒活性卵激肽ovokini?抗高血壓活性?免疫球籃白生產(chǎn)刺激因子(OA358—365)?抗癌活性O(shè)A359—364?增強化療效果白蛋白多肽?有極強的抗菌活性轉(zhuǎn)鐵球蛋白?廣譜抗菌?增強機體的免疫應(yīng)答?調(diào)節(jié)免疫卵粘蛋白?廣譜抗菌卵粘蛋白糖肽?抗吸附(阻止腸?抗血管生成、抑制腫瘤生長道細(xì)菌吸附腸壁)?降血液膽固醇含量卵粘蛋白肽?抗病毒?免疫調(diào)節(jié)Y.Mine,J.Kovacs、NolaNewinsightsinbiologicallyactiveproteinandpeptidesderivedfromhenegg、World’Spoultrysciencejournal、2006,Vo1.62,No1,87～96活性肽的醫(yī)學(xué)用途——以雞蛋源活性肽為例雞蛋黃中常見的蛋白質(zhì)與活性肽蛋白/肽作用蛋白/肽作用蛋黃脂蛋白?抑制變異鏈球菌生高磷蛋白磷酸肽?機體對鈣、鐵、鋅吸附能力增強長?防治鐵介導(dǎo)氧化應(yīng)激引起的相關(guān)疾病,比如結(jié)腸直腸癌卵黃高磷蛋白?熱應(yīng)激時,抗大腸丫一卵黃蛋白?抗菌活性桿菌活性(免疫球蛋白?抗細(xì)菌吸附活性(Ig)Y)?減少齲齒發(fā)生?抑制幽門螺旋桿菌高密度脂蛋白/肽?抗吸附活性Y.Mine,J.Kovacs、NolaNewinsightsinbiologicallyactiveproteinandpeptidesderivedfromhenegg、World’Spoultrysciencejournal、2006,Vo1.62,No1,87～96活性肽的醫(yī)學(xué)用途——以雞蛋源活性肽為例食物中添加多肽類的物質(zhì),通過提高細(xì)胞免疫功能,增強巨噬細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞等吞噬或殺傷病毒、細(xì)菌的能力,可提高機體抵抗傳染性疾病的功能通過多肽對核酸在腸道分解產(chǎn)物的促吸收作用及提高免疫器官的分布量,可能有益于免疫細(xì)胞內(nèi)核酸代謝的補救合成,并提高機體的細(xì)胞免疫功能陳棟梁,劉莉,于蘭、白蛋白多肽對核苷的促吸收及增強小鼠細(xì)胞免疫功能的作用、食品科學(xué)、2004,25(1):163--166FunctionofSomeBioactiveProteinsandAssociatedPeptidesDerivedfromEggOvalbuminPhosphoglycoprotein,foamingandgelling;immunogenicactivityOvotransferrinBindsiron;antimicrobialactivityOvomucoidTrypsininhibitorOvoinhibitorSerineproteinaseinhibitor;widespectrumofinhibitoryactivityCystatinCysteineproteinaseinhibitor;antimicrobialactivity;diagnosticbiologicalmarkerOvomucinAntiviralandantitumorproperties;roleinage-thinning;viralhemagglutinationinhibitorOvoflavoproteinBindsriboflavinOvomacroglobulinStronglyantigenic;highimmunologicalcross-reactivityOvokininAntihypertensiveactivityAvidinBindsbiotin;antimicrobialactivity;chemicalandimmunologicalassays,diagnosisImmunoglobulin,Immunoactive(e、g、IgY)andantimicrobialactivitiesysozyme雞蛋源活性肽的醫(yī)學(xué)用途---抗高血壓活性相關(guān)肽雞蛋源活性肽的醫(yī)學(xué)用途---抗腫瘤效應(yīng)雞蛋蛋白中的抗氧化肽ZhipengYu、Applicationandbioactivepropertiesofproteinsandpeptidesderivedfromheneggs:opportunitiesandchallenges,JSciFoodAgric2014;94:2839–2845主要生理功能增強免疫降血糖抗菌、抗病毒消除疲勞抗氧化、延緩衰老鎮(zhèn)痛降血壓調(diào)節(jié)內(nèi)分泌與神經(jīng)系統(tǒng)降血脂、膽固醇防止血栓形成抗腫瘤促進礦物質(zhì)吸收小麥低聚肽的功能1、增強免疫力小麥低聚肽的功能2、抗運動疲勞表1各組大鼠運動至力竭的時間表2各組大鼠骨骼肌中蛋白含量與肌球蛋白含量的變化GroupnTimetoexhaustion(min)C1072、30±12、43E880、38±23、62EW8113、63±13、43**▲▲C-正常組,E-正常訓(xùn)練組,EW-正常訓(xùn)練+小麥肽組GroupnProteinMysion(mg/g濕肌)(ug/mg、pro)C1082、95±21、3015、32±1、49E867、97±15、8312、40±3、18**EW881、07±23、8816、51±0、96▲▲表3各組大鼠血睪酮、皮質(zhì)酮與骨骼肌雄激素受體含量的變化GroupnT(nmol/L)C(ng/ml)AR(ng/mg、pro)C1028、34±2、72128、04±19、260、72±0、11E825、94±3、63**124、80±16、120、64±0、16EW829、70±1、13▲▲134、84±20、930、72±0、87小麥低聚肽的功能3、增強耐缺氧能力小麥低聚肽的功能保護胃腸粘膜空白對照組胃表面平整,上皮細(xì)胞游離面細(xì)胞界限明顯,細(xì)胞間連接緊密,排列整齊有序。低、中劑量小麥肽對胃表面上皮細(xì)胞的生長有一定的促進作用,體現(xiàn)為排列更為整齊,細(xì)胞間隙更為緊密,上皮細(xì)胞形態(tài)飽滿。灌胃30天后,低、中劑量組大鼠的十二指腸絨毛生長情況要優(yōu)于空白對照組,主要表現(xiàn)為低、中劑量組大鼠十二指腸表面上皮細(xì)胞更為密集,且排列更為整齊,上皮細(xì)胞飽滿;而高劑量小麥肽與小麥蛋白組大鼠的腸絨毛生長情況與空白對照組一致。A-正常組,B-低劑量小麥肽組,C-中劑量小麥肽組,D-高劑量小麥肽組,E-小麥蛋白組活性肽的醫(yī)學(xué)用途——我院的臨床實踐高血壓腫瘤糖尿病高脂血癥老年癡呆肝損傷骨質(zhì)疏松增強免疫作用直接抑制腫瘤生長作用抑制腫瘤轉(zhuǎn)移作用抑制腫瘤新生血管的生成活性肽的醫(yī)學(xué)用途——術(shù)后營養(yǎng)支持明顯改善危重病人的營養(yǎng)無需消化,直接吸收狀況較低滲透壓提高血清總蛋白、白蛋白、耐受性強前白蛋白的水平改善免疫功能防止腸道菌群移位活性肽與生長發(fā)育促進體格發(fā)育促進消化系統(tǒng)發(fā)育促進免疫系統(tǒng)發(fā)育促進內(nèi)分泌系統(tǒng)發(fā)育促進骨骼發(fā)育促進神經(jīng)行為發(fā)育活性肽與皮膚養(yǎng)護?促進表皮細(xì)胞生長與新陳代喜;刺激成纖維細(xì)胞活性、膠原合成,提供皮彈性、改善皮膚細(xì)紋、 紋,延緩 抗炎癥延緩皮膚衰老衰老活性肽?口服或外用均易于皮膚吸收,快速參與細(xì)胞生理活動?抗損傷、抗氧化?提高皮膚對環(huán)境侵襲、紫外線、污染物、刺激物、敏化劑及炎性細(xì)胞的抵抗力?激發(fā)機體對物理性損傷的免疫反應(yīng)與調(diào)節(jié)免疫功能的恢復(fù);?有效促進表皮細(xì)胞與成纖維細(xì)胞的生長與增值;?誘導(dǎo)新血管形成與細(xì)胞外基質(zhì)沉積;?促進皮膚傷口