大二課件群體遺傳學(xué)

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群體遺傳學(xué)

醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)系張晨光

2345Whatisapopulation?Whatisapopulationfromageneticperspective?

PopulationGenetics一、基本概念群體（population）：指生活在某一地區(qū)的，能夠相互交配并能產(chǎn)生具有生殖能力后代的個(gè)體群，也稱為孟德爾式群體（Mendelianpopulation）。群體遺傳學(xué)（populationgenetics）：研究群體中基因分布及逐代傳遞過程中維持和改變這種基因分布的因素。PopulationGenetics基因庫（genepool）：一個(gè)群體所具有的全部遺傳信息?；蝾l率（genefrequency）：群體中某一基因在其所有等位基因數(shù)量中所占比例。基因型頻率（genotypefrequency）：群體中某一基因型個(gè)體占群體總個(gè)數(shù)的比例。PopulationGenetics8群體遺傳學(xué)研究范疇：所有決定群體遺傳組成及其隨時(shí)間、空間變化規(guī)律性問題。群體遺傳學(xué)的目標(biāo)：探索群體的遺傳組成及引起群體遺傳組成發(fā)生變化的動(dòng)力。9研究群體遺傳學(xué)所需要調(diào)查的事實(shí)：群體中攜帶不同基因型個(gè)體間的婚配方式群體間混合、遷移或分群對群體遺傳結(jié)構(gòu)的影響突變和遺傳重組引起的群體遺傳變異的速率自然選擇對群體遺傳結(jié)構(gòu)變化速率的影響。有限量的群體中，基因的遺傳漂變對群體遺傳結(jié)構(gòu)的影響。第一節(jié)基因及基因型在群體中的平衡Hardy-Weinberg定律PopulationGeneticsHardy-Weinberg定律遺傳平衡定律(lawofgeneticequilibrium)DH.HardyW.Weinberg遺傳平衡定律(lawofgeneticequilibrium)如果一個(gè)群體滿足下列條件，則該群體常染色體基因座上的基因型比例，經(jīng)過一個(gè)世代的隨機(jī)雜交后，仍可有維持不變，此即即所謂遺傳平衡定律。1.基因型頻率沒有性別差異2.群體容量無限大3.隨機(jī)婚配4.沒有突變和回復(fù)突變5.沒有大規(guī)模遷移15該發(fā)現(xiàn)闡明了生物群體中最重要的遺傳學(xué)性質(zhì)：基因的遺傳機(jī)制即基因傳遞過程中的隨機(jī)重組和分離，本身并不影響群體中保持遺傳變異的機(jī)制。盡管顯性基因的作用可以掩蓋隱性基因的作用，但基因型比例不變，隱性變異不會(huì)逐漸消失。雙等位基因遺傳平衡定律推證等位基因A的頻率為A/(A+a)，通常用p表示等位基因a的頻率為a/(A+a)，通常用q表示PopulationGenetics群體中存在的基因型有3種AA，Aa，aaAA頻率：AA/(AA+Aa+aa)，用fAA表示Aa頻率：Aa/(AA+Aa+aa)，用fAa表示aa頻率：aa/(AA+Aa+aa)，用faa表示p+q=1p=fAA+fAa/2q=faa+fAa/217p1=fAA+fAa/2q1=faa+fAa/2fAA=p12

fAa=2p1q1

faa=q12P2=fAA+fAa/2=p12+p1q1=p1（p1+q1）=p1q1=q2以此下推p、q、fAA、fAa、faa世代不變第一代產(chǎn)生配子第二代群體中一對等位基因A和a，基因頻率分別為p和q，p+q=1PopulationGenetics親代隨機(jī)婚配后子一代基因型及其頻率

精子

A(p)a(q)卵A(p)AA(P2)Aa(pq)子a(q)Aa(pq)aa(q2)子一代中D=p2H=2pqR=q2

子一代婚配類型頻率AA(p2)Aa(2pq)aa(q2)AA(P2)p42p3qp2q2Aa(2pq)2p3q4p2q22pq3aa(q2)p2q2

2pq3q4PopulationGenetics每種婚配類型后代中不同基因型的頻率婚配類型

頻率

后代AAAaaaAAxAAp4p4AaxAA4p3q

2p3q2p3qAAxaa2p2q2

2p2q2AaxAa4p2q2p2q22p2q2p2q2Aaxaa4pq32pq32pq3aaxaaq4q4D=p4+2p3q+p2q2=p2(p2+2pq+q2)=

p2H=2p3q+2p2q2+2p2q2+2pq3=2pq(p2+2pq+q2)=2pqR=p2q2+2pq3+q4=q2(p2+2pq+q2)=

q2PopulationGenetics21Hardy-Weinberg定律公式p+q=1fAA=p2

fAa=2pqfaa=q2fAA+fAa+faa=1在一定條件下，世代相傳保持不變。這樣的群體稱之為遺傳平衡群體。PopulationGenetics三等位基因遺傳平衡公式的推導(dǎo)純合度和雜合度的概念P117-118第二節(jié)遺傳平衡定律的應(yīng)用(一)常染色體基因頻率和雜合度的估計(jì)1.共顯性等位基因頻率和雜合度估計(jì)一、估計(jì)基因頻率和雜合度PopulationGenetics24上海調(diào)查1788人M血型基因型為MM397人22.2%N血型基因型為NN861人48.2%MN血型基因型為MN530人29.6%設(shè)M的基因頻率為p，N的基因頻率為q，p＋q=1P=MM十1/2MN=0.312+0.515/2=0.46q=NN+1/2MN=0.173+0.515/2=0.54隱性表型頻率(發(fā)病率)＝隱性致病基因型頻率隱性致病基因頻率q

＝

q2

＝隱性表型頻率＝發(fā)病率顯性正常基因頻率p

＝

1－q

(1)常染色體隱性遺傳病(AR)2pqq2≈2qq2＝2q2.顯隱性等位基因頻率和雜合度的估計(jì)26一個(gè)群體中白化病的發(fā)病率為1/40000，求致病基因頻率；攜帶者頻率。按遺傳平衡定律計(jì)算：q2=1/40000q=√1/40000=1/200p=1-q=1-0.005=0.995≈12pq=2×1×1/200≈1/100在這個(gè)群體中，致病基因a的頻率為1/200，攜帶者的頻率約為1/100。(2)常染色體顯性遺傳病(AD)隱性正?；蝾l率q

＝

q2

顯性致病基因頻率p

＝

1－q

＝正常人的頻率D

＋H

＝p2

＋2pq

H

＝2pq

≈2p

p

＝1/2H例如:丹麥某地區(qū)軟骨發(fā)育不全性侏儒發(fā)病率1/10000求致病基因頻率致病基因頻率p=發(fā)病率/2=1/20000(3)X連鎖遺傳X連鎖基因是交叉遺傳，所以X連鎖基因分布頻率在男性中與在女性中分布一致，也就是在群體中的分布頻率。遺傳平衡定律同樣適用于X連鎖遺傳男性XY是半合子，只有一條X染色體，那么基因型頻率就是對應(yīng)的基因頻率。PopulationGeneticsX連鎖基因性別女性男性基因型XAXAXAXaXaXaXAYXaY基因型頻率p22pqq2pq1.男性表型頻率＝男性相應(yīng)的基因型頻率＝群體基因頻率2.女性純合體的頻率為男性相應(yīng)表型頻率的平方3.XD中，男女發(fā)病比例為p/(p2＋2pq)＝1/24.XR中，男女發(fā)病比例為q/q2＝1/q女性紅綠色盲發(fā)病率預(yù)期應(yīng)為q2=(0.07)2=0.0049紅綠色盲在男性中占7%致病基因頻率q=0.07這與實(shí)際觀察到的數(shù)值0.5%是很相近的，由于數(shù)值過小，所以，很少看到女性紅綠色盲的患者。ABO血型受IA、IB、i三個(gè)復(fù)等位基因控制，其基因頻率分別為：p、q、rp

＋q

＋

r

＝1(p

＋q

＋

r

)2

＝

p2＋2pq

＋q2

＋

2pr

＋r2

＋2qr

＝13復(fù)等位基因的遺傳平衡和基因頻率2pqr

2q2＋2qrp2＋2pr基因型頻率IAIBiiIBIBIBiIAIAIAi基因型AB型(AB)O型(O)B型(B)A型(A)血型基因i

的頻率：r

＝r

2

＝O基因IA的頻率：p

＝1－(q

＋r)＝1－(q

＋r)2＝1－

q2

＋

2qr

＋r

2

＝1－

B

＋

O

基因IB的頻率：q

＝1－(p

＋r)＝1－

A

＋

O

在190177人的群體中

血型人數(shù)頻率

A型7933441.7%B型162798.6%AB型57823.0%O型8878246.7%

r=√O=0.683p=1-√B+O=0.257q=1-√A+O=0.0635二、判斷是否存在遺傳平衡(一)直接判斷TT：4521人Tt：6028人tt：2010人TT的頻率：fAA＝4521/12560＝0.36Tt的頻率：fAa＝6028/12560＝0.48tt的頻率：faa＝2010/12560＝0.16T的頻率：p

＝0.36＋0.48/2＝0.6t的頻率：q

＝0.16＋0.48/2＝0.4p2

＝

0.62＝0.362pq＝2×0.6×0.4＝

0.48

q2＝0.42＝0.1636(二)遺傳假設(shè)的2檢驗(yàn)方法基本原理：原假設(shè)成立時(shí)，該類檢驗(yàn)告訴我們：由于隨機(jī)因素的影響，觀察到的數(shù)據(jù)與理論期望值之間的誤差出現(xiàn)的概率大小。37利用2檢驗(yàn)MN血型基因型是否達(dá)到遺傳平衡MM血型MN血型N血型合計(jì)實(shí)得數(shù)(O)3978615301788期望值np22npqnq2n預(yù)期數(shù)(C)382.96889.05515.991788(O-C)2/C0.510.880.382[1]=1.77自由度d.f=(分組數(shù)-1)-(運(yùn)用觀測數(shù)據(jù)估計(jì)的獨(dú)立參數(shù)個(gè)數(shù))380.1<p<0.239第三節(jié)影響群體遺傳平衡的因素突變突變率(mutationrate)

：每個(gè)基因都有一定的突變率，用每一世代中每百萬個(gè)基因中有n個(gè)基因發(fā)生突變，即n×10－6/基因/代。突變假設(shè)某一座位均為等位基因A的純合體設(shè)為A突變?yōu)閍的突變率，p0和pt分別為初始和t世代A的頻率，其他因素不變dp/dt=-p

pt=p0e-t純粹突變引起的群體基因頻率是非常慢的！中性突變（neutralmutation）：這種突變型既無害處亦無益處，選擇性不顯著。選擇選擇(selection)：指由于基因型的差別而導(dǎo)致生存能力和生育能力的差別。常用適合度和選擇系數(shù)來表示。適合度(fitness)：是指一定環(huán)境條件下，某種基因型個(gè)體能生存并能將他的基因傳給后代的能力。一般用相對生育率(relativefertility)來衡量。選擇系數(shù)：選擇的作用常用選擇系數(shù)(selectioncoefficient，S)來表示。S代表在選擇作用下，降低的適合度，S＝1－f。例如：某種疾病的205名患者生育子女41人；患者正常同胞1080人生育子女1296人。適合度f=(41/205)÷(1296/1080)=0.17（為正常人的17%）例如，根據(jù)在丹麥的一項(xiàng)調(diào)查發(fā)現(xiàn)：108名軟骨發(fā)育不全性侏儒生育了27個(gè)孩子，這些侏儒的457個(gè)正常同胞共生育了582個(gè)孩子。如以正常人的生育率為1，侏儒患者的相對生育率（f）則為：f=27/108÷582/457=0.20選擇與突變間的平衡選擇和突變對群體遺傳結(jié)構(gòu)的作用方向正好相反在一個(gè)遺傳平衡的群體中，選擇壓力和突變壓力基本上維持著平衡。選擇壓力(selectionpressure)突變壓力(mutationpressure)選擇與突變間的平衡一、選擇對常染色體顯性基因的作用在一個(gè)遺傳平衡的群體中，一種罕見的有害顯性基因的頻率為p

，其選擇系數(shù)為S。p

＝-sp（1-p）2選擇與突變間的平衡一般來說，AD的危害越嚴(yán)重，受到的選擇也越顯著，大多數(shù)病例將來源于新生突變。有一些AD，如Huntington舞蹈癥為延遲顯性，一般在生育后才發(fā)病而面臨選擇，這種病大部分有上代傳遞而來，很少有突變病例。一、選擇對常染色體顯性基因的作用選擇與突變間的平衡二、選擇對常染色體隱性基因的作用

每一代中因選擇減少的基因?yàn)镾q2

，在一個(gè)遺傳平衡的群體中，被選擇淘汰的部分將由突變率u

來補(bǔ)償，即

u

＝Sq2一個(gè)遺傳平衡的群體中，一種罕見的AR病中，只有純合子aa(

q2

)才會(huì)發(fā)病，其選擇系數(shù)為S。例如，苯丙酮尿癥是一種隱性遺傳病，在我國人群中的發(fā)病率約為1／16500，即0.00006。已知這種病患者的f=0.15，所以，S=0.85。代入公式u＝Sq2=0.85×0.00006=51×10-6/代。

選擇與突變間的平衡三、選擇對X連鎖隱性基因的作用在一個(gè)遺傳平衡的群體中，一種罕見XR遺傳病的致病基因的頻率為q，只有基因型XaXa和XaY受影響，由于XaXa的個(gè)體極少，受選擇的幾乎都是男性XaY的個(gè)體，其基因頻率為q/3，如果其選擇系數(shù)為S。

每一代中因選擇減少的基因?yàn)镾q/3

，在一個(gè)遺傳平衡的群體中，被選擇淘汰的部分將由突變率u

來補(bǔ)償，即

u

＝Sq/3

例如，甲型血友病的男性發(fā)病率（q）為0.00008適合度為0.25，S為0.75代入公式u=1/3Sq=1/3×0.75×0.00008=0.00002=20×10-6/代選擇壓力的變化對遺傳平衡的影響一、選擇壓力的增強(qiáng)由于選擇壓力加強(qiáng)，患者的f＝0，S＝1。群體中致病基因的頻率在一代中即可降低為0，下一代的致病基因頻率靠新的基因突變來維持，致病基因(A)的頻率迅速降低。AD：由于選擇壓力加強(qiáng)，患者的f＝0，S＝1。由于群體中的致病基因大多存在于雜合子中，可持續(xù)向后代傳遞，隱性致病基因頻率降低的速度可按下列公式計(jì)算：n＝1/qn

－1/qAR：白化病，其致病基因a在群體中的頻率為0.01，在選擇壓力增強(qiáng)時(shí)，使該病患者(aa)不能生育，需經(jīng)過多少世代才能使其基因頻率降低為0.005呢？q=0.01=1/100，代入公式：n=1/qn-1/q=1/(1/200)-1/(1/100)，n=200-100=100代。如果每世代以25年計(jì)算，則要經(jīng)過2500年才能使基因頻率降低一半。因此，選擇壓力的改變對隱性基因頻率的變化是很緩慢的。例如選擇壓力的變化對遺傳平衡的影響二、選擇壓力的放松由于選擇壓力放松，患者的f＝1，S＝0。群體中致病基因的頻率在一代后就增加一倍，致病基因頻率每個(gè)世代都按基因突變率的數(shù)值增加。AD：由于選擇壓力加強(qiáng)，患者的f＝1，S＝0。隱性致病基因頻率的上升按下列公式計(jì)算：

n＝(qn

－q)/uAR：白化病，其致病基因a在群體中的頻率為0.01，在選擇壓力增強(qiáng)時(shí)，使該病患者(aa)不能生育，需經(jīng)過多少世代才能使其基因頻率降低為0.005呢？q=0.01=1/100，代入公式：n=1/qn-1/q=1/(1/200)-1/(1/100)，n=200-100=100代。如果每世代以25年計(jì)算，則要經(jīng)過2500年才能使基因頻率降低一半因此，選擇壓力的改變對隱性基因頻率的變化是很緩慢的。隨機(jī)遺傳漂變隨機(jī)遺傳漂變(randomgeneticdrift)：在一個(gè)小的群體中，由于所生育的子女?dāng)?shù)目少，導(dǎo)致的等位基因頻率產(chǎn)生相當(dāng)大的隨機(jī)波動(dòng)的現(xiàn)象。AA×AAAA×AaAA×AaAA×aaAa×AaAa×AAaa×AAAa×AAAa×AaAa×AaAa×AaAa×aaaa×Aaaa×AaAa×aaaa×aa孤島模型：假設(shè)有一對等位基因A和a，頻率各為0.5AAAaAaaaAAAaAaaa隨機(jī)遺傳漂變AA×AAaa×aa01020304050607080901001101201301401501.00.90.80.70.60.50.40.30.20.1世代數(shù)25人基因A的頻率2500人250人隨機(jī)遺傳漂變遷移遷移(migration)：指具有某一基因頻率群體的部分個(gè)體因某種原因遷入與其基因頻率不同的另一群體中，并雜交定居，從而改變遷入群體的基因頻率，這種影響也稱遷移壓力(migrationpressure)。基因流：遷移壓力的增強(qiáng)可使某些基因從一個(gè)群體有效地散布到另一個(gè)群體中，稱為基因流(geneflow)。例：ABO血型的B等位基因頻率從東亞的0.30→西歐